Tagħrif Ġdid U Immirar Terapewtiku Potenzjal tar-Riċetturi tal-Cannabinoid CB2 f'Disturbi tas-CNS Parti 1

Astratt:

Is-sistema endokannabinojde (ECS) hija kullimkien fil-biċċa l-kbira tat-tessuti umani u involuta fir-regolamentazzjoni tas-saħħa mentali. Konsegwentement, id-disregolazzjoni tagħha hija assoċjata ma 'disturbi newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi.

Is-sistema endocannabinoid hija sistema ta 'sustanzi preżenti fil-ġisem tal-bniedem li hija simili fil-kompożizzjoni għall-kannabis, għalhekk isimha. Din is-sistema għandha funzjonijiet importanti fis-sistema nervuża, inkluż iż-żamma tal-bilanċ tal-ġisem, il-kontroll tal-emozzjonijiet, it-taffija tal-uġigħ, u aktar. Fl-istess ħin, ir-riċerka turi li s-sistema endocannabinoid hija wkoll relatata mill-qrib mal-prestazzjoni tal-memorja.

Is-sistema endocannabinoid hija involuta fir-regolamentazzjoni tal-metaboliżmu u r-regolamentazzjoni tan-newrotrażmettituri. Is-sistema endokannabinojde għandha ċertu impatt fuq il-mod, il-veloċità u l-ħin li fihom in-newroni fil-moħħ jittrasmettu l-informazzjoni. Il-funzjoni ewlenija tagħha hija li tibbilanċja r-regolamentazzjoni ta 'diversi organi fil-ġisem. Fi kliem ieħor, meta l-omeostażi fil-ġisem tiġi mfixkla, l-endokannabinojdi jidħlu biex jgħinu lill-ġisem jerġa 'lura għal stat ta' ekwilibriju. Din il-karatteristika tista 'tiġi riflessa wkoll fil-memorja tal-bniedem.

Ir-riċerka turi li l-kannabinojdi u l-proċess tar-riġenerazzjoni tan-nervituri huma marbuta mill-qrib. Għalhekk, f'nies b'sistema endocannabinoid intatta, iċ-ċelloli tal-moħħ se jsewwu u jibnu mill-ġdid l-informazzjoni aktar malajr, u l-ħin ta 'sopravivenza taċ-ċelloli tal-moħħ jista' jiġi estiż ukoll. F'dan il-każ, l-ipproċessar tan-nies u l-memorja ta 'diversi informazzjoni se jitjiebu sa ċertu punt.

Fl-istess ħin, is-sistema endocannabinoid għandha wkoll ċertu rwol fil-koordinazzjoni tal-perċezzjoni tal-ispazju-ħin tal-bniedem u l-ħażna tal-ħin għal żmien qasir. Ir-riċerka turi li l-endokannabinojdi għandhom rwol importanti fil-koordinazzjoni tal-attivitajiet kontinwi tan-nies fil-ħin u fl-ispazju. Dan huwa rifless fil-ħeffa tal-perċezzjoni viżwali, tas-smigħ u tal-mess, tiswija ta 'ħażna ta' ħin għal żmien qasir, u kostruzzjoni ta 'informazzjoni.

Fil-qosor, is-sistema endocannabinoid hija relatata mill-qrib mal-memorja. Filwaqt li tirregola l-bilanċ tal-funzjonijiet tal-ġisem u tikkoordina t-trażmissjoni ta 'informazzjoni bejn iċ-ċelloli tan-nervituri, għandha wkoll rwol pożittiv biex tgħin il-memorja tan-nies. Għalhekk, ammont xieraq ta 'endocannabinoids jista' jkollu ċertu rwol fil-promozzjoni tas-saħħa fiżika u l-memorja tan-nies. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Flimkien, l-ECS u l-endocannabinoidome estiż (eCBome) huma komposti minn ġeni li jikkodifikaw għal riċetturi tal-kannabinojdi CB1 u CB2 (CB1R, CB2R), endokannabinojdi (eCBs), u l-makkinarju tal-enzimi metaboliċi għas-sintesi u l-kataboliżmu tagħhom. L-attivazzjoni ta 'CB1R hija assoċjata. b'effetti ħżiena fuq is-sistema nervuża ċentrali (CNS), li llimitat l-użu terapewtiku ta 'mediċini li jorbtu dan ir-riċettur.

L-iskoperta tas-CB2R funzjonali newronali qajmet possibbiltajiet ġodda għall-immirar potenzjali u sikur tal-ECS għat-trattament ta 'disturbi tas-CNS. Studji preċedenti ma setgħux jiskopru traskrizzjonijiet tal-mRNA CB2R fit-tessut tal-moħħ u ssuġġerew li CB2Rs kienu assenti fil-moħħ u kienu meqjusa bħala riċetturi periferali. ċerti disturbi tas-CNS, li teħtieġ validazzjoni klinika ulterjuri.
Din ir-reviżjoni tindirizza avvanzi reċenti fir-rwol tas-CB2Rs f'disturbi newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi, inklużi, iżda mhux limitati għal, ansjetà, depressjoni, skizofrenija, marda ta 'Parkinson (PD), marda ta' Alzheimer (AD), marda ta 'Huntington (HD) u dipendenza.

Kliem ewlieni: endocannabinoidome; sistema endokannabinojde; CB2R; newropsikjatrija; marda ta' Alzheimer; skizofrenija; ansjetà; Il-marda ta' Huntington; vizzju.

1. Introduzzjoni

Bil-progress sinifikanti u l-avvanzi fir-riċerka dwar il-kannabis u l-kannabinojdi, hemm fokus u interess imġedded biex jiġu mmirati komponenti tal-ECS f'disturbi CNS, anke fit-tfal, u f'disturbi newrodeġenerattivi.

Il-kannabinojdi huma komposti li jseħħu b'mod naturali li jinsabu fl-ispeċi tal-pjanti tal-Cannabis. Delta-9-tetrahydrocannabinol(∆{9-THC) huwa l-aktar kannabinojde psikoattiv abbundanti, u l-aktar studjat fost l-aktar minn 500 kompost differenti preżenti fl-impjant li jipproduċu l-effett tagħhom permezz tar-riċetturi tal-kannabinojdi u mhux kannabinojdi li jorbtu [1] .

Is-sistema endokannabinojde (ECS) hija magħmula minn ligandi endoġeni, endokannabinojdi (eCBs) anandamide (AEA) u 2-arachidonoylglycerol (2-AG), l-enzimi li jissintetizzaw u jimmetabolizzaw tagħhom, u r-riċettur tal-kannabinojdi tat-tip 1 (CB1R). ), tip 2 (CB2R), u kandidati putattivi oħra ta' riċetturi tal-kannabinojdi.

L-ECS hija sistema ta 'sinjalazzjoni endoġena involuta fir-regolamentazzjoni u l-omeostasi ta' xi proċessi fiżjoloġiċi fil-ġisem, inkluża n-newro-immunekomunikazzjoni bejn iċ-ċelloli, l-aptit u l-metaboliżmu, il-memorja, u aktar. L-ECS estiż, li jinkludi medjaturi differenti ta' proteini u lipidi, huwa involut fil-patofiżjoloġija ta' disturbi mentali, u l-immirar ta' din is-sistema jista' jkun ta' benefiċċju fil-ġestjoni ta' għadd minn dawn il-mard [2].

Hemm żewġ riċetturi kannabinojdi kanoniċi (CBRs), CB1R u CB2R, li huma riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs) [3]. CB1Rs huma l-GPCRs l-aktar abbundanti fil-moħħ u huma espressi fin-nuklei tal-gangli bażali hippokampus, ċerebellum, neocortex [4], u reġjuni oħra tal-moħħ. Livelli ogħla ta 'CB2Rs jinstabu prinċipalment fil-periferali b'funzjoni immuni [5-7].

Il-kunċett preċedenti kien li CB2Rs huma assenti fil-moħħ [7-9]; madankollu, korp kbir ta 'evidenza issa turi espressjoni CB2R inmicroglia u newroni fl-ippokampus, striatum, u zokk tal-moħħ [10,11]. Huma wkoll espressi fin-newroni tad-dopamina tal-moħħ tal-ġrieden u huma involuti f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi differenti [12].

Hemm korp ta’ letteratura dwar l-effetti u r-rwol tas-CB1Rs fis-sistema nervuża ċentrali (CNS), filwaqt li l-kontribuzzjoni tas-CB2Rs fin-newropsikjatrija mhix dokumentata sew, peress li dawn ir-riċetturi qabel kienu kkunsidrati li jinsabu biss fil-"periferija" u kienu maħsuba li kienu assenti fil-moħħ [13]. Madankollu, l-espressjoni CB2R f'ċelluli ta 'oriġini immuni u r-regolazzjoni 'l fuq tagħhom ġiet assoċjata ma' disturbi tas-CNS li huma marbuta ma 'newroinfjammazzjoni sottostanti. Barra minn hekk, ir-rikonoxximent u l-għarfien dwar il-kannabinojdi li m'għandhomx effetti tossikanti tas-CNS qed iżidu l-għarfien dejjem jikber tar-rwol putattiv tas-CB2Rs f'disturbi differenti [2].

Għalhekk, f’dan il-metodu ta’ reviżjoni narrattiva, ġabar fil-qosor il-kontribuzzjoni tagħna għar-riċerka ċentrali għall-iskoperta tas-CB2Rs, b’enfasi fuq ix-xogħol prekliniku u kliniku ta’ riċerkaturi oħra li jużaw kannabis, kannabinojdi, CB1R, CB2R, u ġenetiċi tar-riċetturi tal-kannabinojdi f’disturbi newroloġiċi u psikjatriċi għal Tfittxijiet PubMed. L-artikoli mhux miktuba bl-Ingliż u dawk barra minn dan is-suġġett ġew esklużi.

Ta 'min jinnota li l-espressjoni ta' CB2Rs fil-moħħ ġibdet attenzjoni, dibattitu u kontroversja sinifikanti [14]. Il-kontroversja kienet li CB2Rs huma ristretti għal tessuti periferali u jinstabu prinċipalment f'ċelloli ta 'oriġini immuni. B'differenza CB1Rs, CB2Rs kienu għalhekk inizjalment ikkunsidrati riċetturi tal-kannabinojdi "periferali" (CBRs), minħabba Munro et al. 1993 u wara ħafna investigaturi ma setgħux jiskopru espressjoni newronali CB2R fil-moħħ.

Għalhekk, kien hemm dibattitu kontinwu u kontroversja dwar in-neuronalCB2Rs funzjonali. Xi wħud irrappurtaw li CB2Rs kienu assenti mill-moħħ jew li CB2R huwa riċettur tal-kannabinojdi bi kriżi ta 'identità, u oħrajn iddeskrivew CB2R bħala sphinx imgeżwer f'misteru. Wara l-iskoperta tagħna tal-preżenza u l-espressjoni funzjonali ta 'CB2Rs fil-moħħ [15-18], studji oħra kkonfermaw bil-kbir li CB2Rs funzjonali huma preżenti fin-newroni.

Madankollu, dan id-dibattitu u l-kontroversja dwar neuronalCB2Rs funzjonali jibqgħu, minkejja l-korp kbir ta 'riċerka klinika u bażika, bl-użu ta' xi molekulari, elettrofiżjoloġiċi, u ultrastrutturali, immaġini, u determinazzjoni ta 'l-istrutturi tal-kristall kemm ta' CB1R u CB2R, li jindika l-espressjoni newronali funzjonali ta 'CB2Rs.

Għalhekk, din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor ir-rwol terapewtiku ta 'CB2Rs f'disturbi newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi bħall-marda ta' Alzheimer (AD), ansjetà, depressjoni, skizofrenija, marda ta 'Parkinson (PD), dipendenza, marda ta' Huntington (HD), u disturbi oħra tas-CNS.

2. Ħarsa ġenerali lejn l-ECS u Intuwizzjonijiet Ġodda dwar id-dħul tal-Endocannabinoidome

L-ECS huwa magħmul miż-żewġ sottotipi tar-riċetturi kanoniċi CB1R u CB2R, eCBs, u l-enzimi ta 'sintesi u degradazzjoni tagħhom [4,19]. L-eCBs huma sustanzi endoġeni li jipproduċu effett fiżjoloġiku permezz tal-irbit mas-CBRs.

L-eCBs l-aktar ikkaratterizzati u studjati huma AEA u 2-AG [20]. CB1R u CB2R huma kkaratterizzati tajjeb u jappartjenu għall-familja kbira tal-GPCRs. Huma differenti fil-mekkaniżmi ta 'sinjalazzjoni u d-distribuzzjoni tat-tessuti tagħhom. Kemm CB1Rs kif ukoll CB2Rs jimblukkaw adenylyl cyclase (AC) u jistimulaw l-attività tal-proteina kinase attivata minn p42/p44mitogen (MAPK) [3,21]. L-attivazzjoni ta' CB1Rs iżda mhux CB2Rs tirriżulta fir-rilaxx ta' inositol triphosphate u Ca2+ intraċellulari.

L-attivazzjoni ta' CB1R tirriżulta wkoll f'regolamentazzjoni tal-kurrenti tal-potassju li jirrettifikaw ġewwa (Kir) permezz tas-subunitajiet [21]. Hemm ukoll rapporti li juru l-akkoppjar ta 'CB1Rs ma' Gproteins oħra, inklużi Gs, għalkemm b'effikaċja baxxa, li jirriżultaw fl-istimulazzjoni ta 'AC [22,23].CB1Rs huma l-aktar GPCRs abbundanti fil-moħħ, espressi fin-nuklei tal-ganglia bażali, ippokampus, ċerebellum, u neokortiċi.

CB1Rs huma lokalizzati f'terminals pre-sinaptiċi f'livelli għoljin ħafna ta 'GABAerġiċi u livelli mnaqqsa fin-newroni glutamaterġiċi [4,24]. Huma wkoll espressi ħafna f'riċetturi tat-tip dopamine -1 (D1Rs) li jesprimu newroni fil-moħħ [25]. CB1Rs huma responsabbli biex jimmodulaw imġieba emozzjonali u attivitajiet konjittivi differenti, u l-alterazzjoni ta 'dawn ir-riċetturi tista' tkun involuta f'disturbi newropsikjatriċi differenti [26-28].

CB2Rs qabel kienu maħsuba li jinsabu biss fil-periferija [5-7] u kien maħsub li kienu assenti fil-moħħ [7-9]. Kuntrarjament għal dawn il-kunċetti preċedenti, bosta studji juru espressjoni CB2R fuq mikroglia u newroni fir-reġjun tan-nofs tal-moħħ u s-zokk tal-moħħ [10,11,29]. Is-CB2Rs li jinsabu fin-newroni tad-dopamina għandhom rwol sinifikanti fil-psikożi, il-premju tad-droga, id-disturbi fl-ikel, id-dipressjoni, il-vizzju, id-disturbi fl-ispettru tal-awtiżmu u l-plastiċità sinaptika [12].

Hekk kif il-fehim tagħna tal-involviment tal-ECS f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi differenti tas-CNS jiżdied, l-ECS kisbet attenzjoni speċjali bħala skop terapewtiku potenzjali u fit-tfassil ta 'mediċini sikuri u effettivi biex jittrattaw disturbi tas-CNS [30]. Barra minn hekk, il-fehim tal-mekkaniżmi sottostanti għall-involviment tal-ECS f'kundizzjonijiet patoloġiċi differenti, inklużi disturbi newropsikjatriċi, huwa importanti fid-dijanjosi bikrija u t-trattament ta 'dawn id-diżordnijiet. f'disturbi tas-CNS f'livell ogħla minn dak stmat qabel.

Din is-sistema tinkludi N-acyl ethanolamines (NAEs), 2-acylglycerols (2-AcGs), N-acyl-aminoacids, N-acyl-dopamines, u N-acyl-serotonins [2]. Hekk kif l-istudji jiżvelaw il-kumplessità ta’ din is-sistema, qed jiżdied l-interess fl-użu tas-sistema eCBome bħala mira potenzjali terapewtika għat-trattament ta’ disturbi newropsikjatriċi [1,2]. Barra minn hekk, studji preċedenti wrew li l-immirar tas-CB1R huwa assoċjat ma 'effetti avversi inklużi ansjetà, depressjoni, u anke ideat suwiċidali [31,32], u għalhekk it-tfittxija għal miri terapewtiċi ġodda b'effetti negattivi minimi qed tikseb attenzjoni speċjali.

Studji reċenti wrew li l-immirar tas-CB2Rs, b'differenza mis-CB1Rs, huwa sigur u effettiv u li CB2Rs jistgħu jkunu possibbiltajiet ġodda għal immirar sikur tas-sistema eCBome [33]. Microbiome eCBome emerġenti u crosstalk eCBome qed jiżvelaw komunikazzjoni bidirezzjonali tal-imsaren-moħħ. L-iskoperta tagħna ta' CB2Rs newronali funzjonali (15-19) u rapporti ta' CB2Rs imsaħħa waqt l-infjammazzjoni qajmu mistoqsijiet dwar ir-rwol tagħhom li jirregolaw in-newroinfjammazzjoni u l-imġieba.

In-newroinfjammazzjoni tinkludi firxa wiesgħa ta 'proċessi ċellulari, inkluża l-attivazzjoni ta' mikroglia u astroċiti, ċitokini pro-infjammatorji mtejba, chemokines, eicosanoids, attivazzjoni tal-kompliment u proteini ta 'fażi akuta. Dawn il-proċessi ġew proposti wkoll bħala bażi għall-patofiżjoloġija ta 'diversi disturbi newropsikjatriċi, inklużi AD, PD, HD, u disturbi oħra tas-CNS.
In-newroinfjammazzjoni qed toħroġ bħala komponent ewlieni fl-effetti tas-CB2Rs espressi f'makrofaġi, mikroglia, astroċiti u newroni li huma regolaturi importanti tar-rispons immuni. Għalhekk, aktar studji bla dubju se jidentifikaw ir-rwol ta 'CB2Rs bħala miri possibbli f'disturbi tas-CNS, assoċjati ma' newroinfjammazzjoni għal newroprotezzjoni li jimmodula l-assi bidirezzjonali eCBome-mikrobijoma tal-musrana.

3. CNS mhux mistennija CB2R Espressjoni u Funzjoni

CB2R jinsab fuq il-kromożoma uman 1p36 [5,34–36] u l-kromożoma 4 tal-ġurdien. Studji preċedenti, meta ġie kklonat għall-ewwel darba fl-1993, ma setgħux jiskopru CB2R fit-tessut tal-moħħ u ssuġġerew li CB2Rs kienu assenti fil-moħħ, u kienu ikkunsidrati CBRs "periferali" [5,6,37,38]. Madankollu, studji reċenti identifikaw il-preżenza ta 'CB2Rs fis-CNS kollha bl-użu ta' metodi differenti, inkluż ibridizzazzjoni in situ (ISH), immunostaining, u espressjoni tal-ġeni [19,39-42].

B'differenza mill-espressjoni funzjonali karatterizzata tajjeb tas-CNS CB1Rs, l-espressjoni newronali tas-CB2Rs fis-CNS kienet ferm inqas stabbilita u kkaratterizzata [43]. Madankollu, xi studji preċedenti rrappurtaw l-iskoperta u l-karatterizzazzjoni funzjonali ta 'CB2Rs f'ċelluli proġenitriċi newrali, newroni u ċelluli gliali u endoteljali [10,17,18,44,45].

Meta mqabbla ma 'CB1Rs, CB2Rs huma inqas espressi fil-moħħ, u għalhekk ir-rwol fiżjoloġiku tagħhom fil-moħħ ma ġiex investigat tajjeb daqs dak ta' CB1Rs. CB2Rs huma inqas espressi fil-moħħ, li jissuġġerixxi li mhumiex involuti fl-effetti avversi li huma osservati wara l-attivazzjoni tas-CB1Rs [46]. L-attivazzjoni ta 'CB2Rs tinibixxi l-attività AC u tibda MAPK u phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-Aktpathways (Figura 1), b'attivazzjoni sussegwenti tal-jun N-terminal protein kinase (JNK), kinase regolat b'sinjal extraċellulari (ERK) 1/2, u p38 [47,48].

Barra minn hekk, CB2Ragonists jirriżultaw f'żieda fis-sintesi ta 'ċeramide, messaġġier sfingolipid, partikolarment fil-linji taċ-ċelluli tat-tumur, li jinduċi mewt taċ-ċelluli apoptotiċi [49]. CB2Rs huma prinċipalment espressi post-sinaptiku, u l-attivazzjoni tagħhom tinibixxi l-funzjoni newronali postsinaptica permezz ta 'iperpolarizzazzjoni potenzjali tal-membrana [50].

Filwaqt li korp kbir ta 'evidenza tiddokumenta kif il-ġene CNR1 huwa regolat, hemm karatterizzazzjoni limitata tal-ġene CNR2, b'karatterizzazzjoni limitata tal-istruttura, ir-regolamentazzjoni u l-varjazzjonijiet tal-ġene CNR2. Bl-istess mod, ir-rwol fiżjoloġiku u patoloġiku tas-CB2Rs fil-moħħ kif ukoll fil-periferija ma ġiex investigat u kkaratterizzat tajjeb meta mqabbel ma 'CB1Rs.

Madankollu, minħabba l-avvanzi reċenti u l-fehim dejjem akbar tagħna tal-mekkaniżmi tas-sinjalar tas-CB2Rs, ir-rwol funzjonali ta 'dawn ir-riċetturi qed jitfaċċa gradwalment [43]. Is-CB2Rs huma involuti fil-modulazzjoni ta' varjetà ta' effetti ta' mġiba fis-CNS. Ġie rrappurtat li s-CB2Rs jimmodulaw it-teħid tal-ikel, il-piż tal-ġisem [51,52], id-dipressjoni u l-ansjetà [12,53], il-vizzju tad-droga [54,55], u l-imġieba skizofrenika [56].

CB2Rs tal-moħħ huma espressi f'livelli baxxi taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi; madankollu, f'kundizzjonijiet patoloġiċi, bħal uġigħ newropatiku [57], puplesija [58], korriment trawmatiku fil-moħħ [59], mard newrodeġenerattiv [54,60,61], jew vizzju tad-droga [54,60,61] 62,63], l-espressjoni tagħhom hija msaħħa u regolata 'l fuq. In-natura induċibbli ta 'CB2Rs waqt avvenimenti b'infjammazzjoni sottostanti tista' tagħmilhom mira terapewtika potenzjali, u ligands li jattivaw jew jinibixxu l-attività ta 'CB2Rs jistgħu jintużaw biex jittrattaw disturbi differenti mingħajr ma jikkawżaw effetti avversi profondi ta' droga u tossikazzjoni [46].

4. Rwol tas-CB2Rs f'Disturbi tas-CNs

Avvanzi fir-riċerka preklinika f'mudelli ta' annimali bl-użu ta' tekniki molekulari differenti bħall-Blotting tal-Punent, l-immunoistokimika, l-espressjoni tal-ġeni, u batterija ta' testijiet tal-imġieba identifikaw l-involviment ta' elementi tal-ECS, partikolarment CB2Rs (Figura 2), f'mudelli ta' funzjoni u disfunzjoni tas-CNS. , Studji preċedenti rrappurtaw evidenza għall-involviment tan-newropsikjatrija CB2Rsin 16-18,42,45,64,65.

Hekk kif l-implikazzjonijiet kliniċi u funzjonali ta’ neuronalCB2Rs fil-moħħ qed isiru gradwalment, aktar ċari, aktar riċerka qed tiżvela l-kontribut tagħhom għan-newropsikjatrija u l-vizzju globali tad-droga |38] f’din l-era tal-COVID-19, mhux biss minħabba l-illokkjar u iżolament iżda wkoll għaż-żieda fl-imġieba tax-xorb u doża eċċessiva u mwiet ta 'opjojdi, partikolarment biż-żieda fl-epidemija ta' l-opjojdi [66, (bħalissa m'hemm l-ebda terapija jew kura effettiva għall-biċċa l-kbira tad-disturbi newropsikjatriċi.

Barra minn hekk, it-terapiji konvenzjonali disponibbli huma assoċjati ma 'firxa wiesgħa ta' effetti avversi mhux mixtieqa tad-droga. Għalhekk, hemm bżonn ta' miri terapewtiċi ġodda għall-iżvilupp ta' mediċini sikuri u effettivi biex jipprevjenu jew idewmu l-proċess tal-mard f'disturbi newropsikjatriċi 67.

L-istudji riveduti fit-taqsimiet preċedenti wrew ir-rwol ta 'C'B2Rs fir-regolamentazzjoni tal-funzjonijiet fiżjoloġiċi, u għalhekk jistgħu jiġu utilizzati bħala mira potenzjali f'disturbi newroinfjammatorji u newrodeġenerattivi [68,69], li jeħtieġu aktar provi kliniċi. Hawn taħt, nirrevedu fil-qosor l-evidenza li tappoġġja r-rwol putattiv ta 'B2Rs f'diversi kundizzjonijiet newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi. Ir-rwol tas-CB2Rs f'dawn id-disturbi huwa miġbur fil-qosor fit-Tabelli 1 u 2.

Avvanzi fir-riċerka preklinika f'mudelli ta 'annimali li jużaw tekniki molekulari differenti - bħall-Western Blotting, immunohistochemistry, espressjoni tal-ġeni, u batterija ta' testijiet ta 'mġieba - identifikaw l-involviment ta' elementi ta 'l-ECS, partikolarment CB2Rs (Figura 2), f'mudelli ta' funzjoni u disfunzjoni tas-CNS.

Studji preċedenti rrappurtaw evidenza għall-involviment tan-newropsikjatrija CB2Rsin [16-18,42,45,64,65]. Hekk kif l-implikazzjonijiet kliniċi u funzjonali ta’ neuronalCB2Rs fil-moħħ qed isiru aktar ċari gradwalment, aktar riċerka qed tiżvela l-kontribut tagħhom għan-newropsikjatrija u l-vizzju globali tad-droga [38] f’din l-era ta’ COVID, mhux biss minħabba l-illokkjar u l-iżolament iżda wkoll iż-żieda fl-imġieba tax-xorb u Doża eċċessiva ta' opjojdi u mwiet, partikolarment biż-żieda fl-epidemija tal-opjojdi [66].

Bħalissa, m'hemm l-ebda terapija jew kura effettiva għall-biċċa l-kbira tad-disturbi newropsikjatriċi. Barra minn hekk, it-terapiji konvenzjonali disponibbli huma assoċjati ma 'firxa wiesgħa ta' effetti avversi mhux mixtieqa tad-droga. Għalhekk, hemm bżonn ta' miri terapewtiċi ġodda għall-iżvilupp ta' mediċini sikuri u effettivi biex jipprevjenu jew idewmu l-proċess tal-mard f'disturbi newropsikjatriċi [67].

L-istudji riveduti fit-taqsimiet preċedenti wrew ir-rwol tas-CB2Rs fir-regolamentazzjoni tal-funzjonijiet fiżjoloġiċi, u għalhekk jistgħu jiġu utilizzati bħala mira potenzjali f'disturbi newroinfjammatorji u newrodeġenerattivi [68,69], iżda jeħtieġu aktar provi kliniċi. Hawn taħt, nirrevedu fil-qosor l-evidenza li tappoġġja r-rwol putattiv ta 'CB2Rs f'diversi kundizzjonijiet newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi. Ir-rwol tas-CB2Rs f'dawn id-disturbi huwa miġbur fil-qosor fit-Tabelli 1 u 2.

4.1. Rwol tas-CB2Rs f'Disturbi Psikjatriċi

4.1.1. Disturbi Relatati mal-Ansjetà

L-ansjetà hija disturb tas-CNS li jolqot il-gruppi ta’ età kollha u assoċjati ma’ theddid possibbli li jipprovdu mekkaniżmu ta’ tlaħħaq biex jitnaqqas il-kuntatt u jiġu evitati laqgħat stressanti [70]. amigdala, ippokampus, kortiċi prefrontali, u ipotalamu.

Dawn iż-żoni tal-moħħ huma involuti fir-regolazzjoni ta 'mġieba bħal ansjetà, u dan jissuġġerixxi r-rwol potenzjali ta' CB2Rs fir-regolamentazzjoni ta 'risponsi emozzjonali [10,18,40,72]. Aħna rrappurtajna polimorfiżmu kemm CB1R kif ukoll CB2R f'disturbi newropsikjatriċi u bl-użu ta 'mudelli tal-annimali ta' Disturbi tas-CNS. Bl-użu ta 'kamra iswed u abjad b'żewġ kompartimenti u test plusmaze elevat għall-valutazzjoni ta' reazzjonijiet ta 'mġieba bħal ansjetà, irrappurtajna dwar l-effett tal-ligands CB2R fuq imġieba relatata mal-ansjetà kkaġunata mill-istress fil-ġrieden.

Ir-riżultat tagħna wera li l-amministrazzjoni akuta ta’ JWH-015 (1–20 mg/kg), li għandha aktar affinità biex torbot ma’ CB2Rs milli ma’ CB1Rs, indotta rispons ansjoġeniku fil-kaxxa sewda u bajda iżda attenwat skont id-doża. l-istmerrija speċifika għall-ġeneru kkaġunata mill-istress għad-dirgħajn miftuħa tal-labirint elevat plus [18,42]. Bl-użu ta 'mudelli ta' annimali gerriema ta 'risponsi ta' mġieba li jixbħu ansjetà akuta u kronika, Valenzano et al. [73] wera li l-amministrazzjoni ta' GW405833(100 mg/kg), agonist CB2R, indotta effetti ansjolitiċi fit-test tad-dfin tal-irħam li ma ġewx imreġġa' lura bl-għoti ta' antagonist CB2R.

Madankollu, f'mudell ta 'stress tal-ġrieden, stress ħafif kroniku (CMS) żied risponsi ta' mġieba li jixbħu ansjetà fil-paradigma tat-test Zeromaze, u t-trattament b'JWH-015 (20 mg/kg) naqqas l-effetti ta 'mġieba li jixbħu ansjetà simili għall- effetti tal-fluvoxamine antidipressant [74]. L-involviment ta 'CB2Rs f'disturbi li jixbħu ansjetà kien deskritt minn studji li jużaw antagonisti selettivi tas-CB2R.

L-amministrazzjoni akuta ta' AM630 (1, 2, jew 3 mg/kg) f'effetti ta' mġieba li jixbhu ansjoġeniċi kkaġunati mill-ġrieden, filwaqt li b'amministrazzjoni kronika effetti ansjolitiċi kienu rrappurtati bl-użu tal-kaxxa skura u dlam u t-test tal-labirint elevat plus [53].Trattament b' AM630 (3 mg/kg) aggrava r-risponsi ta' mġieba bħal ansjetà indotti minn CMS, kuntrarjament għall-effetti osservati bit-trattament JWH-015, kif deskritt hawn fuq [74].

Interessanti, studji li użaw ġrieden transġeniċi li jesprimu żejjed CB2R fis-CNS (ġrieden CB2xP) ma wrew l-ebda effett kontra stimoli bħal ansjoġeniċi fil-kaxxa tad-dawl-dlam u t-testijiet tal-imġieba elevatedplus-maze [53]. Bi qbil ma 'dan, studju ieħor li juża ġrieden nieqsa mill-ġene CB2R (ġrieden Cnr2-/-) wera li l-ġrieden knockout tal-ġene CB2R żviluppaw livelli ogħla ta' reazzjonijiet ta 'mġieba li jixbħu ansjetà fiż-żewġ testijiet [56].

Investigajna l-involviment tas-CB2Rs f'test tal-emozzjonalità bl-użu ta' ġrieden knockout kondizzjonali tat-tip taċ-ċelluli tan-newroni tad-dopamina CB2R (DAT-Cnr2 cKO). L-istudju uża batterija ta 'testijiet tal-imġieba [12], u r-riżultati wrew li l-ġrieden DAT-Cnr2 cKO jesperjenzaw imġieba sinifikanti bħal ansjetà meta mqabbla mal-ġrieden tat-tip selvaġġ. Studji kliniċi dwar ir-rwol ta 'imġieba li tixbah l-ansjetà ta' CB2Rson huma skarsi ħafna.

Madankollu, studju wieħed li sar fuq tfal b'disturb ta 'ansjetà primarju investiga jekk il-varjazzjonijiet ġenetiċi fl-ECS spjegawx differenzi individwali b'rispons għat-terapija konjittiva tal-imġieba [75]. L-istudju wera li hemm relazzjoni bejn il-polimorfiżmu rs2070956 tal-ġene CNR2 u riżultat tat-trattament imnaqqas fi tfal b'disturbi ta 'ansjetà.

Filwaqt li l-polimorfiżmi rs2070956 u rs2500413 huma funzjonalment mhux magħrufa, rs2500413 jinsab fl-eson ewlieni tal-ġene CNR2. Ir-riżultati miksuba minn studji fuq l-annimali u kliniċi juru rwol ta 'CB2Rs fil-modulazzjoni ta' mġiba li tixbah l-ansjetà, iżda huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw il-potenzal tat-trattament. CB2Rs f'disturbi ta 'ansjetà.

For more information:1950477648nn@gmail.com