Intuwizzjonijiet Strutturali U Funzjonali Fis-Synuclein Fibril Polimorfiżmu Parti 1

Astratt:

Akkumulazzjoni anormali ta '-synuclein aggregat (-Syn) tidher f'varjetà ta' mard newrodeġenerattiv, inkluż il-marda ta 'Parkinson (PD), atrofija tas-sistema multipla (MSA), dimenzja mal-ġisem ta' Lewy (DLB), dimenzja tal-marda ta 'Parkinson (PDD), u anke sottogruppi tal-marda ta' Alzheimer (AD) li turi patoloġija bħal ġisem Lewy.

Sinukleina hija proteina importanti ħafna li għandha rwol vitali fil-moħħ tal-bniedem. Ir-riċerka wriet relazzjoni mill-qrib bejn is-synuclein u l-memorja.

Sinukleina, bħala proteina endoskeletali ċitoplasmika newronali, tinsab prinċipalment fin-newroni fis-sinsla tad-dahar u fil-moħħ. Għandu funzjonijiet strutturali u bijoloġiċi importanti u jista 'jżomm u jtejjeb il-konnessjonijiet sinaptiċi. L-input sensorju jista 'jikkaġuna s-sintesi ta' sinukleina fin-newroni, u b'hekk itejjeb il-plastiċità tal-konnessjonijiet sinaptiċi u jippromwovi proċessi ta 'tagħlim u memorja.

Riċerka reċenti tissuġġerixxi li l-inibizzjoni tal-livelli ta 'synuclein jista' jkollha konsegwenzi għall-formazzjoni u l-preservazzjoni tal-memorja. Livelli mnaqqsa ta 'synuclein huma assoċjati ma' tnaqqis fil-memorja u jistgħu jwasslu għall-okkorrenza ta 'mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta' Alzheimer.

Għalhekk, nistgħu nikkonkludu li s-sinukleina għandha rwol vitali fil-moħħ tal-bniedem u li hemm relazzjoni mill-qrib bejnu u t-tagħlim u l-memorja. Għandna nagħtu attenzjoni biex nippromwovu s-sintesi tas-synuclein fl-imħuħ tagħna biex nippreservaw u ntejbu aħjar il-memorja tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ħafna ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'varjetà ta' modi.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Dawn is-sinukleinopatiji juru differenzi fir-rappreżentazzjonijiet kliniċi u patoloġiċi tagħhom, li jfakkru f'disturbi tal-prion. Evidenza emerġenti tissuġġerixxi li -Syn awto-assembla u polimerizza f'polimorfi konformazzjonalment diversi in vitro u in vivo, simili għall-prioni.

Dawn il-polimorfi -Syn li joriġinaw mill-istess proteina prekursur jistgħu juru proprjetajiet bijokimiċi speċifiċi għar-razza u l-abbiltà li jinduċu fenotipi patoloġiċi distinti ma' l-inokulazzjoni tagħhom f'mudelli ta' annimali. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu l-varjabilità klinika u patoloġika fis-sinukleinopatiji u diversi aspetti tal-polimorfiżmu tal-fibril -Syn, inkluża l-eżistenza ta 'strutturi molekulari ta' riżoluzzjoni għolja u razez derivati ​​mill-moħħ.

Ir-reviżjoni attwali titfa' dawl fuq l-avvanzi reċenti fid-delineazzjoni tal-istruttura – ir-relazzjoni patoġenika ta '-Syn u kif diversi polimorfi molekulari ta' -Syn jikkontribwixxu għall-eteroġeneità klinika eżistenti fis-sinukleinopatiji.

Kliem ewlieni: -synuclein; amilojde; polimorfi; sinukleinopatiji.

1. Introduzzjoni

It-tiwi ħażin u l-aggregazzjoni ta’ -synuclein (-Syn) għandhom rwol kruċjali fil-progressjoni ta’ mard newrodeġenerattiv, bħall-marda ta’ Parkinson (PD), dimenzja bil-korpi ta’ Lewy (DLB), dimenzja tal-marda ta’ Parkinson (PDD), u atrofija tas-sistema multipla (MSA) , imsejjaħ għal kollox bħala sinukleinopatiji [1].

Bħala riżultat tal-aggregazzjoni tal-proteini, iseħħu bidliet ewropatoloġiċi fil-moħħ maż-żmien u r-reġjuni tal-moħħ affettwati juru -Syn korpi ta 'inklużjoni immunopożittivi [2,3].

Dawn il-korpi ta 'inklużjoni huma karatteristiċi li jiddefinixxu sinukleinopatiji u jissejħu korpi Lewy (LBs) u neurites Lewy (LNs) f'PD, DLB, u PDD, u inklużjonijiet ċitoplasmiċi gliali (GCIs) f'MSA [1,4].

LBformation intweriet ukoll li hija l-mutur ewlieni tan-newrodeġenerazzjoni [5]. Dan jinvolvi interazzjoni ta 'fibrillazzjoni, interazzjonijiet ma' komponenti membranosi taċ-ċellula, u modifiki wara t-traduzzjoni (PTMs) [5-7].

Għalkemm il-korpi ta 'inklużjoni fis-synucleinopathies juru differenzi fid-daqs, forma, struttura, u postijiet fil-moħħ [1], il-karatteristika komuni hija l-preżenza ta' aggregati filamentożi ta 'proteina -Syn. Dawn il-filamenti -Syn huma strutturi tal-folji inkroċjati ordnati ħafna ffurmati mill-aggregazzjoni tal-proteina [8].Għadd ta' studji in vitro wrew li -Syn jgħaddi minn tranżizzjoni strutturali minn stat mhux ordnat għal cross- -folja- fibri sinjuri [9-11], li huma simili għal -Synamyloids misjuba fil-korpi ta 'inklużjoni fl-imħuħ ta' pazjenti morda [12-16].

Madankollu, l-aggregazzjoni ta '-Syn mhijiex proċess ta' konverżjoni ta 'stat wieħed; minflok, tinvolvi l-interkonverżjoni ta 'stati konformazzjonali multipli u l-formazzjoni ta' intermedji oligomeriċi [17].

Dawn l-intermedji oligomeriċi huma eteroġeni ħafna, temporanji, u metastabbli u huma ssuġġeriti li huma l-aktar speċi tossiċi matul il-mogħdija tal-fibrillazzjoni [17]. Madankollu, in-natura temporanja u eteroġenja ħafna ta 'dawn l-ispeċi oligomeriċi tagħmilha ta' sfida biex tispjega r-relazzjoni tagħhom bejn l-istruttura u t-tossiċità [17]. ].

Għall-kuntrarju, fibri amilojdi ffurmati bħala l-prodott finali tal-proċess ta 'aggregazzjoni huma primarjament involuti fil-propagazzjoni ta' aggregati bħal prioni u jikkontribwixxu b'mod sinifikanti għat-tixrid tal-patoloġija tal-marda [18-23].

Madankollu, kien hemm studji li sabuha diffiċli biex jinduċu l-patoloġija -Syn fil-ġrieden wara amministrazzjoni intraċerebrali ta 'fibrils [24], konċepibbilment minħabba d-daqs u d-dimensjoni ta' fibri maturi ta 'tul sħiħ. Minflok, bosta gruppi ssuġġerew li speċi mhux fibrillari jew oligomeriċi huma involuti fit-tixrid tal-patoloġija -Syn [25-27].

Madankollu, meta titqies in-natura tossika tal-oligomeri, huwa diffiċli li tiġi stabbilita r-rabta bejn it-tossiċità u t-tixrid mill-oligomeri. Għalhekk, il-mekkaniżmu molekulari li jirregola l-interazzjoni ta 'oligomeri u fibri jeħtieġ li jinftiehem sewwa.

Barra minn hekk, in-natura polimorfika tal-fibrili amilojdi żiedet kumplessità oħra fil-qasam. Mudelli strutturali dettaljati tal-fibri tal-amilojdi u l-intermedji tal-aggregazzjoni wrew li l-fibri tal-amilojdi juru polimorfiżmu fil-livell molekulari, jiġifieri, peptide wieħed jew proteina jistgħu jiffurmaw firxa ta 'assemblaġġi fibrillari distinti u li jippropagaw lilhom infushom [28].

Sejbiet reċenti minn studji bijokimiċi u strutturali li jinvolvu linji taċ-ċelluli, mudelli ta 'annimali, u estratti tal-moħħ tal-bniedem ipprovdew evidenza inizjali li varjazzjonijiet strutturali inamyloid fibrils jistgħu jkunu responsabbli għall-varjazzjonijiet osservati tal-mard [29-35].

Il-kundizzjonijiet tal-fibrilgrowth, bħall-kompożizzjoni tal-buffer, l-imluħa, it-temperatura, eċċ., jaffettwaw profondament il-morfoloġija u l-attività bijoloġika tal-fibri -Syn iffurmati in vitro [29,31,33,36-38].

Dan jissuġġerixxi li l-bidliet fil-kundizzjonijiet tas-soluzzjoni jbiddlu l-interazzjonijiet molekulari bejn il-ktajjen tal-polipeptidi, li jwasslu għal tipi differenti ta 'fibril. Il-polimorfiżmu jista 'jiġi osservat ukoll minħabba differenzi fil-mudell ta' interazzjonijiet inter jew intra-residwi, in-numru ta 'residwi ta' aminoacid li jikkostitwixxu protofilamenti, l-ippakkjar tagħhom, u l-orjentazzjoni [39-41].

Diversi fatturi oħra huma wkoll responsabbli għan-natura polimorfika ta 'amyloids; madankollu, il-fehim tagħna ta 'kif kundizzjoni ta' soluzzjoni partikolari twassal għall-formazzjoni ta 'strutturi ta' fibri differenti hija limitata. [42–44].

In vitro, ir-razez tal-prioni huma kkaratterizzati minn differenzi fir-reżistenza għall-protease, il-profil tal-glikosilazzjoni, il-mobilità elettroforetika, il-kapaċità taż-żrigħ, eċċ. In vivo, huma distinti abbażi tas-sinjali u s-sintomi kliniċi, il-profil tal-leżjoni, il-bidu tal-marda u l-perjodu ta 'inkubazzjoni [45-47] ].

Korp dejjem jikber ta 'evidenza jissuġġerixxi li -Syn jesibixxi wkoll fenomeni ta' razza bħal prion, li jispjega l-assoċjazzjoni tiegħu ma 'diversi mard newrodeġenerattiv b'fenotipi kliniċi u patoloġiċi distinti [35,48-50].Lee u sħabhom wrew il-ġenerazzjoni ta' razez sintetiċi ta ' -Syn kapaċi differenzjali cross-seeding tau għall-ewwel darba [30].

Dan l-istudju fforma l-bażi ta 'investigazzjonijiet aktar tard li jinvolvu razez -Syn [29,32,33,36,49,51-54]. L-avvanzi reċenti fl-ispettroskopija tal-NMR fl-istat solidu (ssNMR) u l-mikroskopija cryo-electron (cryo-EM) ikkontribwixxew ulterjorment għall-fehim tal-polimorfiżmu fil-livell molekulari f'-Syn fibrils [55-59]. Dawn il-polimorfi tal-fibril jistgħu jiġu distinti abbażi tal-fibril. dijametru, preżenza ta 'twists, numru, u ppakkjar ta' protofilamenti, interazzjonijiet tal-katina tal-ġenb, l-arranġament tal-istruttura sekondarja u terzjarja, eċċ. [41,57,60,61].

Strutturi Cryo-EM ta 'fibrils ta' wild-type (WT) -Syn u l-varjanti mutazzjonali tagħha pprovdew ukoll għarfien ġdid dwar kif mutanti ta 'punt assoċjati mal-mard ta' -Syn jibdlu l-istruttura tal-fibril tal-proteina WT, li jissuġġerixxu polimorfiżmu fi ħdan il-mutanti. Barra minn hekk, il-karatterizzazzjoni u s-soluzzjoni ta 'l-istruttura ta' razez derivati ​​mill-pazjent tista 'tipprovdi prova diretta ta' l-eżistenza ta 'razez -Syn responsabbli għall-eteroġeneità tal-mard fis-sinukleinopatiji.

B'mod ġenerali, diversi studji preċedenti ssuġġerew li razez differenti ta '-Syn huma responsabbli għall-varjazzjonijiet kliniċi osservati fis-synucleinopathies u possibilment jispjegaw l-assoċjazzjoni ta' -Syn aggregati mal-eteroġeneità tal-mard [32-35,52,53].

Madankollu, hemm mistoqsijiet dwar l-oriġini tal-polimorfiżmu in vivo, il-propagazzjoni ta 'propjetajiet speċifiċi tar-razza tal-fibrils, u fatturi li jirregolaw il-formazzjoni ta' razez li jeħtieġu attenzjoni.

Ir-reviżjoni preżenti tiffoka fuq in-natura polimorfika ta '-Syn u tiddeskrivi r-rwol tagħha fil-patoġenesi tal-mard tal-PD u disturbi relatati. Jiddiskuti l-evidenza li turi li -Syn jista 'jiġbor fi razez distinti tal-fibril u jista' jkun il-muturi primarji għall-eteroġeneità tal-mard fis-sinukleinopatiji.

2. Karatteristiċi Kliniċi u Patoloġiċi tas-Sinukleinopatiji

L-aggregazzjoni tal-proteina -Syn hija assoċjata ma 'PD u disturbi newrodeġenerattivi oħra, kollettivament imsejħa sinukleinopatiji. Dawn jinkludu MSA, DLB, PDD, u distrofiji newroassonali karatterizzati inqas [4,48].

PD huwa l-aktar komuni fost allsynucleinopathies u kien fokus ewlieni tar-riċerka -Syn imwettqa matul thedecades. -Syn misfolds u jakkumula fil-forma ta 'korpi ta' inklużjoni fibrillari insynucleinopathies. Madankollu, id-dehra u l-post ta 'dawn il-korpi ta' inklużjoni jvarjaw sinukleinopatiji indifferenti [62].

Pereżempju, l-inklużjonijiet newronali huma preżenti f'PD, PDD u DLB, filwaqt li l-inklużjonijiet glial huma ffurmati f'MSA [4] u axonalspherojdi inqas karatterizzati f'distrofiji newro-assonali [4]. L-eżistenza ta 'diversi profili kliniċi u patoloġiċi fis-sinukleinopatiji tqajjem mistoqsija fundamentali ta' kif l-aggregazzjoni ta 'proteina waħda twassal għal mard differenti.

2.1. Il-Marda ta' Parkinson (PD)

Il-PD hija t-tieni l-aktar disturb newroloġiku mifrux u kumpless wara l-marda ta' Alzheimer (AD) [63]. Huwa disturb newrodeġenerattiv prevalenti, kroniku u progressiv, li jaffettwa bejn wieħed u ieħor 1% sa 4% tal-popolazzjoni ġenerali ta' aktar minn 60 u 80 sena [64–66].

Tinvolvi l-akkumulazzjoni ta 'LBs u LNs eosinofiliċi, tondi, ċitoplasmiċi, akkumpanjati mid-deġenerazzjoni ta' newroni dopaminerġiċi fir-reġjun substantia nigra parscompacta (SNpc) tal-midbrain [3,67].

It-telf ta 'newroni dopaminerġiċi jirriżulta fi tnaqqis fil-livell tan-newrotrasmettitur dopamine [68], li jirriżulta f'funzjonament anormali tal-moħħ u indeboliment fil-funzjonament tal-mutur li jwassal għal sintomi tal-PD. Is-sintomi erba' kardinali, bħal bradikinesja, rogħda ta' mistrieħ, instabbiltà posturali, u riġidità huma kkunsidrati għad-dijanjosi klinika tal-PD [67].

Minbarra dawn is-sintomi tal-mutur, sintomi mhux tal-mutur bħal nuqqas ta’ rqad, stitikezza, disfunzjoni konjittiva, insuffiċjenza awtonomika u dipressjoni huma osservati wkoll f’pazjenti b’PD [67]. Diversi studji jsostnu li dawn is-sintomi mhux tal-mutur u ħafna problemi tal-passaġġ gastrointestinali (GI) [69-73] f'pazjenti jinvolvu s-sistema nervuża enterika (ENS) affettwata fl-istadji bikrija tal-PD.

Dejta sperimentali tissuġġerixxi li -Syn mitwija ħażin tinfirex b'mod bħal prion minn ENS għal CNS permezz ta 'innervazzjonijiet tan-nukleu tal-mutur dorsali tan-nerv vagu (DMV) [74-76]. Madankollu, il-fatturi li jikkawżaw -Syn biex jintwew ħażin u jinġabru fl-ENS mhumiex magħrufa għal kollox. Wieħed mill-fatturi rrappurtati huwa l-prevalenza għolja ta 'Enterobacteriaceae fil-passaġġ GI li jipproduċi amilojdi extraċellulari msejħa fibri curli [77].

Dawn l-amilojdi curli jintużaw għat-twaħħil tal-host, l-invażjoni tat-tessuti, u l-produzzjoni tal-bijofilm minn batterji. Minkejja r-rwoli funzjonali tal-fibri curli, Escherichia coli li tipproduċi l-curli tinduċi disfunzjoni tal-GI u indeboliment tal-mutur fil-ġrieden li jesprimu żejjed -Syn [78].

Is-subunità amyloidogenic ta 'curli fibrils (CsgA) jinteraġixxi u taċċellera l-aggregazzjoni ta' -Syn u l-espressjoni ta 'curli hija tabilħaqq meħtieġa biex tinduċi defiċits fl-imġieba assoċjati ma' -Syn [78]. Madankollu, aktar riċerka hija meħtieġa biex jiġi deċifrat ir-rwol tal-amilojdi batterjali fil-promozzjoni tal-aggregazzjoni tas-Syn u t-traċċar tal-oriġini tal-PD tul l-assi tal-musrana għall-moħħ. Fl-aħħar ftit snin, il-ġenetika tal-PD ġiet studjata b'mod notevoli.

Il-ġene SNCA ġie identifikat bħala wieħed mill-ġeni ewlenin marbuta ma 'PD sporadiku u familjari [63,79].Mutazzjonijiet fil-parkin u LRRK2 huma l-ġeni komuni l-oħra assoċjati ma' PD li tintiret b'mod reċessiv u dominanti, rispettivament [63,79]. Id-duplikazzjoni [80] u t-triplikazzjoni [81] tal-ġene SNCA, il-ġene li jikkodifika għal -Syn, tikkawża l-bidu bikri tal-parkinsoniżmu.

Flimkien mal-multiplikazzjoni tal-ġene SNCA [82], mutazzjonijiet b'punt wieħed huma assoċjati wkoll mal-parkinsoniżmu awtosomali familjari. Sal-lum, seba' mutazzjonijiet missense huma magħrufa li huma assoċjati mal-PD familjali: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88],A53E [89], u l-A53V li għadu kif ġie skopert [90]. L-aggregazzjoni u l-formazzjoni tal-amilojde ta' dawn il-mutanti familjari ġew studjati b'mod estensiv in vitro [12,16,91-101].

A30P, A53E, u G51D inaqqas l-aggregazzjoni ta 'WT -Syn, filwaqt li E46K, A53T, H50Q, u A53V jaċċelleraw l-istess [10,91–95,99,101,102]. Madankollu, ir-rata ta 'aggregazzjoni tagħhom in vitro ma tikkorrelatax mal-bidu tal-marda, li tissuġġerixxi interazzjoni ta' oligomerizzazzjoni u fibrillazzjoni in vivo, li tiddetta l-progressjoni u l-bidu tal-marda f'forom familjari ta 'PD [103].

Minbarra fatturi ġenetiċi, ~ 95% tal-każijiet ta 'PD huma sporadiċi [63,104] u huma assoċjati ma' fatturi ta 'riskju ċellulari u ambjentali. Dawn jinkludu l-preżenza ta 'poliamini, chaperons, glycosaminoglycans, membrani, joni tal-metall, espożizzjoni għal pestiċidi, u metalli tqal, eċċ. [6,105–114]. Dawn il-fatturi ta 'riskju jimmodulaw b'mod uniku t-tiwi ħażin u l-aggregazzjoni ta' -Syn assoċjati mal-patoġenesi tal-PD [94,115].

2.2. Atrofija tas-Sistema Multipla (MSA)

L-MSA hija marda newrodeġenerattiva sporadika rari u ssir progressivament kronika b'falliment awtonomiku flimkien ma 'sintomi ta' parkinsoniżmu jew atassja ċerebellari [116,117]. Il-prevalenza tal-marda hija 2.4–4.9 każ għal kull 100,000 popolazzjoni [117].

L-MSA taffettwa liż-żewġ sessi b'mod ugwali, u l-inċidenza hija aktar prevalenti f'nies ta' aktar minn 60 sena [118,119]. L-MSA hija disturb newroloġiku aktar devastanti u aggressiv minn oħrajn sinukleinopatiji minħabba progressjoni klinika aktar mgħaġġla b'tul ta 'mard ħafna iqsar (6-9 snin) minn PD (~ 12-il sena) [117,119]. Ħafna pazjenti ddijanjostikati bil-PD jinstabu li għandhom MSA wara l-awtopsja [120].

Din id-dijanjosi ħażina ta 'MSA jiġri minħabba sintomi li jikkoinċidu taż-żewġ disturbi, li jissuġġerixxi li l-prevalenza ta' MSA hija aktar mill-istima [117]. L-MSA kienet deskritta qabel minn tliet sindromi kliniċi, deġenerazzjoni striatonigrali, atrofija olivopontocerebellar, u Shy-Dragersyndrome, li qabel kienu meqjusa bħala disturbi separati [121,122].

Aktar tard, instab li dawn is-sindromi ħafna drabi jeżistu flimkien klinikament u patoloġikament u jagħtu l-impressjoni ta' marda sottostanti komuni, li kienet tissejjaħ MSA. Klinikament, pazjenti MSA juru għadd ta' kombinazzjonijiet ta' sintomi bħal parkinsoniżmu, atassja ċerebellari, insuffiċjenza awtonomika progressiva, u sinjali piramidali.

Abbażi ta’ dan, huma kkategorizzati f’żewġ sottotipi kliniċi ewlenin: (i) is-sottotip tal-parkinson (MSA-P), bil-parkinsoniżmu bħala karatteristika predominanti, u (ii) is-sottotip ċerebellari (MSA-C), b’atassja ċerebellari bħala karatteristika ewlenija. 123–125]. L-okkorrenza ta' MSA-P u MSA-C tvarja minn 2:1 sa 4:1, rispettivament [126–128].

Madankollu, is-sottotip MSA-C jinsab fil-biċċa l-kbira u jippredomina fil-popolazzjoni Ġappuniża [118]. Il-karatteristika istopatoloġika tal-MSA hija l-preżenza ta 'GCIs iffurmati fl-oligodendrocytes fil-moħħ, li juru immunoreattività qawwija ma' -Syn [129]. Dan jagħmilha patoloġikament distinta minn sinukleinopatiji oħra peress li turi akkumulazzjoni anormali ta 'proteina -Syn fl-oligodendrocytes, b'differenza PD u DLB, fejn -Syninclusions jinstabu fin-newroni [130].

Għalkemm xi pazjenti MSA wrew il-preżenza ta 'aggregati -Syn fin-nukleu u ċ-ċitoplasma tan-newroni [131], dawn l-inklużjonijiet neuronali huma inqas prevalenti minn GCIs fl-MSA. Barra minn hekk, il-mekkaniżmu ta 'akkumulazzjoni aberranti ta' -Syn fiċ-ċelloli gliali mhuwiex ċar, peress li m'hemm l-ebda espressjoni jew minima ta 'oligodendrocytes maturi -Synin [132-135].

Ftit rapporti ssuġġerew il-possibbiltà ta 'trasmissjoni/traslokazzjoni ta' -Syn minn newroni għal oligodendroċiti [136,137]. Madankollu, dan il-mekkaniżmu mhux magħruf kompletament, u l-oriġini eżatta tal-inoligodendroċiti tal-inklużjonijiet -Syn tibqa 'skura.

2.3. Dimenzja b'Lewy Bodies (DLB)

DLB hija t-tieni l-aktar komuni -synucleinopathy wara PD [138-140]. Ir-rati ta 'inċidenza u prevalenza ta' DLB mhumiex preċiżi minħabba sintomi li jikkoinċidu ma 'AD, PDD, dimenzja vaskulari, u sinukleinopatiji oħra.

Huwa stmat li l-prevalenza tagħha hija ta' madwar 0.4%, jiġifieri, 400 ruħ għal kull 100,000 popolazzjoni fl-anzjani [141], li tirrappreżenta 5% tal-każijiet kollha tad-dimenzja u bejn 1-4 persuni kull 1000 popolazzjoni [142]. Inizjalment, DLB ġie identifikat bħala sindromu tad-dimenzja [143]. Aktar tard, il-korpi ta 'inklużjoni minn pazjenti DLB instabu li kienu immunoreattivi ħafna għal -Syn [3]. Wara dan, ġie kategorizzat bħala wieħed mit-tipi ewlenin ta 'sinukleinopatiji.

Filwaqt li l-PD huwa kkaratterizzat minn tnaqqis fil-kapaċitajiet tal-mutur, DLB huwa kkaratterizzat prinċipalment minn dimenzja. Minflok, pazjent DLB jista 'jew ma jistax ibati minn Parkinsoniżmu [144]. B'differenza mill-PD, l-LBs f'pazjenti DLB huma prinċipalment lokalizzati u mqassma fiċ-ċitoplasma ta 'newroni kortikali tal-moħħ morda [145]. LBs kortikali huma eosinofiliċi, arrotondati, u ġeneralment m'għandhomx l-istruttura tal-halo li tidher f'LBs klassiċi.

Klinikament, huwa kkaratterizzat minn dimenzja, indeboliment tal-memorja, parkinsoniżmu, u bidliet fl-imġieba, irqad, u funzjonijiet awtonomiċi tal-ġisem u konjittivi [143]. Ħafna pazjenti DLB juru wkoll depożizzjoni A sinifikanti fiż-żona kortikali, flimkien mal-formazzjoni ta 'LBs [146,147] . Diversi biċċiet ta 'evidenza konvinċenti jappoġġaw ir-relazzjoni sinerġistika bejn A u -Syn [148-154].

Studji in vitro wrew li -Syn u A jistgħu jaqsmu żerriegħa, jiffurmaw etero-oligomeri, u jippromwovu l-aggregazzjoni ta 'xulxin [148,151,152,154]. Konsegwentement, mard iqsar u tnaqqis aktar rapidu ġew osservati f'pazjenti b'patoloġija AD u dimenzja [155,156].

Studju reċenti pprovda evidenza sperimentali diretta tal-effett tal-ko-patoloġija fejn il-plakki A ppromwovew iż-żrigħ u t-tixrid ta '-Syn fil-ġrieden b'patoloġija A abbundanti [157]. Xorta waħda, studji kliniċi u patoloġiċi jissuġġerixxu li DLB jikkoinċidi aktar mal-PDD milli AD [158]. B'mod ġenerali, is-sinukleinopatiji huma assoċjati ma 'depożizzjoni anormali ta' -Syn iżda xorta jvarjaw f'termini ta 'fenotipi kliniċi u patoloġiċi.

Minkejja diversi studji, ir-raġuni għal din id-diverġenza klinikopatoloġika tibqa' puzzle.3. Titwija ħażina u Aggregazzjoni ta' -SynMonomeric -Syn hija proteina intrinsikament diżordinata u għandha tendenza li tadotta stati multikonformazzjonali affettwati minn kundizzjonijiet tas-soluzzjoni bħal pH, temperatura, saħħa jonika, viskożità, eċċ. [9].

Pereżempju, il-preżenza ta' alkoħol (etanol) jew fluworoalkoħol (TFE orHFiP) tinduċi l-formazzjoni ta' strutturi -sheet jew -helical parzjalment mitwija ta' -Syn, skont il-konċentrazzjoni u t-tip ta' alkoħol użat [9]. -Syn l-ewwel ġie iżolat mill-antisera mqajma kontra l-vesikula kolinerġika minn Torpedo californica, an electricray [159].

Minħabba l-post tagħha fl-envelop nukleari u t-terminal presinaptic, kien jismu synukleina [159,160]. -Syn proteina hija kkodifikata mill-ġene SNCA immappjat mal-kromożoma uman 4q21. 3-q22 [160]. -Syn ġie skopert ukoll minn Ueda et al. [161] waqt l-istudju tal-plakki tal-amilojde mill-imħuħ ta' pazjenti b'Alzheimer, li fihom identifikaw komponent mhux amilojdi (NAC) fil-plakki, li kien derivat minn proteina prekursur, NACP [161]. Instab fit-tessuti kollha ħlief fil-fwied, u l-ogħla konċentrazzjoni nstabet fil-moħħ [161].

Aktar tard, instab li NACP huwa omologu uman ta' -Syn [162–164] mhux strutturat b'mod nattiv. Karatterizzazzjoni bijofiżika u strutturali estensiva wriet li -Syn hija proteina ta '140 aċidu amminiku b'piż molekulari ta' ~ 14.4 kDa u pKa ta '4.7 [165].

Huwa magħruf li huwa involut fir-rilaxx tan-newrotrasmettitur, it-traffikar tal-vesikuli, u l-assemblaġġ kumpless ta 'SNARE fil-moħħ, għalkemm ir-rwol fiżjoloġiku eżatt tiegħu għadu joskura [160,165]. -Syn jikkonsisti fi tliet oqsma, oqsma N-terminal, NAC, u C-terminal (Figura 1A).

L-N-terminal ta '-Syn (residues1-60) huwa dominju amfipatiku, rikk fil-lisina u li jgħaqqad il-lipidi, li jinteraġixxi mal-membrani [109]. Fiha 11-il ripetizzjoni aa, inklużi motivi eżameriċi KTKEGV konservati [109]. Dawn ir-repetizzjonijiet huma kkonservati madwar l-ispeċi kif ukoll fost tliet membri sinukleini. Għalkemm -Syn jibqa 'mhux ordnat f'soluzzjoni milwiema, jadotta struttura helical li tinvolvi N-terminal fuq assoċjazzjoni ma' unilamellarvesicles żgħar iċċarġjati b'mod negattiv jew miċelli tad-deterġent [109,166,167].

Interessanti, il-mutazzjonijiet familjali kollha ta 'Sy jseħħu wkoll fir-reġjun N-terminal [83-90] (Figura 1B). Id-dominju NAC ta '-Syn(residues 61–95) jifforma l-qalba idrofobika tal-proteina u huwa suxxettibbli għall-aggregazzjoni. Dan id-dominju huwa responsabbli għall-konverżjoni ta' -Syn minn stat mhux ordnat għal -sheet-richfibrils [168,169]. NAC huwa wkoll parti mid-dominju li jgħaqqad il-membrana tal-proteina [167].

L-ensemble konformazzjonali tal-monomeru -Syn tabilħaqq jikkonsisti fi strutturi li huma simili għall-istat marbut mal-membrana ta '-Syn [170]. Dawn fihom helicesinvolving N-terminses parzjalment mitwija u dominji NAC simili għall-mudell 1XQ8 [170], li jissuġġerixxi li tali tip ta 'tiwi jista' jkun preżenti wkoll fl-istadji bikrija ta 'aggregazzjoni.

Id-dominju C-terminal (residwi 95-140) huwa flessibbli u jikkonsisti prinċipalment f'aċidi amminiċi ċċarġjati b'mod negattiv [165]. Il-parti karbossi-terminali diżordinata hija wkoll involuta fil-lokalizzazzjoni nukleari tal-proteina -Syn u l-interazzjoni tagħha ma 'metall, molekuli żgħar, u proteini [171-175].

For more information:1950477648nn@gmail.com