Intuwizzjonijiet Strutturali U Funzjonali Fis-Synuclein Fibril Polimorfiżmu Parti 2

-Synuclein (-syn) u -synuclein (-Syn) proteini wkoll jappartjenu għall-synucleinfamily [165] (Figura 1C). -Syn hija proteina ta '134 amino acid, identifikata qabel bħala l-humanhomolog ta' fosfonewroproteina bovina 14 (PNP14).

Hekk kif nixjieħu, il-memorja tonqos gradwalment. Madankollu, nistgħu ntejbu l-memorja permezz ta 'nutrizzjoni tajba. Il-proteina tal-aċidu amminiku hija waħda mill-aktar nutrijenti importanti.

Il-proteini tal-aċidu amminiku jistgħu jżidu n-numru u l-konnessjonijiet tan-newroni fil-moħħ, u għandhom rwol vitali fit-tagħlim u l-memorja. Barra minn hekk, il-proteini tal-aċidu amminiku jistgħu jippromwovu t-tkabbir u t-tiswija tal-vini tad-demm fil-moħħ u jżidu l-provvista tal-ossiġnu lill-moħħ, u b'hekk jgħinu biex itejbu l-kapaċità konjittiva u l-memorja tal-moħħ.

Xi ikel rikk fil-proteini ta 'aċidu amminiku jinkludi tiġieġ, ċanga, ħut u bajd. Fl-istess ħin, xi ikel derivat mill-pjanti bħal fażola, żerriegħa tal-ġirasol, eċċ jipprovdu wkoll proteini sinjuri ta 'aċidu amminiku. Nistgħu ntejbu l-memorja billi nieklu dieta bilanċjata u nikkunsmaw aċidi amminiċi u proteini xierqa.

Barra minn hekk, għandna nagħtu attenzjoni għall-konsum ta 'ammonti xierqa ta' proteina ta 'aċidu amminiku u nżommu drawwiet ta' ikel u stili ta 'ħajja tajbin għas-saħħa. Eżerċizzju regolari, irqad biżżejjed, u tnaqqas l-istress kollha jistgħu jgħinu biex itejbu l-iżvilupp u l-funzjoni tal-moħħ.

Kollox ma 'kollox, l-aċidi amminiċi u l-proteini huma nutrijenti importanti għat-titjib tal-memorja. Permezz ta 'dieta raġonevoli u aġġustamenti tal-istil tal-ħajja, nistgħu ngħinu lill-imħuħ tagħna jiffunzjonaw aħjar, intejbu l-kapaċità tagħna li nitgħallmu u niftakru, u jkollna ħajja aktar b'saħħitha u ferħana. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf modi biex ittejjeb il-funzjoni tal-moħħ

Il-{0}}amino-aċidu (residwi 73-83) medda hija nieqsa fid-dominju NAC tagħha (Figura 1C), li minħabba fiha ma tistax fibrillate [11,176,177]. Aktar kmieni, kien maħsub li -Syn huwa inibitur ta 'l-aggregazzjoni ta' -Syn u evita n-newrotossiċità tiegħu [11,176]. Madankollu, dan il-kunċett inbidel wara li skoprew mutazzjonijiet missense fil-ġene -Syn, P123H (familjari), u V70M (sporadika), magħrufa li jikkawżaw DLB [178].

L-effetti ta 'ħsara ta' dawn il-mutazzjonijiet intwerew minn studji bbażati fuq iċ-ċelluli u l-annimali [179,180]. Il-grupp tagħna reċentement wera li taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali, il-fibrilizzazzjoni u l-aggregazzjoni ta '-Syn u l-mutazzjonijiet assoċjati mal-mard tiegħu ma seħħewx, iżda mikroambjent mibdul, bħal tnaqqis fil-pH u/jew il-preżenza ta' eparina, wassalhom biex polimerizzaw [181].

-Syn, li jaqsam ~ 55% sekwenza omologywith -Syn, inizjalment ġie identifikat f'tumuri malinni tal-kanċer tas-sider kodifikati minn ġene speċifiku għall-kanċer tas-sider, BCSG1 [182]. Kien irrappurtat fis-sistema nervuża ċentrali periferali u fit-tessuti tal-kanċer tas-sider [182,183]. Jiġbor u jifforma fibri in vitro [177] u inċelluli [184], iżda huwa komparattivament aktar bil-mod minn -Syn [91].

It-tiwi ħażin u l-fibrillazzjoni ta '-Syn huwa avveniment ewlieni f'diversi disturbi newrodeġenerattivi [185]. L-aggregati ta '-Syn mitwija ħażin huma amilojdoġeniċi, li jakkumulaw b'mod aberranti fil-moħħ, u, bħala riżultat, il-pazjent isofri anormalitajiet tal-moviment li jmorru għall-agħar maż-żmien.

L-aggregazzjoni ta' -Syn hija fenomenu kumpless u tinvolvi l-konverżjoni ta' monomeri għal strutturi rikki f'folji trasversali ordnati ħafna permezz tal-formazzjoni ta' diversi speċi oligomeriċi solubbli fuq u barra mill-passaġġ [185,186]. Il-formazzjoni tal-amilojdi ta '-Syn hija ġeneralment immonitorjata minn żebgħa ta' fluworexxenza thioflavin T [187].

Dan isegwi l-kinetika tat-tkabbir ssigmoidal, li tikkonsisti minn (i) il-fażi ta' dewmien, li tinvolvi l-formazzjoni ta' nuklei, li eventwalment jikbru fl-istruttura aggregata li tista' tinduna f'soluzzjoni; (ii) il-fażi ta' elongazzjoni, il-konverżjoni u t-tkabbir sussegwenti ta' speċi oligomeriċi fl-istruttura fibrillari; u (iii) il-fażi stazzjonarja, li tirrappreżenta l-istat fiss fejn il-konċentrazzjoni tal-monomeru u tal-fibril tilħaq l-ekwilibriju.

Sat-tmiem tal-aggregazzjoni, -Syn jinġabar f'fibrili amilojdi twal atipiċi, normalment ikkaratterizzati minn tekniki ta' immaġini mikroskopiċi b'elettroskopija u forza atomika [9]. Dawn il-fażijiet ta 'aggregazzjoni ma jistgħux jiġu attribwiti għal avveniment wieħed jew proċess mikroskopiku. Minflok, il-proċessi kollha, jiġifieri, in-nukleazzjoni primarja, it-titwil, in-nukleazzjoni sekondarja u l-frammentazzjoni, huma attivi fil-fażijiet kollha tal-kurva tat-tkabbir iżda b'rati differenti [188,189] (Figura 2).

Dawn ir-rati ta' reazzjoni huma rregolati mill-kostanti tar-rata ta' aggregazzjoni u l-konċentrazzjoni ta' l-ispeċi li jirreaġixxu f'ħin partikolari [190]. Il-formazzjoni tal-amilojde tibda b'nukleazzjoni primarja tal-ispeċi monomeriċi fis-soluzzjoni u titwil biż-żieda ta 'monomeru mat-truf li qed jikbru tal-aggregati [189]. Madankollu, il-proċessi ta 'nukleazzjoni primarja huma ta' ħajja qasira u ssuperati malajr minn proċessi ta 'nukleazzjoni sekondarji [191].

Il-frammentazzjoni tal-fibri taħt kundizzjonijiet ta 'aġitazzjoni (jew anke taħt kundizzjonijiet ta' kwiet skont l-istabbiltà tal-fibri tal-amilojdi) timmodifika n-numru ta 'truf li qed jikbru u taffettwa b'mod sinifikanti l-kinetika ġenerali tat-tkabbir [188,189].

Barra minn hekk, in-nukleazzjoni sekondarja permezz ta 'kataliżi tal-wiċċ hija wkoll waħda mill-kontributuri ewlenin għat-tkabbir tal-amilojde f'diversi sistemi, speċjalment kundizzjonijiet underquiescent [189,190].L-awto-assemblaġġ u l-aggregazzjoni ta' -Syn huwa fenomenu kumpless u jinvolvi proċessi paralleli multipli. Għalhekk, huwa kruċjali li wieħed jifhem l-avvenimenti molekulari sottostanti biex tiġi delineata l-konnessjoni fundamentali tagħhom mal-mard tal-bniedem.

4. Fenomeni ta 'Strain bħal Prion f'-Syn

Mill-iskoperta ta '-Syn bħala l-kostitwent ewlieni tal-patoloġija tal-ġisem Lewy fl-1997, il-fokus primarju ġie mċaqlaq biex jiddelinea l-mekkaniżmu patoġeniku sottostanti tal-PD.

Heiko Braak [192] ippreżenta sistema ta' staging tal-patoloġija Lewy fl-2003 ibbażata fuq il-mudelli speċifiċi tat-tixrid ta' -Syn. Skont l-ipoteżi Braak, il-Lewypathology tibda mill-bozza tax-xamm u DMV u mbagħad tinfirex progressivament fir-reġjuni l-oħra tal-moħħ.

Għalkemm hemm evidenza sperimentali u klinika li tappoġġja l-ipoteżi ta' Braak, huwa inċert jekk hijiex applikabbli u/jew tiddeskrivix b'mod preċiż il-progressjoni tal-PD fil-pazjenti kollha. Pereżempju, hemm każijiet li fihom il-pazjenti ma jurux patoloġija Lewy fid-DMV jew l-ENS, filwaqt li reġjuni oħra tal-moħħ huma affettwati b'mod serju [193-198].

Anke f'xi każijiet, ma ġiet osservata l-ebda rabta bejn is-severità tal-patoloġija Lewy u s-sintomi kliniċi fil-PD [195]. Għalhekk, huwa ssuġġerit li l-ipoteżi ta' Braak tiġi applikata biss għal subsett tal-popolazzjoni [198] peress li mhux il-pazjenti kollha tal-PD jaderixxu mas-sistema ta' stadju proposta minn Braak [199]. B'mod intriganti, ir-rapporti tal-patoloġija Lewy fi tilqim newronali tal-fetu wara erbatax-il sena ta 'trapjant fl-istriatum tal-pazjent tal-PD ipprovdew prova diretta ta' trażmissjoni minn ċellula għal ċellula u t-tixrid ta '-Synpathology propost minn Braak [200,201].

Studji li użaw sistemi ta’ mudelli in vitro u ta’ ċelluli aktar tard issuġġerew li l-aggregati -Syn huma infettivi, jistgħu jiċċaqalqu minn ċellula għal oħra, u jżergħu l-aggregazzjoni tal-kontroparti endoġena solubbli tagħhom fiċ-ċelloli riċevituri, u spjegaw il-fenomenu osservat fin-newroni mlaqqma [18,21,23] . Din it-trażmissjoni bħal prion ta '-Syn aggregat minn reġjun għal ieħor hija implikata wkoll f'pazjenti DLB u PDD, li tissuġġerixxi li t-tixrid tal-patoloġija Lewy hija l-proprjetà kondiviża ta' -Syn aggregatesin sinukleinopatiji [202-205].

Madankollu, il-karatteristiċi kliniċi u patoloġiċi ta 'dawn is-sinukleinopatiji huma varjabbli ħafna u eteroġeni [206,207], [146,208]. Wieħed jista' jistaqsi għaliex, minkejja li huwa marbut mal-aggregazzjoni tal-istess proteina, id-distribuzzjoni tal-patoloġija -Syn u l-manifestazzjoni tas-sintomi tal-mard huma differenti fost is-sinukleinopatiji.

Dan jista 'jiġi spjegat mill-fenomenu tar-razza bħal prion ta' -Syn, li fih l-istess proteina prekursur tifforma fibri differenti li jirriżultaw f'patoloġija distinta.

4.1. Kunċett ta' Razez tal-Prion

L-aħħar ftit għexieren ta' snin ta' riċerka ssuġġerew li proteini/peptidi bi strutturi u sekwenzi varji jistgħu jiffurmaw tinja komuni ta' struttura ta' amilojde b'ħafna folji trans- -[209–213]. Dawn il-proteini/peptidi jiffurmaw amyloids b'qafas komuni ta 'aggregazzjoni, jiġifieri, permezz ta' mekkaniżmu ta 'polimerizzazzjoni dipendenti min-nukleazzjoni [214,215].

Madankollu, kull proteina/peptide tista 'wkoll tgħaddi minn mogħdija distinta ta' aggregazzjoni biex tifforma struttura amilojde unika. Studji strutturali reċenti b'riżoluzzjoni għolja b'ssNMR u cryo-EM tabilħaqq issuġġerew li kull proteina tippakkja b'mod uniku u tifforma strutturi differenti għat-tinja tal-folja cross- -[56–58,61,216]. Mhux hekk biss, iżda, b'mod sorprendenti, proteina waħda tista 'tifforma jingħalaq strutturali differenti [40,59].

Għalhekk, dawn il-proteini jistgħu jadottaw konformazzjonijiet varji mill-istess sekwenza ta 'aċidu amminiku, li jagħtu lok għal diversi proteinopatiji u, għalhekk, ma jikkonfermawx l-ipoteżi ta' struttura waħda ta 'proteina waħda [217]. . Aggregati differenti ta' proteina li torbot id-DNA (TDP-43) jeżistu fl-imħuħ tas-sottotipi ta' Frontotemporal lobardegeneration (FTLD-TDP), li juru differenzi morfoloġiċi bejn is-sottotipi [220].

Il-kapaċità ta 'din il-proteina li tintewa ħażin u turi diversità konformazzjonali tista' twassal għal konsegwenzi severi, bħal newrodeġenerazzjoni [221]. Dan il-fenomenu ta 'proteini li jiffurmaw amilojdi differenti assoċjati ma' proprjetajiet fenotipiċi varji huwa magħruf sew għall-prioni [46,222]. Il-prioni huma partiċelli ta 'proteini infettivi li juru eteroġeneità konformazzjonali u jistgħu jiġu trażmessi minn individwu għal ieħor [223].

Għadd ta’ evidenza turi diversità epidemjoloġika u klinikopatoloġika fil-mard tal-prioni tal-bniedem, bħall-marda ta’ Kuru, is-sindromu ta’ Gerstmann-Straussler-Scheinker, u l-marda ta’ Creutzfeldt-Jakob [224], kif ukoll mard tal-prioni mhux uman, bħall-enċefalopatija sponġiformi bovina (BSE) fil-baqar, scrapie fin-nagħaġ u l-mogħoż, eċċ. [225].

Il-proteina tal-prion ċellulari normali (PrPC) tgħaddi minn konverżjoni minn konformazzjoni -helical għal -sheet-rich (PrPSc), li hija forma li ma tinħallx, reżistenti għall-PK u infettiva. PrPSc jippropaga u jaggrega wara żewġ mekkaniżmi/mudelli aċċettati b'mod wiesa', jiġifieri, il-mudell assistit minn mudell u l-mudell ta' polimerizzazzjoni tan-nukleazzjoni.

Prion patoġeniku jaġixxi bħala mudell fil-mudell assistit minn mudell u jipprovdi wiċċ għall-konverżjoni ta' proteina prion normali endoġenika fil-forma patoġenika tagħha mitwija ħażin [226]. Fil-mudell tan-nukleazzjoni-polimerizzazzjoni, monomericPrPSc jikkombinaw u jiffurmaw nukleu stabbli, imsejjaħ ukoll żerriegħa. Dawn iż-żrieragħ jibqgħu jirreklutaw PrPC u jikkonvertuhom għall-kontropartijiet patoġeniċi tagħhom [226].

Waħda mill-proprjetajiet notevoli tal-prioni hija li jistgħu jintwew ħażin f'konformazzjonijiet diversi, li kull wieħed jagħti lok għal profili kliniċi, istoloġiċi u patoloġiċi distinti. Dawn l-aggregati b'konformazzjonijiet u mġiba patoloġika differenti jissejħu "razez" [45,227]. L-osservazzjonijiet pijunieri dwar il-preżenza ta 'razez prioni ġew mill-istudju ta' Pattison u Milson, 1961 [228], fejn ipproduċew b'mod sperimentali scrapie fil-mogħoż u osservaw manifestazzjonijiet kliniċi distinti tal-marda minħabba razez differenti.

Fi studju ieħor, Fraserand Dickinson setgħu jiddistingwu razez differenti ta 'scrapie f'mudelli ta' ġrieden infettati skont il-firxa tal-ħsara f'reġjuni differenti tal-moħħ [229]. Aktar tard, numru kbir ta 'rapporti wrew l-eżistenza ta' razez PrPSc [227,230–233] u metodi biex jiddistingwuhom, bħad-diġestjoni tal-Proteinase K (PK) [234,235], elettron paramagneticresonance (EPR) u spettroskopija NMR [43].

Dawn il-konformazzjonijiet ta 'PrPSc ivarjaw f'termini ta' tipi differenti ta 'elementi ta' struttura sekondarja, bħal -helix, -strand, -turn, jingħalaq strutturali differenti jew ippakkjar differenti [227,230,232,235,236]. Pereżempju, il-prionprotein mill-ħamster Sirjan jerġa' jingħalaq fi strutturi kemm -helical kif ukoll -sheet, kif ukoll diversi intermedji f'soluzzjoni milwiema [236].

Dawn mhumiex biss strutturalment iżda wkoll funzjonali distinti minn xulxin [43] u ġew identifikati f'disturbi differenti tal-prion tal-bniedem u tal-annimali [233,237]. Minkejja li jirriżultaw mill-aggregazzjoni tal-istess proteina tal-prion, il-mard tal-prion ivarja minn xulxin fir-rigward tal-bidu tal-marda/ perjodu ta 'inkubazzjoni, progressjoni, u leżjonijiet istopatoloġiċi fil-moħħ infettat [224,225]. Dan ġie msejjaħ kollettivament bħala 'fenomeni tar-razza tal-prion' [45,46,238].

Wieħed mill-kontributuri ewlenin għal din id-diversità/varjazzjoni tar-razza hija l-abbiltà tal-aġenti/prioni infettivi li jinfettaw ċerti speċi [44,239,240] u jaqsmu l-'barriera tal-ispeċi', u b'hekk jiġġeneraw varjetà ta' razez b'karatteristiċi bijokimiċi u patoloġiċi distinti. Każ wieħed bħal dan huwa vCJD (varjant Creutzfeldt–Jakob disease), li jirriżulta mit-trażmissjoni interspeċi ta' BSEprion mill-baqar għall-bnedmin [44,240], li huwa l-uniku każ magħruf ta' prions mhux umani trażmessi lill-bnedmin.

Ukoll, razez ta 'prioni differenti ġew magħrufa li jeżistu flimkien ma' xulxin, kif jidher fil-każ ta 'sCJD (marda sporadika ta' Creutzfeldt-Jakob) [241,242], li juru proprjetajiet bijokimiċi distinti f'reġjuni differenti tal-moħħ. Ir-razez tal-prioni huma magħrufa wkoll li jestendu l-perjodu ta' inkubazzjoni tagħhom mal-ko-infezzjoni ma' razez oħra, u b'hekk juru fenomenu ta' 'kompetizzjoni', kif osservat f'diversi studji [243–245].

Il-karatteristiċi kollha msemmija hawn fuq tal-fenomeni tar-razza tal-prioni u l-potenzjal għall-ġenerazzjoni ta' razez ta' prioni ġodda ħarġu mhux biss bħala sfida xjentifika serja iżda wkoll bħala theddida għas-saħħa pubblika ġenerali.

Studji reċenti, madankollu, issuġġerew li din il-proprjetà tar-razza tal-amyloids mhix biss limitata għal prioni iżda wkoll amilojdi oħra assoċjati ma 'diversi disturbi newrodeġenerattivi bħal Alzheimer's u Parkinson's [19,246,247], [18,248].Ġew ipprovduti evidenza varji minn in vitro u in vivo. studji biex juru l-imġiba tar-razza bħal prion ta' -Syn, kif diskuss hawn taħt.

4.2. -Syn Strains Ġġenerati In Vitro

Evidenza dejjem tikber ta 'razez bħal prion ta' -Syn assoċjati ma 'varjazzjonijiet kliniċi u patoloġiċi osservati fis-synucleinopathies ġiet irrappurtata fl-aħħar ftit snin [29-35,249].

Dawn ir-razez ġew definiti bħala assemblaġġi konformazzjonali distinti u stabbli ta 'proteina waħda li jistgħu jirreplikaw lilhom infushom u jinfirxu in vivo u jirriżultaw f'fenotipi ta' mard differenti. Guo et al. skoprew żewġ 'razez' ta' fibri (puffs) iffurmati minn qabel -Syn, permezz ta' fibrilizzazzjoni denovo, imsejħa 'razza A', u fibrilizzazzjoni ripetittiva ta' żrigħ in vitro, imsejħa 'razza B'.

Dawn iż-żewġ razez urew konformazzjonijiet distinti u differenzi impressjonanti fil-proteina tau ta' żrigħ inkroċjat f'kulturi newronali primarji u in vivo [30]. Minbarra ddokumentaw l-evidenza ta 'razez ta' fibri -Syn għall-ewwel darba, dawn is-sejbiet identifikaw ukoll l-imġiba ta 'żrigħ inkroċjat ta' -Syn. Aktar tard, diversi gruppi ħadu vantaġġ mill-chameleonproperty ta '-Syn [9] u skrinjaw bosta kundizzjonijiet ta' tkabbir biex jiġġeneraw -Syn strainsin vitro. Taħt kundizzjonijiet ta 'tkabbir differenti, ġew osservati diversi stati ta' proteina konformazzjonalment stabbli u instabbli [250].

Il-konformazzjonijiet, li mhumiex termodinamikament stabbli jew ma jistgħux jistabbilixxu interazzjonijiet intermolekulari stabbli, ma jistgħux jikbru f'amylfibrils. Dawn jissejħu stati inkompetenti għat-tkabbir (Figura 3). Min-naħa l-oħra, l-istati ta' -Syn li huma kompetenti għat-tkabbir jistgħu jikbru u jiffurmaw fibri differenti skont il-kundizzjonijiet tat-tkabbir (Figura 3).

Il-fibri li jirriżultaw taħt kundizzjonijiet ta' assemblaġġ differenti mhux biss jippossjedu proprjetajiet bijokimiċi u bijofiżiċi differenti, bħal reżistenza għall-proteases, ċitotossiċità, ħila taż-żrigħ, eċċ. il-kundizzjoni tat-tkabbir u n-natura taż-żrieragħ (Figura 3).

Bousset et al. tabilħaqq iġġenera żewġ razez -Syn strutturalment u funzjonalment differenti, imsejħa 'fibrils' u 'ribbons', bl-użu ta' konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi differenti ta' melħ [29]. Fibrilscaused aktar ċitotossiċità, filwaqt li ż-żigarelli nstabu li kienu aktar effettivi biex jinduċu inklużjonijiet -Syn in vivo [33]. Differenzi simili nkisbu b'razez ġġenerati minn Suzuki et al. [51], fejn razza waħda kkawża l-akkumulazzjoni ta 'aggregati abbundanti fosforilati u ubikwitinati -Syn f'newroni kkultivati ​​u ġrieden minħabba l-abbiltà tiegħu li jinteraġixxi ma' kumplessi ta 'proteasome, filwaqt li r-razza l-oħra naqset milli tagħmel dan [51].

Illum il-ġurnata, kundizzjonijiet sperimentali li jvarjaw pjuttost saru strateġija komuni biex tiġġenera tensjonijiet in vitro. F'każijiet fejn il-kriterji li għandhom jissejħu 'razza', jiġifieri, għandhom ikunu varjant strutturali tal-aggregati tal-proteini, juru l-abbiltà li jippropagaw lilhom infushom u jittrasmettu l-marda b'serje tul il-ġenerazzjonijiet li jmiss u jikkawżaw varjazzjonijiet kliniċi u fenotipiċi tal-mard, mhumiex kompletament sodisfatti, ikun aktar xieraq li l-fibrilsas jissejħu 'polimorfi.'

Dawn il-polimorfi jistgħu juru differenzi impressjonanti fil-morfoloġija u l-istruttura tagħhom [28,56,251], ir-rati tan-nukleazzjoni [252], iż-żrigħ u l-kapaċità li jgħaqqdu l-membrana fiċ-ċelloli [36], eċċ. Madankollu, bħala konsegwenza funzjonali ta’ dawn il-varjazzjonijiet strutturali fil-polimorfi, jistgħu jew jistgħu ma jirriżultawx f'sottotipi kliniċi distinti ta' mard. Hemm ukoll każijiet ta 'polimorfiżmu intrakampjun, li jistgħu jinqalgħu irrispettivament minn jekk il-fibrili humiex iġġenerati in vitro [39,57,253-256] jew derivati ​​minn estratti tal-moħħ [40,257,258].

Filwaqt li dawn jistgħu jippossjedu ċerti elementi komuni, bħal tinja monomerika simili jew struttura komuni, juru wkoll differenzi notevoli fil-morfoloġija, l-arranġament tal-fergħat, jew il-proprjetajiet bijokimiċi [57,256]. Għalhekk, kundizzjonijiet ta 'assemblaġġ differenti jistgħu jiġġeneraw assemblaġġi fibrillari strutturalment u funzjonalment distinti, li jistgħu jew jippropagaw bħala razza unika -Syn jew jistgħu sempliċement jiffurmaw polimorfi.

Diversi rapporti sostnew il-preżenza ta 'aggregati -Syn fil-tract gastrointestinali [259-263] u rwol ewlieni tan-nerv vagali fit-tixrid ta' dawn l-aggregati mill-gutto tal-moħħ [74,76,192,264,265]. Riċentement, E. coli li jesprimi l-curli intwera li jippromwovi l-patoloġija -Syn fl-imsaren u l-moħħ tal-ġrieden li jesprimu żejjed -Syn uman [78]. L-espożizzjoni għal amilojdi mikrobjali jista' jinduċi polimorfiżmu.

Minflok, ikun interessanti li wieħed jistaqsi jekk forom differenti ta' -Syn (polimorfi) joriġinawx mill-imsaren, jinfirxu fir-reġjuni tal-moħħ permezz tat-trasport vagali retrograd, u jikkawżawx patoloġija b'mod speċifiku għar-razza. F'dan il-kuntest, ġew osservati differenzi strutturali u funzjonali bejn -Syn fibrils iffurmati fil-preżenza u fin-nuqqas ta ' endotoxin lipopolysaccharide (LPS) batterjali [31].

LPS huwa magħruf li jimmodula l-aggregazzjoni -Syn billi jistabbilizza l-helicalintermediates iffurmati matul il-mogħdija ta 'aggregazzjoni tiegħu, li jirriżulta f'fibri b'ċitotossiċità varjabbli u mġiba ta' internalizzazzjoni mibdula [266]. aċetilazzjoni, nitrazzjoni, eċċ., li huma assoċjati direttament mal-aggregazzjoni u ċ-ċitotossiċità tiegħu [94,115,267,268].

Peress li pS129 huwa l-aktar PTM komuni u l-forma ewlenija ta '-Syn fil-korpi ta' inklużjoni, jista 'jikkawża formazzjoni ta' razza f'Synin vivo. Ma et al. wera li l-fosforilazzjoni f'Ser129 tippermetti lill-proteina tifforma razza distinta li tvarja strutturalment b'ċitotossiċità ogħla u proprjetajiet ta 'propagazzjoni differenti in vitro u fiċ-ċelloli meta mqabbla mal-kontroparti tat-tip selvaġġ (mingħajr fosforilazzjoni) [269].

Mhux biss il-fosforilazzjoni iżda wkoll l-aċetilazzjoni N-terminal jistgħu jagħtu polimorfiżmu tal-fibril [267], li jissuġġerixxi li anke modifika żgħira fis-sekwenza tal-aċidi amminiċi -Syn tista 'tħalli impatt sinifikanti fuq l-istruttura tal-fibril tagħha. L-alterazzjoni fl-istruttura tal-fibril tista 'tinfluwenza aktar il-propagazzjoni tal-fibrils in vivo billi timmira b'mod selettiv tipi ta' ċelluli distinti u popolazzjonijiet ċellulari fil-moħħ [32].

Dawn id-differenzi speċifiċi għar-razza huma mbagħad ippreservati fedelment matul il-ġenerazzjonijiet [28,29,52] u jwasslu għal differenzi kliniċi fil-bidu tal-marda, mard newroloġiku, profil tal-leżjoni, eċċ. [32]

B'mod ġenerali, dawn l-istudji jissuġġerixxu li f'ambjent kumpless u iffullar bħal dak ta 'acell, bidliet ambjentali u ċellulari sottili, il-preżenza ta' kofatturi jew proteini oħra, u alterazzjonijiet fis-sekwenza primarja tal-proteina jistgħu jwasslu għall-formazzjoni ta 'polimorfi jew razez differenti. , li jirriżulta f'riżultati differenti tal-mard.

For more information:1950477648nn@gmail.com