Livell ta' Eżerċizzju Approprjat Jitnaqqas id-Diżbijożi tal-Imsaren u Żieda fl-Aċidu Valeriku Biex Ittejjeb in-Newroplasticity U l-Funzjoni Konjittiva Wara Kirurġija fil-Ġrieden Parti 2

Ir-rwol kritiku tal-aċidu valeriku, is-sinjalar C3, u l-fattur newrotrofiku derivat miċ-ċelluli gliali (GDNF) fil-medjazzjoni tal-effetti ta 'eżerċizzju ta' intensità baxxa fuq POCD permezz tal-mikrobijota tal-musrana fi ġrieden adulti.

Iċ-ċelloli gliali huma l-aktar ċelluli mhux newronali komuni fil-moħħ u għandhom rwoli fiżjoloġiċi u patoloġiċi importanti fis-sistema nervuża. Ir-riċerka f'dawn l-aħħar snin wriet li ċ-ċelloli gliali jistgħu jinfluwenzaw l-iżvilupp u l-manutenzjoni tal-memorja u l-funzjoni konjittiva, sejbiet li jistgħu jiftħu t-triq għal approċċi ġodda għat-trattament ta 'disfunzjoni newroloġika.

Iċ-ċelloli gliali jistgħu jinqasmu f'diversi tipi, inklużi oligodendroċiti, astroċiti, ċelluli gliali subependimali, eċċ Dawn iċ-ċelloli għandhom varjetà ta 'funzjonijiet importanti fin-newroni, bħall-parteċipazzjoni fil-konduzzjoni tan-nervituri, iż-żamma tal-istabbiltà tal-ambjent newrali, u r-regolazzjoni tal-membrana newronali potenzjal. Dawn il-funzjonijiet jippermettu liċ-ċelloli gliali jinfluwenzaw il-proċessi fiżjoloġiċi u patoloġiċi fil-moħħ, u b'hekk jaffettwaw l-abbiltajiet konjittivi.

Ir-riċerka turi li ċ-ċelloli gliali jinfluwenzaw l-iżvilupp u l-manutenzjoni tal-memorja f'varjetà ta 'modi. Pereżempju, l-astroċiti jistgħu jipparteċipaw fil-plastiċità sinaptika, li jaffettwaw il-konnessjonijiet u s-sinjalar bejn in-newroni. Iċ-ċelloli glial subependimali jistgħu inixxu varjetà ta 'fatturi newrotrofiċi biex jippromwovu t-tkabbir u l-iżvilupp tan-newroni.

Barra minn hekk, iċ-ċelluli glial jistgħu jipproduċu wkoll varjetà ta 'sustanzi newromodulatorji, bħal glutamate, ATP, eċċ., Li jistgħu jaffettwaw direttament jew indirettament l-istat ta' attività tan-newroni, u b'hekk jaffettwaw il-memorja u l-funzjonijiet konjittivi.

Ir-riċerka sabet ukoll li ċ-ċelloli gliali għandhom ukoll rwol importanti f'xi mard newroloġiku. Pereżempju, in-numru u l-funzjoni taċ-ċelluli gliali huma affettwati f'pazjenti bil-marda ta 'Alzheimer, li tista' twassal għal mewt newronali u tnaqqis konjittiv. Għalhekk, l-istudju tal-funzjoni u r-rwol taċ-ċelloli gliali huwa ta 'valur kbir għat-trattament ta' mard newroloġiku.

Fil-qosor, iċ-ċelloli gliali għandhom rwoli fiżjoloġiċi u patoloġiċi importanti fil-moħħ u jistgħu jinfluwenzaw l-iżvilupp u l-manutenzjoni tal-memorja u l-funzjonijiet konjittivi. Dawn l-istudji jipprovdu l-bażi għal metodi ġodda ta 'trattament ta' disfunzjoni newroloġika u ideat ġodda għal fehim aktar profond tal-mekkaniżmu ta 'ħidma tal-moħħ. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Biex jiġu identifikati medjaturi possibbli għall-effetti tat-tagħlim u l-memorja tal-mikrobijota tal-imsaren wara l-kirurġija u biex jiġi ddeterminat jekk il-mikrobijota tal-musrana tikmedjax l-effetti tal-eżerċizzju fuq risponsi newroinfjammatorji indotti mill-kirurġija u arborizzazzjoni dendritika indebolita, ġew imkejla aċidi grassi ta 'katina qasira (SCFAs) fid-demm. SCFAsare prodotti tal-mikrobijota tal-musrana.

L-aċidu valeriku kien l-uniku SCFA li l-konċentrazzjonijiet fid-demm naqsu fil-ġrieden bl-eżerċizzju qabel l-operazzjoni (Fig. 6A). L-aċidu valeriku żdied b'kirurġija u din iż-żieda kienet attenwata bl-eżerċizzju fil-ġrieden bil-kirurġija (Fig. 6B). Minbarra l-aċidu valeriku, l-eżerċizzju naqas l-aċidu propioniku, l-aċidu butiriku u l-aċidu hexanic u żdiedu l-aċidu aċetiku, l-aċidu isobutiriku u l-aċidu isovaleriku fil-ġrieden tal-kirurġija.

Iż-żieda ta 'aċidu valeriku fid-demm kienet assoċjata b'mod pożittiv ma' lactobacillus u anaerotruncus u kienet assoċjata b'mod negattiv ma 'Alistipes meta r-riżultati ta' ġrieden ta 'kontroll u ġrieden ta' eżerċizzju ġew analizzati flimkien (Fig. 6E). Konsistenti ma 'din il-korrelazzjoni u kif deskritt hawn fuq, l-eżerċizzju naqqas il-lactobacillus u żied l-Alistipes (Fig. Supplimentari S1d).

Interessanti, il-batterji li kienu assoċjati ma’ tnaqqis fl-aċidu valeriku fil-ħmieġ (Fig. 6F) ma kinux jinkludu l-batterju li kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-aċidu valeriku fid-demm, li jissuġġerixxi mekkaniżmi addizzjonali biex jirregolaw l-assorbiment ta’ valeric acid fl-imsaren fid-demm jew il-metaboliżmu ta’ aċidu valeriku fil-ħmieġ waqt it-trasport tal-ħmieġ lejn ir-rektum. Il-ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'eżerċizzju kellhom aċidu valeriku baxx ta' demm minn ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll (Fig. Supplimentari S7a).

F'sett ieħor ta 'esperimenti, irriproduċejna s-sejbiet li l-eżerċizzju naqqas l-aċidu valeriku, l-aċidu butiriku u l-aċidu hexanoic fil-ġrieden bil-kirurġija. Injezzjoni intraperitoneali ta 'aċidu valeriku attenwat dan it-tnaqqis ikkawżat minn eżerċizzju (Fig. Supplimentari S7b). Interessanti, l-eżerċizzju ma biddilx il-konċentrazzjonijiet ta 'SCFAs fil-ħmieġ (SupplimentaryFig. S7c). SCFAs fil-ħmieġ tal-ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden tal-eżerċizzju ma kinux differenti minn dawk tal-ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll (Fig. Supplimentari S7d). 

Dawn ir-riżultati jappoġġjaw l-idea li l-kejl tal-SCFAs tal-ippurgar jista 'ma jkunx utli biex jirrifletti l-konċentrazzjonijiet ta' SCFAs fid-demm. Iddeċidejna li nistudjaw ir-rwol potenzjali tal-aċidu valeriku li jipparteċipa fl-effetti tal-eżerċizzju minħabba li l-konċentrazzjoni tiegħu tnaqqset bl-eżerċizzju taħt kundizzjonijiet ta 'linja bażi jew wara kirurġija. is-sejbiet deskritti hawn fuq, ġrieden bil-kirurġija ħadu aktar żmien minn ġrieden ta 'kontroll biex jidentifikaw il-kaxxa fil-mira fit-test Barnesmaze, u dan l-effett kien attenwat bl-eżerċizzju. Injezzjoni intraperitoneali ta 'aċidu valeriku reġġa' lura l-effetti ta 'eżerċizzju (Fig. 7A, B).

Bl-istess mod, l-eżerċizzju imblukkat l-indeboliment tal-ġrieden kirurġiċi f'test ġdid ta 'rikonoxximent ta' oġġett u din il-protezzjoni tal-eżerċizzju tneħħiet permezz ta 'injezzjoni intraperitoneali ta' aċidu valeriku (Fig. 7C). Madankollu, injezzjoni intraċerebroventrikulari ta 'valeric acidat doża 1/50 ta' injezzjoni intraperitoneali ma affettwatx theperformance tal-ġrieden fil-labirint ta 'Barnes u testijiet ġodda ta' rikonoxximent ta 'oġġetti (Figura Supplimentari S8).

Meħuda flimkien, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li t-tnaqqis ta' l-aċidu valeriku fid-demm jista' jkun mekkaniżmu għall-protezzjoni kkaġunata mill-eżerċizzju kontra t-tagħlim u l-indeboliment tal-memorja wara l-operazzjoni. }}, IL-1, u IL-6 fl-ippokampus meta mqabbla ma 'ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta' kontroll wara l-kirurġija (Fig. Supplimentari S9a, b, d, f, h).

L-eżerċizzju naqqas C3, C3ar, Iba-1, u IL-6fl-ippokampus u dan it-tnaqqis kien imblukkat b'injezzjoni intraperitoneali ta' aċidu valeriku fil-ġrieden b'kirurġija (Fig. 3G u Fig. Supplimentari S9a, c, e , g, i). Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li t-tnaqqis tal-aċidu valeriku tad-demm jista 'jkun mekkaniżmu għal protezzjoni indotta mill-eżerċizzju kontra risponsi immuni u newroinfjammatorji fil-moħħ wara l-kirurġija.

Biex jiġi ddeterminat jekk is-sinjalar C3 kellux rwol fit-tagħlim u l-indeboliment tal-memorja wara l-kirurġija, il-ġrieden irċevew injezzjoni intraċerebroventrikulari ta 'antagonist jew agonist C3ar. Il-ġrieden tal-kirurġija rċevew SB290157, antagonist C3ar [25], ħadu inqas ħin milli l-ġrieden tal-kirurġija rċevew injezzjoni tas-solvent biex jidentifikaw il-kaxxa fil-mira fil-labirint ta’ Barnes. Agonist C3ar żied il-ħin għall-kirurġija micewith eżerċizzju biex jidentifikaw il-kaxxa fil-mira (Fig. 7D, E). SB290157 tejbet ukoll il-prestazzjoni tal-ġrieden tal-kirurġija f'test ġdid ta 'rikonoxximent ta' oġġetti. L-agonist C3ar aggrava l-prestazzjoni tal-ġrieden tal-eżerċizzju b'kirurġija f'test ġdid ta' rikonoxximent tal-oġġett (Fig. 7F).

Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu r-rwol tas-sinjalar C3 fl-iżvilupp ta 'POCD. Il-ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta' eżerċizzju wara kirurġija kellhom aktar ċelloli tal-moħħ iġġenerati ġodda, intersezzjonijiet bejn fergħat dendritiċi, u densità tas-sinsla minn ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll (Fig. Supplimentari S10a, b, d, f). Exerciseattenuated it-tnaqqis ta 'ċelluli tal-moħħ iġġenerati ġodda, intersezzjonijiet fost fergħat dendritic, u d-densità tas-sinsla fl-hippocampus, u din l-attenwazzjoni kienet imblukkata minn intraperitonealinjection ta' aċidu valeriku fil-ġrieden b'kirurġija (SupplimentaryFig. S10a, c, e, g). Barra minn hekk, il-kirurġija naqqset l-espressjoni ta' proteina ta' densità postsinaptika 95 (PSD95) u sinapsin-1, żewġ proteini sinaptiċi.

Dan it-tnaqqis kien attenwat bl-eżerċizzju. Ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'eżerċizzju wara l-kirurġija żdiedu PSD95 u synapsin-1 meta mqabbla ma' ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll (Fig. Supplimentari S11). Flimkien, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li t-tnaqqis ta' l-aċidu valeric fid-demm li jbiddel il-mikrobijota tal-musrana jista 'jkun mekkaniżmu. għall-protezzjoni indotta mill-eżerċizzju kontra t-tnaqqis tal-ġenesi taċ-ċelluli tal-moħħ u l-arborizzazzjoni dendritika wara l-kirurġija. L-istudji preċedenti tagħna wrew li t-tnaqqis tal-GDNF għandu rwol importanti fil-POCD [6, 26].

B'mod konsistenti mas-sejba preċedenti tagħna [6, 26], il-kirurġija naqqset il-GDNF fl-ippokampus. L-eżerċizzju mblokka dan it-tnaqqis (Fig. 8A). Surgeryreduced GDNF fil-hippocampus ta 'ġrieden trapjantati ma ħmieġ minn ġrieden ta' kontroll (Fig. 8B). Ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden eżerċizzju kellhom konċentrazzjonijiet GDNF ogħla fil-hippocampus minn ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll wara l-kirurġija (Fig. 8C).

Injezzjoni intraperitoneali ta 'l-aċidu valeriku naqset il-livelli ta' GDNF fil-hippocampus ta 'ġrieden ta' eżerċizzju b'kirurġija (Fig. 8D). Din l-injezzjoni żiedet l-ammont ta 'valericacid u C3 fil-moħħ (Fig. 8E, F). Dawn ir-riżultati, flimkien mas-sejbiet preċedenti tagħna li GDNF għandu rwol fl-iżvilupp ta 'POCD [6, 26], jissuġġerixxu li GDNF jista' jkun molekula 'l isfel mill-alterazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana għall-effetti tal-eżerċizzju biex jirregola l-iżvilupp ta' POCD.

Biex tappoġġja din l-idea, il-GDNF iżda mhux il-GDNF inattivat bis-sħana naqqas il-livelli C3, IL-6, u IL-1 fl-ippokampus wara l-kirurġija (Fig. 8G-I), li jissuġġerixxi li GDNF attenwa l-immunità indotta mill-kirurġija. u risponsi infjammatorji, li huma meqjusa bħala importanti għall-iżvilupp POCD [6, 7].

Il-mikrobijota tal-imsaren u l-aċidu valeriku kellhom rwol importanti fl-attenwazzjoni kkaġunata mill-eżerċizzju tan-newroinfjammazzjoni u l-indeboliment tat-tagħlim, il-memorja, il-ġenerazzjoni taċ-ċelluli tal-moħħ, u l-arborizzazzjoni dendritika wara kirurġija fi ġrieden qodma

Peress li l-età hija fattur ta 'riskju għal POCD [1, 2, 5], aħna ddeterminajna jekk dawk il-mekkaniżmi li ġew identifikati fil-ġrieden adulti żgħażagħ operawx fi ġrieden qodma għal POCD. Ġrieden ta 'dsatax-il xahar b'kirurġija ħadu aktar żmien mill-ġrieden ta' kontroll biex jidentifikaw il-kaxxa fil-mira fit-test tal-labirint ta 'Barnes. Din iż-żieda kienet attenwata bl-eżerċizzju (Fig. 9A, B). Bl-istess mod, kirurġija imfixkla l-prestazzjoni ta 'ġrieden qodma f'test ġdid ta' rikonoxximent ta 'oġġett u dan l-indeboliment kien attenwat bl-eżerċizzju (Fig. 9C, D).

Ġrieden kirurġija trapjantati withfeces minn ġrieden eżerċizzju mwettqa aħjar minn kirurġija micetransplanted ma ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll fil-labirint Barnes u testijiet ġodda rikonoxximent oġġett (Fig. 9E-G). Ukoll, intraperitonealinjection ta 'valeric acid imfixkel il-prestazzjoni ta' kirurġija micewith eżerċizzju fil-labirint Barnes u testijiet ġodda rikonoxximent oġġett (Fig. 9H-J). Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-eżerċizzju jnaqqas l-iżvilupp ta 'POCD permezz tal-bidla tal-mikrobijota tal-musrana u li valericacid jista' jkun medjatur għal dan l-effett fil-ġrieden qodma. L-eżerċizzju żied id-diversità fost kampjuni ta 'ġrieden qodma (Fig. 10A, B).

Il-kirurġija naqqset id-diversità tal-mikrobijota tal-musrana fil-ġrieden ta 'kontroll qodma u dan it-tnaqqis kien attenwat bl-eżerċizzju (Fig. 10C-H). Il-mikrobijota tal-imsaren ta 'ġrieden tal-eżerċizzju jew ġrieden tal-kirurġija trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden tal-eżerċizzju kellhom ammont abbundanti ta' Bacteroidetes u Bacteroidales, filwaqt li l-mikrobijota tal-imsaren ta 'ġrieden ta' kontroll jew ġrieden tal-kirurġija trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll kien fihom ammont kbir ta' Clostridiales, Clostridia, u Firmicutes (Fig. S12).

Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-eżerċizzju jżid id-diversità tal-mikrobijota tal-musrana u jistabbilizza l-mikrobijota tal-musrana tal-ġrieden tal-kirurġija. Simili għas-sejbiet fil-ġrieden adulti żgħar, il-kirurġija naqqset il-GDNF fl-ippokampus. Dan it-tnaqqis kien attenwat bl-eżerċizzju (Fig. 11A). Il-kirurġija żiedet l-espressjoni ta' C3, C3ar, Iba-1,IL-1 u IL-6. Dawn iż-żidiet kienu attenwati bl-eżerċizzju (Fig. 11B-E). Barra minn hekk, il-kirurġija naqqset id-densità taċ-ċelluli tal-moħħ u d-densità tas-sinsla tal-moħħ, u d-densità tal-ġenerazzjoni u tas-sinsla tal-moħħ riżervata tal-eżerċizzju fil-ġrieden tal-kirurġija (Fig. 11F-I). Fl-aħħarnett, il-kirurġija naqqset l-espressjoni ta' PSD95 u synapsin-1.

L-eżerċizzju imblokka dan it-tnaqqis (Fig. S13 Supplimentari). Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li proċessi patoloġiċi simili għal dawk fil-ġrieden adulti żgħar iseħħu fil-ġrieden qodma wara l-kirurġija u li dawn il-proċessi li jinkludu newroinfjammazzjoni, tnaqqis fl-espressjoni tal-fattur tat-tkabbir, u indeboliment tal-arborizzazzjoni dendritika jistgħu wkoll jiġu inibiti bl-eżerċizzju.

DISKUSSJONI

Ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li l-eżerċizzju ta 'intensità baxxa jnaqqas it-tagħlim ikkawżat mill-kirurġija u l-indeboliment tal-memorja kif evalwat minn Barnesmaze u testijiet ġodda ta' rikonoxximent ta 'oġġetti. Dawn l-effetti ta 'benefiċċju seħħew kemm fl-adulti żgħar kif ukoll fil-ġrieden qodma. L-abbiltà tal-attività fiżika ġiet assoċjata ma 'preservazzjoni aħjar tal-istatus mentali wara l-operazzjoni fil-bnedmin [18]. L-effetti tal-eżerċizzju fuq POCD fil-popolazzjoni ġenerali ma ġewx irrappurtati.

Interessanti, ir-riżultati tagħna wrew li l-eżerċizzju ta 'intensità medja u għolja ma pproteġix il-ġrieden kontra t-tagħlim u l-indeboliment tal-memorja wara l-kirurġija, li jissuġġerixxi li biss livell xieraq ta' eżerċizzju huwa protettiv. B'mod konsistenti ma 'din id-dejta funzjonali, dan il-livell ta' eżerċizzju attenwa r-risponsi newroinfjammatorji għall-kirurġija. In-newroinfjammazzjoni hija meqjusa bħala proċess patoloġiku kritiku għal POCD [6, 7].

Barra minn hekk, l-eżerċizzju attenwat tnaqqis ikkaġunat mill-kirurġija tal-ġenesi taċ-ċelluli tal-moħħ u d-dendrikarborizzazzjoni, bażijiet strutturali għat-tagħlim u l-memorja [14, 22]. Studji preċedenti ssuġġerew assoċjazzjoni bejn disfunzjoni tat-tagħlim u tal-memorja u dysbiosis tal-imsaren wara l-kirurġija [11-13]. L-istudji tagħna wrew li ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden ta 'eżerċizzju kellhom prestazzjoni aħjar fil-labirint ta' Barnes u testijiet ġodda ta 'rikonoxximent ta' oġġetti minn ġrieden trapjantati bil-ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll wara l-kirurġija. It-trapjant tal-ħmieġ minn ġrieden ta 'kontroll jew ġrieden b'kirurġija stabbilixxa l-mikrobijota tal-musrana korrispondenti tagħhom fil-ġrieden ta' kontroll.

Ir-riċevituri tal-ħmieġ mill-ġrieden tal-kirurġija iżda mhux dawk li rċevew trapjant tal-ħmieġ mill-ġrieden tal-kontroll żviluppaw disfunzjoni tat-tagħlim u l-memorja meta mqabbla mal-ġrieden tal-kontroll mingħajr trapjant tal-ippurgar. Il-ġrieden trapjantati b'ħmieġ minn ġrieden ta' eżerċizzju kienu naqsu r-risponsi newroinfjammatorji u żiedu l-ġenesi taċ-ċelluli tal-moħħ u d-dendrikarborizzazzjoni. Barra minn hekk, il-kirurġija naqqset il-mikrobijota tal-imsaren u l-eżerċizzju stabbilizzaw il-mikrobijota tal-musrana wara l-kirurġija. Dawn ir-riżultati jipprovdu evidenza diretta li l-mikrobijota tal-musrana wara l-kirurġija tista 'tikkontribwixxi għal disfunzjoni tat-tagħlim u tal-memorja wara l-operazzjoni u li l-eżerċizzju jista' jaħdem il-mikrobijota tal-musrana biex inaqqas ir-risponsi newroinfjammatorji u biex jippreserva t-tagħlim, memorja, ġenesi taċ-ċelluli tal-moħħ, u dendritikarborizzazzjoni.

Il-mikrobijota tal-musrana tipproduċi SCFAs li jistgħu jaffettwaw diversi funzjonijiet tal-moħħ inkluż it-tagħlim u l-memorja [27, 28]. Madankollu, studji preċedenti ħafna drabi jikkunsidraw li jużaw ftit SCFAs bħala grupp għall-effetti [29-31]. Ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu l-kontribut tat-tnaqqis tal-aċidu valeriku għall-effetti tal-eżerċizzju minħabba li l-eżerċizzju naqqas l-aċidu valeriku fid-demm taħt kundizzjonijiet bażi u wara l-kirurġija. L-aċidu valeriku naqas fid-demm tal-ġrieden trapjantati bil-ħmieġ tal-ġrieden tal-eżerċizzju. Għalkemm l-eżerċizzju biddel il-konċentrazzjonijiet ta 'SCFAs oħra, bħall-aċidu propjoniku, f'ġrieden adulti żgħar b'kirurġija, l-aċidu valeriku kien l-uniku SCFA li l-konċentrazzjoni fid-demm naqset bl-eżerċizzju fi ġrieden qodma bil-kirurġija.

Fl-appoġġ tar-rwol ta 'l-aċidu valeriku fl-effetti ta' l-eżerċizzju, l-injezzjoni intraperitoneali ta 'aċidu valeriku aggravat it-tagħlim u l-memorja ta' ġrieden adulti żgħażagħ u qodma b'eżerċizzju u kirurġija. L-aċidu valeriku żied ukoll ir-risponsi infjammatorji u indebolita l-ġenesi taċ-ċelluli tal-moħħ u l-arborizzazzjoni dendritika. Flimkien, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu effett detrimentali ta 'valericacid fuq il-moħħ. Madankollu, l-aċidu valeriku injettat intraċerebroventrikularment f'doża ta' 1/50 injettat ġol-peritonew ma fixkel it-tagħlim u l-memorja. Din id-doża ntgħażlet minħabba li l-moħħ jgħodd għal madwar 2% tal-piż totali tal-ġisem.

In-nuqqas ta 'induċelearning u indeboliment tal-memorja b'dan l-approċċ jista' jkun mistenni minħabba li l-aċidu valeriku jista' jaqsam il-barriera tad-demm-moħħ[27, 32]. B'mod konsistenti ma 'din l-idea, l-aċidu valeriku ġie skopert fit-tessuti tal-moħħ u injezzjoni intraperitoneali ta' aċidu valeriku żiedet l-aċidu valeriku fil-moħħ fl-istudju tagħna. Għalhekk, l-ammont żgħir ta 'aċidu valeriku injettat fil-moħħ jista' jaqsam il-barriera tad-demm-moħħ biex jerġa 'jiġi distribwit lejn tessuti u organi oħra, li jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta' aċidu valeriku fil-moħħ.

Dożi għoljin addizzjonali ta 'aċidu valeriku injettati fil-moħħ ma kinux imwettqa minħabba li ma jidhirx li dan l-approċċ se jipprovdi evidenza ċara dwar jekk l-aċidu valeriku jaħdem direttament fuq il-moħħ biex ikollu l-effetti tiegħu fuq il-moħħ. Ta 'min jinnota, l-injezzjoni intraperitoneali ta' aċidu valeriku ma żiedetx valericacid fid-demm tal-ġrieden b'eżerċizzju u kirurġija. Dan ir-riżultat jista' jiġi antiċipat minħabba li d-demm inġabar 7 ijiem wara l-aħħar injezzjoni ta' valeric acid (7 ijiem wara l-kirurġija). Madankollu, l-ammont ta 'aċidu valeriku fil-kortiċi ċerebrali żdied 24 siegħa wara l-aħħar injezzjoni intraperitoneali ta' aċidu valeriku, li jissuġġerixxi li dawn l-injezzjonijiet iżidu l-aċidu valeriku fit-tessuti u l-organi.

Barra minn hekk, mhuwiex rari li studji preċedenti jkejlu l-SCFAs fil-ħmieġ fl-investigazzjoni biex jiġu ddeterminati l-effetti tagħhom fuq organi varji [33, 34]. Ir-riżultati tagħna wrew li l-konċentrazzjonijiet ta 'SCFAs fil-ħmieġ kienu ħafna ogħla minn dawk fid-demm, konsistenti ma' sejba preċedenti li frazzjoni żgħira biss ta 'SCFAs fil-ħmieġ tista' tidħol fiċ-ċirkolazzjoni minħabba r-regolamentazzjoni tal-gutabsorbiment u l-metaboliżmu tal-fwied [28]. Barra minn hekk, l-istudju tagħna wera li l-kirurġija u l-eżerċizzju biddlu l-konċentrazzjonijiet ta 'diversi SCFAs fid-demm, ma biddlux SCFAs fil-ħmieġ.

Għalhekk, huwa importanti li jitkejlu l-SCFAs tad-demm meta jiġi investigat ir-rwol tagħhom f'diversi organi. Informazzjoni relattivament limitata hija magħrufa dwar kif SCFAs jaffettwaw l-attività u l-funzjoni taċ-ċelluli. Studji reċenti jissuġġerixxu li l-SCFAs jaħdmu fuq ir-riċetturi tagħhom jew il-proteini fil-mira biex jattivaw mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni intraċellulari, bħall-fattur nukleari κB, biex jirregolaw ir-risponsi immuni u infjammatorji. SCFAs jistgħu wkoll jinduċu regolazzjoni epiġenetika tal-espressjoni tal-ġeni inkluża l-espressjoni tal-fatturi tat-tkabbir [27, 28]. Ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li dawn l-avvenimenti downstream jistgħu jikkontribwixxu għall-effetti tal-eżerċizzju u l-aċidu valeriku fuq it-tagħlim u l-memorja wara l-kirurġija. Neuroinfjammazzjoni indotta mill-kirurġija attenwata mill-eżerċizzju u tnaqqis tal-GDNF.

L-aċidu valeriku mblokka dawn l-effetti ta 'eżerċizzju. Aħna wrejna li l-GDNF jista 'jkollha rwol fil-POCD fi studji preċedenti għaliex il-kirurġija tnaqqas il-GDNF u li l-injezzjoni intraċerebroventrikulari ta' GDNF tattenwa t-tagħlim u d-disfunzjoni tal-memorja f'annimali gerriema bil-kirurġija [6, 26]. Konsistenti ma 'dan ir-rwol tal-GDNF u l-għarfien li n-newroinfjammazzjoni hija kritika għall-POCD [6, 7], aħna wrejna f'dan l-istudju li l-GDNF naqqas in-newroinfjammazzjoni wara l-operazzjoni. Kirurġija żiedet C3 u C3ar. L-eżerċizzju attenwa din iż-żieda. L-aċidu valeriku intraperitoneali imblokka l-effetti tal-eżerċizzju fuq l-espressjoni C3ar u C3.

L-aċidu valeriku intraperitoneali żied C3 fl-imħuħ tal-ġrieden ta 'kontroll. Aktar importanti minn hekk, l-antagonist C3, SB290157 [25], imblokka t-tagħlim indott mill-kirurġija u disfunzjoni tal-memorja. Agonist C3 aggrava t-tagħlim u l-memorja tal-ġrieden b'eżerċizzju u kirurġija. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li s-sinjalar C3 huwa importanti għat-tagħlim u disfunzjoni tal-memorja wara l-kirurġija. B'konsistenza mas-sejbiet tagħna, studju li għadu kemm ġie ppubblikat wera li ġrieden qodma kienu żiedu C3 fl-ippokampus wara laparotomija esploratorja u li l-compstatin, inibitur C3, disfunzjoni tat-tagħlim attenwat u tal-memorja wara l-kirurġija. [35].Compstatin huwa inibitur tal-peptidi u l-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ mhix magħrufa [24]. Compstatin ingħata sistematikament fl-istudju preċedenti [35].

Mhuwiex ċar jekk l-effetti ta 'effetti ta' benefiċċju fuq il-moħħ u l-mikrobijota tal-musrana jaffettwawx il-moħħ. B'mod partikolari, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu li l-eżerċizzju jżomm sastroċiti f'forma fenotipika A2 minħabba li jnaqqas C3 u jżid l-espressjoni ta 'GDNF, mekkaniżmu ċellulari possibbli għall-effetti ta' benefiċċju ta 'l-eżerċizzju. Għaqna ħmieġ minn 7 sa 10 donaturi biex nippreparaw soluzzjonijiet ippurgar għal trapjant kif deskritt qabel [36 ]. Dan il-metodu ma jaqbadx tajjeb l-effetti tad-differenzi individwali fil-mikrobijota tal-musrana [37] iżda għandu jipprovdi rappreżentazzjonijiet eċċellenti tal-mikrobijota tal-musrana tal-kundizzjoni speċifika lir-riċevituri kollha. Varjazzjoni individwali fir-rispons tar-riċevitur għandha tiġi ppreservata f'dan l-approċċ. 

Barra minn hekk, dan il-metodu ma jeħtieġx logħbiet arbitrarji bejn ir-riċevituri u d-donaturi. Is-soluzzjoni ippurgar ġiet applikata permezz ta 'gavage gastric u enema lir-riċevituri. Dan il-metodu ta 'applikazzjoni stabbilixxa malajr u b'mod effettiv il-mikrobijota tal-musrana trapjantata fir-riċevituri fl-istudju preliminari tagħna, possibbilment minħabba li l-mikrobijota applikata mill-enema mhux se tkun affettwata minn soluzzjoni aċiduża u soluzzjoni li jkun fiha diversi enzimi jew kimiċi fil-passaġġ gastrointestinali ta' fuq.

L-istudji tagħna wrew li l-eżerċizzju qabel il-kirurġija attenwa t-tagħlim u l-indeboliment tal-memorja tal-ġrieden bil-kirurġija. Madankollu, l-eżerċizzju ma affettwax it-tagħlim u l-memorja tal-ġrieden ta 'kontroll. Intwera li l-eżerċizzju jtejjeb it-tagħlim u l-memorja tal-annimali mmudellati għal diversi mard [38, 39]. Madankollu, l-effetti tal-eżerċizzju fuq l-annimali ta 'kontroll mhumiex konsistenti: kemm ġew irrappurtati effetti ta' benefiċċju u l-ebda effett fuq it-tagħlim u l-memorja [40-42].

Speċifikament, ġew identifikati erba' studji li użaw il-labirint ta' Barnes u/jew testijiet ġodda ta' rikonoxximent ta' oġġetti biex jevalwaw it-tagħlim u l-memorja fi ġrieden ta' kontroll bi jew mingħajr eżerċizzju. għal 30 min immedjatament wara s-sessjoni ta 'taħriġ ta' test ġdid ta 'rikonoxximent ta' oġġetti kellhom prestazzjoni aħjar tal-memorja evalwata 7 ijiem iżda mhux f'ġurnata jew 14-il jum wara s-sessjoni ta 'taħriġ [43]. It-tieni studju wera li l-eżerċizzju volontarju għal 4 ġimgħat ma affettwax it-tagħlim u l-memorja vvalutati minn Barnes Maze u testijiet ġodda ta 'rikonoxximent ta' oġġetti fil-firien ta 'kontroll [44].

Żewġ studji oħra kellhom id-dejta li l-eżerċizzju tal-għawm tejjeb il-memorja tal-firien qodma evalwati minn testijiet ġodda ta 'rikonoxximent ta' oġġetti [45, 46]. Spjegazzjoni possibbli għal din l-inkonsistenza hija li teħtieġ livelli xierqa ta 'eżerċizzju biex jipprovdu effetti ta' benefiċċju fil-ġrieden ta 'kontroll, bħal fil-każ muri f'dan l-istudju biex jipprevjeni t-tagħlim indott mill-kirurġija u disfunzjoni tal-memorja.

Dan il-livell ta' eżerċizzju ma kienx imfittex speċifikament għaliex id-determinazzjoni ta' jekk l-eżerċizzju jtejjebx it-tagħlim u l-memorja fil-ġrieden ta' kontroll mhuwiex il-fokus ta' dan l-istudju. Is-sejbiet tagħna jista' jkollhom implikazzjonijiet kliniċi sinifikanti. L-ewwel, l-istudju pprovda evidenza li tissuġġerixxi li livelli ta 'eżerċizzju xierqa huma ta' benefiċċju. Jista 'ma jkunx diffiċli li tifhem li l-eżawriment żejjed jista' ma jkunx tajjeb għas-saħħa. Peress li kull individwu għandu kapaċità ta 'eżerċizzju differenti, huwa għaqli li tiddetermina l-kapaċità massima ta' eżerċizzju tal-individwu u li jkun hemm protokoll ta 'eżerċizzju individwalizzat kif għamilna f'dan l-istudju.

Dan il-metodu għandu jintuża f'sitwazzjonijiet kliniċi jekk l-effetti ta' benefiċċju tal-eżerċizzju jintwerew fil-bnedmin. It-tieni, is-sejbiet tagħna ssuġġerew diversi interventi potenzjali għat-tnaqqis tal-POCD, bħat-trapjant tal-ippurgar u l-antagonizzazzjoni tas-sinjalar C3. It-tielet, l-istudju tagħna jissuġġerixxi rwol detrimentali tal-aċidu valeriku. Għalkemm ma hemm l-ebda antagonist għall-aċidu valeriku, dawn l-antagonisti jew metodi biex jitnaqqsu l-konċentrazzjonijiet tal-aċidu valeriku fid-demm jistgħu jiġu żviluppati. L-istudju tagħna għandu limitazzjonijiet. L-effetti detrimentali possibbli tal-aċidu valeriku fuq il-moħħ huma ssuġġeriti mill-istudju tagħna.

Madankollu, aħna ma ddeterminajnax mekkaniżmi dettaljati għall-aċidu valeriku biex jinduċu dawn l-effetti, minbarra li jipprovdu evidenza li tissuġġerixxi li l-attivazzjoni tas-sinjalar C3 tista 'tkun avveniment downstream. Ukoll, aħna ffukaw fuq l-investigazzjoni tal-mekkaniżmi għall-effetti ta 'benefiċċju ta' eżerċizzju ta 'intensità baxxa iżda ma ddeterminax għaliex eżerċizzji ta' intensità ogħla m'għandhomx effetti ta 'benefiċċju fuq it-tagħlim indott mill-kirurġija u disfunzjoni tal-memorja. Id-determinazzjoni tal-mekkaniżmi għal dan in-nuqqas jista 'jipprovdi għarfien dwar il-fiżjoloġija u l-patofiżjoloġija tal-eżerċizzju u jidentifika miri possibbli li għandhom jiġu eliminati għall-eżerċizzji ta' intensità ogħla biex ikunu protettivi. Madankollu, jidher li l-ħtieġa għal din id-determinazzjoni mhix għolja peress li l-eżerċizzju ta 'intensità baxxa huwa protettiv u faċli biex jinkiseb.

Fil-qosor, l-istudju tagħna jissuġġerixxi li l-eżerċizzju ta 'intensità baxxa jista' jistabbilizza l-mikrobijota tal-musrana wara l-kirurġija. Dan l-effett inaqqas il-valericacid fid-demm, li mbagħad iżomm il-produzzjoni ta 'fatturi ta' tkabbir, bħal GDNF, u jinibixxi n-newroinfjammazzjoni (Fig. 12).Trapjant ta 'mikrobijota tal-musrana b'saħħitha u sinjalazzjoni C3 antagonizing jistgħu jkunu interventi potenzjali biex inaqqsu t-tagħlim u disfunzjoni tal-memorja wara l-kirurġija.

For more information:1950477648nn@gmail.com