Nisfruttaw il-COVID li jheddu l-ħajja-19 Permezz ta' Żewġ Tipi ta' Żbalji Inborn Ta' IFNs tat-Tip I

Mill-2003, ġew skoperti żbalji rari tat-twelid tal-immunità tal-IFN tat-tip I tal-bniedem, li kull wieħed minnhom kien sottostanti ftit mard virali sever. L-awtoantikorpi li jinnewtralizzaw l-IFNs tat-tip I minħabba żbalji rari tat-twelid tat-tolleranza taċ-ċelluli T immexxija minn regolatur awtoimmuni (AIRE) ġew skoperti fl-2006, iżda inizjalment ma ġewx marbuta ma' xi marda virali. Dawn iż-żewġ linji ta' investigazzjoni klinika ikkonverġew fl-2020, bl-iskoperta li defiċjenzi wiret u/jew awtoimmuni tal-immunità IFN tat-tip I ammontaw għal madwar 15%–20% tal-każijiet ta' pnewmonja COVID-19 kritika f'individwi mhux imlaqqma. Għalhekk, immunità insuffiċjenti tal-IFN tat-tip I fil-bidu tal-infezzjoni SARS-CoV-2 tista’ tkun determinant ġenerali ta’ COVID-19 li jhedded il-ħajja. Dawn is-sejbiet juru l-kontribut imprevedibbli, iżda konsiderevoli, tal-istudju tal-mard ġenetiku rari tal-bniedem għall-bijoloġija bażika u s-saħħa pubblika.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Introduzzjoni

Hemm mard rari u komuni, jew sempliċiment numru kbir ta 'espressjonijiet uniċi ta' mard f'pazjenti individwali? Id-dibattitu bejn "lumpers", li jiffavorixxu klassifikazzjonijiet wesgħin, karatteristiċi varjati, u ftit diviżjonijiet, u "splitters", li jiffavorixxu r-rikonoxximent ta 'differenzi sfumati, karatteristiċi speċifiċi, u ħafna diviżjonijiet, ilu fit-tul u probabbilment ma jispiċċa qatt, iżda l- splitters kisbu art konsiderevoli fl-aħħar għaxar snin, bl-impatt tas-sekwenzjar tal-ġenerazzjoni li jmiss ta 'exomes umani (1-4). Din it-tendenza kienet diġà saret ċara sal-2010, bin-numru ta' kundizzjonijiet mediċi magħrufa jespandi minn ftit għal kważi 5,000 f'żewġ sekli biss. Dan m’għandux ikun sorpriża għat-tobba jew il-bijoloġisti, peress li l-ismijiet li nagħtu lill-mard huma sempliċi tikketti; l-użu tal-kliem huwa tentattiv fraġli biex jiddeskrivi perċezzjoni unifikata temporanjament ta 'realtà bijoloġika eteroġenja ħafna u li tevolvi. Il-pazjenti huma entitajiet uniċi, idjosinkratiċi, differenti mhux biss minn xulxin iżda wkoll minnhom infushom f'punti ta' żmien differenti. Anke tewmin identiċi mhumiex fenotipikament identiċi, u l-anzjani huma differenti miż-żgħażagħ li kienu jkunu. Id-determiniżmu tas-saħħa u l-mard jopera f’organiżmi ħajjin, li kull wieħed minnhom huwa differenti minn oġġetti inerti billi jikkonsisti f’ġabra unika u diversa ta’ ċelloli b’ġenomi somatiċi li jevolvu kemm ġenetikament kif ukoll epiġenetikament b’rispons għal, u b’għażla minħabba, l-ambjent li qed jinbidel kontinwament. . Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-gvernijiet u s-segmenti sostanzjali tal-akkademja medika jinsistu li jikkategorizzaw, u saħansitra jagħtu prijorità lir-riċerka medika, fuq dak li jirreferu għalih bħala "mard komuni," għall-kuntrarju ta' "mard rari" (5).

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Mard rari huwa tipikament definit bħala kundizzjonijiet li jaffettwaw inqas minn 1 minn kull 2, 000 nies (fl-Unjoni Ewropea) jew 1 minn kull 1,650 persuna (fl-Istati Uniti), b'mard komuni li jkollu frekwenza ogħla minn dawn il-limiti arbitrarji. Paradossalment, hemm ħafna aktar mard "rari" minn "komuni", u għadu mhux ċar jekk in-numru totali ta 'pazjenti b'mard "komuni" fil-fatt jaqbiżx in-numru b'mard "rari". Fid-dinja industrijalizzata, din id-dikotomija kemm ġejja minn kif ukoll issaħħaħ preġudizzju lejn l-istudju ta 'ftit mard tal-anzjani, li ħafna minnhom huma "komuni", għad-detriment tal-ħafna mard tat-tfulija, li ħafna minnhom huma "rari. " COVID-19 jikkostitwixxi eżempju reċenti ta' "marda komuni." Hawnhekk nirrevedu kif l-enigma tal-COVID-19 "komuni", li essenzjalment hija problema ġerjatrika, ġiet maqsuma fil-livelli molekulari u ċellulari permezz tal-konverġenza fl-2020 ta' linji separati s'issa ta' riċerka pedjatrika fuq żewġ ġenetiċi "rari" kundizzjonijiet: żbalji fit-twelid tal-immunità tal-IFN antivirali tat-tip I (varjanti tal-ġeni li jirregolaw l-immunità tal-IFN tat-tip I) u żbalji fit-twelid sottostanti l-produzzjoni ta’ awtoantikorpi kontra IFNs tat-tip I (varjanti tal-AIREġene li jirregola t-tolleranza taċ-ċelluli T).

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Żbalji tat-twelid ta' immunità IFN tat-tip I għall-viruses

Bħalissa hemm 21 żball imwielda fil-bniedem tal-immunità IFN tat-tip I (Tabella 1 u Figura 1).Żbalji mwielda ta' ISGF3 (STAT1, STAT2, u IRF9). L-ewwel żball imwielda tal-bniedem tal-immunità IFN tat-tip I kien irrappurtat fl-2003, fi tifel b'defiċjenza awtosomali reċessiva (AR) kompleta STAT1 li tippreżenta enċefalite tal-virus tal-herpes simplex (HSE) (6). Ir-rwol tal-iżbalji tat-twelid tal-IFNs tat-tip I fl-HSE ma ntwerietx b'mod inekwivoku sa kważi 20 sena wara meta ġie identifikat tifel b'HSE minħabba defiċjenza AR IFN-/riċettur katina 1 (IFNAR1) (7). Id-defiċjenza kompleta ta' AR ta' STAT1 tabolixxi kemm ir-risponsi dipendenti fuq il-fattur ta' attivazzjoni GA (dipendenti GAF) kif ukoll dawk stimulati mill-IFN li jiddependu fuq il-fattur 3 tal-ġene (dipendenti ISGF3-) għal IFNs tat-tip I, II, u III, u għal IL{{13} }}. B'kollox, issa ġew irrappurtati 24 pazjent b'defiċjenza sħiħa ta' AR STAT1 (8). Din il-kundizzjoni hija l-iżball imwiel l-aktar klinikament sever tal-immunità IFN tat-tip I, b'konsegwenzi ħafna aktar serji minn defiċjenza parzjali ta' STAT1 AR, li ġiet irrappurtata fi tmien pazjenti oħra (8). Il-preżentazzjoni klinika sseħħ kmieni fil-ħajja, u l-mortalità hija għolja. Jippredisponi lill-pazjenti għal firxa wiesgħa ta 'mard virali (Tabella 1). Madankollu, malajr ġie nnutat li dawn il-pazjenti kienu, paradossalment, mhux partikolarment vulnerabbli għal ċerti infezzjonijiet virali komuni (9). Ġew irrappurtati biss 13-il pazjent b'defiċjenza AR kompleta STAT2 (10-16) u tnejn b'defiċjenza AR kompluta tal-fattur regolatorju 9 (IRF9) IFN (17-19). L-indeboliment selettiv tar-risponsi IFN tat-tip I u III li jiddependu fuq l-ISGF3-downstream, b'immunità IFN tat-tip I, II, u III intatta dipendenti fuq GAF, probabbilment jirrappreżenta l-fenotip kliniku aktar ħafif ta' dawn il-pazjenti. Huma jippreżentaw firxa idjaq globalment u individwalment ta 'mard virali (Tabella 1).Żbalji twelid ta' IFNAR1 u IFNAR2. Evidenza li l-mard virali ta' pazjenti defiċjenti ta' STAT2- u IRF9-jirriżulta minn defiċjenzi tal-immunità tal-IFN tat-tip I hija pprovduta mix-xebh tal-infezzjonijiet virali tagħhom ma' dawk li dehru f'pazjenti b'AR IFNAR1 (7, 20). –25) jew IFNAR2 (26–29) defiċjenza. Kienu rrappurtati daqs 18-il pazjent b'defiċjenza ta' AR IFNAR1, u tmienja b'defiċjenza ta' AR IFNAR2. Dawn il-pazjenti huma rari globalment, iżda madwar 1 minn kull 1,000 individwi ta’ antenati Polinesjani tal-Punent jew Inuit huma defiċjenti ta’ IFNAR1 jew IFNAR2, rispettivament, minħabba l-preżenza ta’ null.IFNAR1uIFNAR2alleli, li huma sorprendentement "komuni" (definiti bħala frekwenza alleli minuri akbar minn 1%) fir-reġjuni tal-Paċifiku u tal-Artiku (22, 29, 30). B'mod sorprendenti, ġie rrappurtat biss ftit mard virali f'pazjenti b'defiċjenza ta' IFNAR1 jew IFNAR2 (Tabella 1). L-iktar mard virali selvaġġ li jolqot f'dawn il-pazjenti qabel il-pandemija tal-COVID-19 kien l-HSE u l-influwenza kritika. B'mod notevoli, il-pazjenti huma reżistenti għall-viruses l-aktar komuni. In-numru ta’ pazjenti, id-diversità tagħhom, il-firxa żgħira ta’ mard virali, il-penetranza mhux kompluta tagħhom, u l-okkorrenza ta’ alleli ta’ ħsara komuni f’mill-inqas tliet antenati kollha jikkonverġu biex jissuġġerixxu li l-IFNs tat-tip I tal-bniedem huma essenzjali għad-difiża tal-ospiti kontra żgħir biss. firxa ta’ viruses. Din l-osservazzjoni tissuġġerixxi li hemm mekkaniżmi indipendenti minn IFN-IFN tat-tip I ta 'immunità antivirali intrinsika taċ-ċelluli, li jistgħu jinkludu fatturi ta' restrizzjoni speċifiċi għat-tessuti u għall-virus (31-33). Żbalji inborn ta' JAK1 u TYK2. IFNAR1 huwa assoċjat b'mod kostituttiv ma' JAK1 u IFNAR2 huwa assoċjat b'mod kostituttiv ma' tyrosine kinase 2 (TYK2) (15) fil-mogħdijiet tas-sinjalar rispettivi tagħhom, u pazjenti b'defiċjenzi AR ta' JAK1 jew TYK2 ġew irrappurtati. Id-defiċjenza ta' AR JAK1 ġiet irrappurtata biss bħala forma parzjali f'pazjent wieħed, li ppreżenta ftit mard virali minħabba l-impatt tiegħu fuq IFNs tat-tip I (34, 35). B'kollox, 40 pazjent b'defiċjenza AR TYK2 ġew irrappurtati mill-2006 (36-41). Tnejn minn dawn il-pazjenti kellhom difett parzjali bejn il-mogħdijiet, 25 kellhom difett sħiħ (b'espressjoni jew mingħajr), 3 kellhom difett rari selettiv tal-mogħdija IL-23, u madwar 1 minn kull 500 individwu ta' dixxendenza Ewropea kienu omozigoti għall-varjant TYK2 P1104A, li wkoll ifixkel b'mod selettiv ir-risponsi għal IL-23. Kollha kellhom mard mikobatteriku sever minħabba risponsi indeboliti għal IL-23. Ir-rispons ċellulari għal IFN tat-tip III ta' dawn il-pazjenti AR TYK2-defiċjenti jidher li jinżamm, u r-risponsi għall-IFNs tat-tip I huma affettwati biss parzjalment, u biss f'pazjenti b'defiċjenza sħiħa jew parzjali ta' TYK2, li 60% minnhom kellhom mard virali (41). Is-sinjalar IFN residwu tat-tip I probabbilment jirrappreżenta r-rarità relattiva u n-natura beninna tal-mard virali tagħhom (Tabella 1) (16, 41). Żbalji imwielda ta 'NEMO, TBK1, IRF3, u IRF7. L-IFNs tat-Tip I huma indotti meta ċ-ċelloli jiġu stimulati jew infettati, b'replikazzjoni virali jew mingħajrha, u jiddependu fuq familja ta' fatturi ta' traskrizzjoni u regolaturi għall-produzzjoni tagħhom. Defiċjenza ta' AR fl-IRF7, regolatur tat-traskrizzjoni ewlieni tal-IFNs tat-tip I, ġiet irrappurtata għall-ewwel darba fi tifel ta' 3-sena bi pnewmonja kritika tal-influwenza (42). Id-defiċjenza tal-AR IRF7 ġiet irrappurtata reċentement f'sitt pazjenti oħra minn ħames familji (43). B'mod intriganti, il-fenotip ta 'infezzjoni virali ta' dawn il-pazjenti kien ristrett għall-passaġġ respiratorju (Tabella 1). Huwa possibbli li l-livelli ta' IFN- residwu jammontaw għal kontroll aħjar tal-viruses f'dawn il-pazjenti milli f'pazjenti b'defiċjenza ta' IFNAR1 jew IFNAR2, minkejja n-nuqqas ta' induzzjoni dipendenti fuq l-IRF7-ta' IFNs tat-tip I u III. L-immunità adattiva għall-viruses tista' wkoll tikkumpensa għad-difetti tal-immunità IFN tat-tip I f'dawn il-pazjenti (43). B'kuntrast, tifel b'forma awtosomali dominanti (AD) u parzjali ta' defiċjenza IRF3 ġie rrappurtat li għandu HSE (44). Difett aktar 'il fuq fil-kaskata li tinduċi l-IFN tat-tip I, defiċjenza ta' AD TANK-binding kinase 1 (TBK1), hija bbażata wkoll fuq HSE (45). Paradossalment, id-defiċjenza ta' AR TBK1 instab li hija l-bażi ta' kundizzjoni awtoinfjammatorja f'erba' pazjenti ta' bejn 7 u 32 sena mingħajr storja ta' mard virali sever (46). Fl-aħħarnett, tifel b'HSE u varjant speċifiku f'NEMO, li jikkodifika l-komponent regolatorju tal-kumpless IKK fil-passaġġ kanoniku NF-κB, ġie rrappurtat ukoll (47, 48). Il-mekkaniżmu probabbilment jinvolvi t-tfixkil tal-induzzjoni tal-IFN tat-tip I, probabbilment permezz tal-impatt tiegħu fuq IFN- . Żbalji twelid ta 'TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5, u POLR3A/C. L-iskattar tal-produzzjoni ta' IFN tat-tip I spiss jiddependi fuq riċetturi ta' sensing virali u r-regolaturi tagħhom. Difetti AR ta 'TLR3, TRIF/TICAM1, jew UNC93B huma l-bażi tal-HSE tal-moħħ (Tabella 1) (49-52) b'penetranza ogħla minn dik tal-forom AD korrispondenti ta' defiċjenza ta 'TLR3 u TRIF (49, 51-53). TLR3 huwa sensor endosomali ta 'RNA double-stranded (dsRNA), li huwa ġġenerat bħala intermedju jew prodott sekondarju ta' infezzjoni virali. Jikkontrolla wkoll il-livelli toniċi, u tal-linja bażi ta 'IFN tat-tip I f'fibroblasti u newroni kortikali, u possibbilment ukoll fiċ-ċelloli epiteljali respiratorji, bl-involviment potenzjali ta' agonisti endoġeni mhux magħrufa s'issa (54). TRIF/TICAM1 huwa adapter u UNC93B huwa sieħeb li jorbot fil-mogħdija sekretorja. TRIF jorbot kważi esklussivament ma 'TLR3 (u TLR4), filwaqt li UNC93B huwa meħtieġ ukoll għal reazzjonijiet għat-tliet sensuri endosomali l-oħra ta' aċidi nuklejċi, TLR7, TLR8 u TLR9. Id-defiċjenza ta' AR MDA5 hija inqas rari fil-popolazzjoni ġenerali, peress li mill-inqas alleli wieħed ta' telf ta' funzjoni (LOF) għandu frekwenza ta' kważi 1%. Madankollu, erba' pazjenti biss b'din id-defiċjenza ġew irrappurtati (55-57); tlieta minn dawn il-pazjenti mhux relatati ppreżentaw b'mard virali respiratorju għajr l-influwenza (55, 57), u r-raba' ppreżenta b'enterovirus tal-moħħ (56). TLR3 iħoss dsRNA fl-endosomes, filwaqt li MDA5 iħoss dsRNA fiċ-ċitosol. Fl-aħħarnett, varjanti tal-ġeni li jikkodifikaw is-subunitajiet tas-sensorju tad-dsDNA A u C ta 'RNA polymerase III (POLR3A u POLR3C) ġew irrappurtati f'pazjenti b'enċefalite tal-virus varicella zoster (58).

Tabella 1. Wieħed u għoxrin żball imwielda tal-immunità IFN tat-tip I

Figura 1. Żbalji tat-twelid ta' immunità jew tolleranza ta' IFN tat-tip I. Ix-xellug, in-nofs: Varjanti fil-ġeni espressi f'ċelluli epiteljali medullari timiċi, indikati bl-aħmar, huma marbuta ma' difett fl-għażla taċ-ċelluli T u l-produzzjoni ta' awtoantikorpi IFN tat-tip I. Dritt: Varjanti fil-ġeni indikati fl-aħmar jbiddel it-tip I IFN induzzjoni u mogħdijiet ta 'rispons.

Tabella 2. Seba' żbalji imnisslin ta' tolleranza ta' IFN tat-tip I

Żbalji imwielda ta 'TLR7, IRAK4, u MyD88. Żbalji oħra imnisslin ta 'immunità IFN tat-tip I jaffettwaw is-sensing ta' RNA single-stranded (ssRNA) aktar milli dsRNA. Kważi l-pazjenti kollha b'defiċjenza AR IRAK4 jew MyD88 deskritti bejn l-2003 u l-2019 urew infezzjonijiet batterjali pijoġeniċi, iżda mhux infezzjonijiet virali (59, 60). Żewġ eċċezzjonijiet kienu pazjenti b'enċefalite tal-herpesvirus 6 tal-bniedem (61, 62). Dan wassal għas-suġġeriment li TLR7, TLR8, u TLR9 umani, li huma sensuri endosomali ta 'aċidi nuklejċi u li kollha jiddependu fuq IRAK4 u MyD88 għas-sinjalar tagħhom, kienu żejda għad-difiża tal-host kontra l-biċċa l-kbira tal-viruses kurrenti u komuni (59, 60). Barra minn hekk, pazjenti b'defiċjenza AR UNC93B, li ċ-ċelloli tagħhom ma jistgħux jirrispondu għal TLR3, TLR7, TLR8, u TLR9, instabu li kienu suxxettibbli għal HSE, bħal pazjenti b'defiċjenza TLR3 (49). Dan aktar issuġġerixxa li TLR7, TLR8, u TLR9 kienu fil-biċċa l-kbira żejda fid-difiża ospitanti (49). Din l-idea kienet paradossali, minħabba li l-ġeni li jikkodifikaw l-erba 'TLRs endosomali li jħossu l-aċidi nukleiċi, inkluż TLR3, kienu taħt għażla negattiva aktar b'saħħitha minn dawk li jikkodifikaw it-TLRs l-oħra (63). Kif iddettaljat hawn taħt, din l-enigma ġiet solvuta meta nstab li n-nuqqas ta’ TLR7 reċessiv marbut ma’ X kien etjoloġija ġenetika ta’ pulmonite kritika COVID-19 (64). Pazjenti b'defiċjenza IRAK4 jew MyD88 sussegwentement instabu li kienu f'riskju għoli ħafna ta 'pnewmonja COVID-19 ta' theddida għall-ħajja (65). Dawn is-sejbiet huma konsistenti mad-dimostrazzjoni li ċ-ċelluli dendritiċi plażmaċitojdi (pDCs) huma dipendenti fuq IRAK4 u TLR7 għas-sensing ta' SARS-CoV-2 u l-produzzjoni ta' IFN tat-tip I (64, 66) u mal-osservazzjoni li pazjenti b'lewkimja limfoċitika kronika għandhom għadd imnaqqas ta’ pDCs u huma suxxettibbli għall-pnewmonja COVID-19 ipossimika (67). Żbalji inborn ta 'MX1. L-ewwel żball imwielda fil-bniedem ta' ġene stimulat bl-IFN (ISG) li ġie deskritt kien id-defiċjenza ta' AR ISG15 (68). Il-pazjenti ma kellhomx mard virali, u ċ-ċelloli tagħhom saħansitra nstabu li kienu reżistenti b'mod mhux tas-soltu għall-infezzjoni virali (69). Dawn iċ-ċelloli għandhom livelli anormalment għoljin ta 'attività IFN tat-tip I in vivo, u l-pazjenti jippreżentaw interferonopatija tat-tip I li timmanifesta b'kalċifikazzjonijiet fil-moħħ (69). Il-mekkaniżmu sottostanti jinvolvi regolazzjoni mhux iċċekkjata USP18- u STAT2-dipendenti tal-mogħdija ta' rispons IFN tat-tip I, kif ikkonfermat mill-identifikazzjoni ta' pazjenti omozigoti għal varjanti STAT2 li jfixklu l-interazzjoni ta' STAT2 ma' USP18 (70-72). ) u ta' pazjenti b'defiċjenza sħiħa jew parzjali ta' AR USP18 (73–75), li għandhom ukoll interferonopatija tat-tip I. Paradossalment, l-ewwel żewġ disturbi reċessivi ta 'ISGs (defiċjenzi ISG15 u USP18) huma l-bażi ta' interferonopatija tat-tip I li tista 'potenzjalment iżżid ir-reżistenza għall-viruses. Kien biss fl-2021 li forma AD ta' defiċjenza MX1 ġiet irrappurtata f'pazjenti Ċiniżi b'mard kritiku minħabba l-virus tal-influwenza tat-tjur (76). Il-GTPażi MX1 indotta minn IFN ġiet identifikata għall-ewwel darba minn studji ta' komplementazzjoni fl-1986 bħala essenzjali għall-immunità għall-virus tal-influwenza f'diversi razez tal-ġrieden (77). Din l-iskoperta seminali nediet it-tfittxija għal ġeni ta’ suxxettibbiltà għall-infezzjoni tal-ospitanti (78). Ħamsa u tletin sena wara, instab arrikkiment f'varjanti rari tal-linja ġerminali ta' MX1 f'pazjenti Ċiniżi bl-influwenza tat-tjur severa (76). Ħafna minn dawn il-varjanti LOF huma wkoll negattivi dominanti.

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Żbalji twelid tat-tolleranza ta' l-IFN tat-tip I

APS-1: karatteristiċi kliniċi u storja. Linja separata ta 'riċerka wasslet għall-iskoperta ta' awtoantikorpi (auto-Abs) kontra IFNs tat-tip I li jfixklu l-attività tagħhom (Tabella 2 u Figura 1). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti jekk mhux il-pazjenti kollha bis-sindromu poliglandulari awtoimmuni tat-tip 1 (APS-1; OMIM #240300), magħrufa wkoll bħala distrofija ectodermali tal-polyendocrinopathy awtoimmuni (APECED), jiżviluppaw difett tal-immunità IFN tat-tip I permezz ta’ rispons awtoimmuni akkwistat għat-tip. I IFNs (79). APS-1 kien deskritt klinikament għall-ewwel darba fl-1943 (80). Huwa kkaratterizzat mill-iżvilupp ta 'mard awtoimmuni speċifiku għal organi multipli f'pazjent wieħed, u l-wirt tiegħu huwa tipikament AR. Din hija rari globalment (1 minn kull 200,000), iżda bi prevalenza mill-inqas 10 darbiet ogħla fl-Iskandinavja (1 minn kull 14,000), minħabba l-effetti tal-fundaturi (81). Karatteristiċi awtoimmuni jvarjaw bejn pazjenti individwali, iżda l-aktar karatteristiċi kliniċi komuni huma l-marda ta 'Addison, ipoparatirojdiżmu, u suxxettibilità mhux tas-soltu selettiva għal kandidjasi mukokutanja kronika (CMC). Din it-trijade ewlenija tidher f'madwar 75% tal-pazjenti. Anke fi ħdan il-familji, il-kundizzjonijiet awtoimmuni li jiżviluppaw jistgħu jvarjaw bejn il-qraba affettwati. Il-ġestjoni ta' pazjenti APS-1 tipikament tinvolvi kura ta' appoġġ u, ta' spiss, terapija ta' sostituzzjoni għall-organi affettwati, b'immunosoppressjoni kultant użata biex tikkura karatteristiċi aktar severi, bħall-epatite awtoimmuni (82). Ir-riżultat kliniku ġenerali tal-pazjent APS-1 huwa varjabbli ħafna, iżda l-mortalità tilħaq 50% sa l-età ta' 45 sena, tipikament minħabba l-effett kumulattiv ta' karatteristiċi multipli tal-mard u s-sequelae tagħhom (83). L-iskoperta li torbot lil AIRE ma' APS-1. Minħabba l-mudell AR tipiku ta 'wirt għall-APS-1, approċċi ta' rabta fiżika mmappaw il-ġene difettuż mal-kromożoma uman 21 fl-1994 (84). Waqt li tkompli ma' dan l-approċċ impenjattiv ta' rabta, żewġ gruppi rrappurtaw simultanjament l-identifikazzjoni tal-ġene difettuż fl-1997. 86). Dan il-ġene ġdid ma wera l-ebda xebh ta' sekwenza mmarkat ma' xi ġene magħruf u kien maħsub li jikkodifika proteina ta' 545-amino acid b'mill-inqas erba' oqsma distinti. Analiżi tas-sekwenza tal-ġene AIRE indikat li kien fih dominju ta' lokalizzazzjoni nukleari (85, 86). Barra minn hekk, it-tbajja 'għall-proteina rriżultat f'mudell nukleari speckled fiċ-ċelloli li jesprimu b'mod attiv il-ġene (87). Din il-kaċċa kritika tal-ġeni witta t-triq għall-ftuħ ta 'regolatur kritiku tat-tolleranza immuni minħabba li pazjenti b'din il-marda kellhom varjanti mbassra li kienu telf ta' funzjoni (eż., varjanti nonsense) meta omozigoti. Kien biss fl-2014 li varjanti eterozigoti u dominanti negattivi ta 'AIRE instabu li huma l-bażi ta' forma AD ta 'APS-1, kemm f'familji multiplex kif ukoll sporadiċi (88-90), tipikament b'fenotip aktar ħafif. Rwol immunoloġiku tal-prodott tal-ġene AIRE. Ħjiel ewlenin għall-funzjoni ta 'AIRE inizjalment ġew ipprovduti minn studji li mmappaw l-espressjoni tagħha mat-timu u, b'mod partikolari, għaċ-ċelloli epiteljali timiċi medullari (mTECs) (91). Ġie żviluppat mudell ta 'ġrieden knockout li ppreżenta wkoll kundizzjonijiet awtoimmuni multipli (91). Analiżi dettaljata tal-mTECs fil-ġrieden knockout tat lok għal mudell li fih AIRE jippromwovi l-espressjoni ta’ firxa wiesgħa (jiġifieri eluf) ta’ awto-antiġeni speċifiċi għat-tessuti (TSAs), kollha espressi f’tessuti iżolati (91, 92) . Stampa interessanti oħra tal-espressjoni tal-ġeni qed tiġi żvelata fl-mTECs, li frazzjoni tagħhom tiddifferenzja aktar wara l-espressjoni AIRE u takkwista programm ta’ espressjoni tal-ġeni li jirrifletti xi tessuti periferali, inklużi enteroendokrini, epitelju respiratorju, epitelju tal-ġilda matura, u ċelluli tat-trofof, li jikkontribwixxu wkoll. għall-espressjoni TSA (93–96). Matul l-iżvilupp, it-timoċiti jittraffikaw mill-kompartiment medullari, fejn dawn iċ-ċelloli jgħaddu minn pass kritiku ta 'għażla negattiva li fih iċ-ċelluli T awtoreattivi huma eliminati bir-rikonoxximent ta' awto-antiġeni fil-medulla. AIRE tikkontrolla t-tolleranza immuni taċ-ċelluli T billi tmexxi l-espressjoni ta '"self" fi ħdan il-medulla b'tali mod li ċ-ċelluli T awtoreattivi li jiżviluppaw b'kumbinazzjoni jistgħu jagħrfu lilhom infushom u jiġu eliminati mill-grupp taċ-ċelluli T li qed jiżviluppaw (Figura 1). AIRE tista' wkoll tippromwovi l-iżvilupp ta' frazzjoni ta' CD4+ Foxp3+ Tregs protettivi kontra l-awtoimmunità fil-periferija (97). Studji fil-ġrieden stabbilixxew b'mod ċar li dan il-proċess ta 'għażla timika eleganti huwa notevolment effiċjenti u ta' spiss jirriżulta fit-tħassir ta 'ċelluli T speċifiċi għat-tessut (98). Interessanti, studji reċenti ta' ċellula waħda tat-timu uman urew ukoll li t-TSAs huma espressi f'ċelloli li jesprimu l-AIRE fi ħdan it-timu u li dawn iċ-ċelloli spiss jesprimu l-miri tar-rispons awtoimmuni f'pazjenti APS-1 (94). Mekkaniżmi ta 'mard endokrinali u fungali awtoimmuni. Il-mekkaniżmu ewlieni tal-mard f'pazjenti APS-1 huwa mmexxi miċ-ċelluli T, iżda l-ħsara fit-tessut hija spiss assoċjata ma' auto-Abs speċifiċi għat-tessut. Il-mard endokrinali f'pazjenti APS-1 huwa l-aktar immexxi minn qerda medjata minn ċelluli T tal-organu affettwat, u mudelli tal-ġrieden ipprovdew appoġġ għal rispons prominenti bħal Th1- fit-tessuti affettwati (99). Pazjenti APS-1 jistgħu jiżviluppaw firxa wiesgħa ta' risponsi awtoimmuni, iżda, b'mod mhux mistenni, xi wħud minn dawn ir-reazzjonijiet instabu li huma diretti kontra ċ-ċitokini. Kif imsemmi hawn fuq, CMC hija kundizzjoni prominenti intriganti f'pazjenti APS-1. CMC jiżviluppa f'dawn il-pazjenti minħabba rispons awtoimmuni dirett kontra ċitokini Th17 kruċjali, bħal IL17A u IL17F, b'awto-Abs jinnewtralizzaw dawn iż-żewġ ċitokini misjuba fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti (100, 101). Din il-konnessjoni awtoimmuni hija msaħħa aktar minn dejta li turi li l-kandidjasi spiss tiżviluppa f'pazjenti b'varjanti tal-linja ġerminali li jaffettwaw IL-17A/F u r-riċettur IL17RA/RC tiegħu (102) u f'pazjenti kkurati b'antikorpi li jimblokkaw kontra dawn iċ-ċitokini għal kundizzjonijiet infjammatorji. (103). Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li ħafna mill-karatteristiċi kliniċi, jekk mhux kollha, tal-pazjenti APS-1, inkluża l-infezzjoni fungali iżolata karatteristika tagħhom, huma ta' natura awtoimmuni.

Auto-Abs "Siekta" kontra IFNs tat-tip I. Ġie rrappurtat mill-2006 'l quddiem li aktar minn 90% tal-pazjenti b'APS-1 jiżviluppaw auto-Abs kontra IFNs tat-tip I (104). Instabu wkoll f'pazjenti b'myasthenia gravis, timoma, u lupus erythematosus sistemiku, u f'individwi kkurati b'IFN- 2 jew IFN- (105–108). Is-sinifikat kliniku ta' dawn l-awto-Abs b'mod ġenerali, u f'pazjenti APS-1 b'mod partikolari, baqgħet mhux magħrufa, peress li pazjenti b'dawn l-awto-Abs ma wrew l-ebda suxxettibilità konsistenti għal infezzjonijiet virali. L-awto-Abs kontra l-IFNs tat-tip I osservati f'individwi b'APS-1 huma kważi esklussivament diretti kontra t-13-il forma IFN- u l-forma ω waħda, rarament kontra IFN- , u apparentement mhux kontra ε u κ (104). Dan il-mudell ġie identifikat bħala raġuni possibbli għan-nuqqas ta 'assoċjazzjoni ċara ta' dawn l-antikorpi ma 'fenotip ta' suxxettibilità virali. IFN-, b'mod partikolari, huwa l-ewwel IFN tat-tip I indott minn viruses fil-biċċa l-kbira taċ-ċelloli. Kif iddettaljat hawn taħt, kien biss fl-2020 li l-pazjenti APS-1 instabu li kienu f'riskju għoli ħafna ta 'pnewmonja COVID-19 kritika u anke mard virali ieħor (109, 110). Il-prevalenza għolja ta' auto-Abs kontra IFNs tat-tip I f'pazjenti b'APS-1 u timoma tissuġġerixxi li difetti fil-funzjoni tat-timu jistgħu jikkawżaw dan ir-rispons awtoimmuni speċifiku. B'appoġġ għal dan il-kunċett, intweriet li l-espressjoni AIRE hija indebolita fit-timoma, li tgħaqqad il-mekkaniżmu tal-awtoimmunità f'pazjenti b'APS-1 li tintiret mat-timoma akkwistata (111). Etjoloġiji oħra mTEC ta' auto-Abs kontra IFNs tat-tip I. L-espressjoni AIRE f'mTECs tal-ġurdien hija mmexxija minn RANK permezz tal-mogħdija alternattiva NF-κB (Figura 1) (111-114). B'mod konsistenti, instabu auto-Abs kontra IFNs tat-tip I f'pazjenti b'defiċjenzi AR NIK jew RELB, u pazjenti b'forma speċifika ta' defiċjenza ta' AD NF-κB2 minħabba varjanti C-terminal li jipprevjenu l-qsim ta 'p100 f'p52, li jirriżulta f'telf. ta 'attività p52 iżda gwadann ta' funzjoni inibitorja għal p100 (115). Barra minn hekk, l-espressjoni AIRE fit-timu nstabet li kienet indebolita fil-pazjenti b'varjanti RELB jew NFKB2 studjati. Nuqqasijiet tal-mogħdija alternattiva NF-κB jistgħu, għalhekk, ikunu l-bażi tal-produzzjoni ta 'awto-Abs kontra IFNs tat-tip I permezz ta' indeboliment tal-espressjoni AIRE f'mTECs. B'kuntrast, il-pazjenti bi żbalji inborn ta 'immunità kanonika NF-κB ittestjati ma kellhom l-ebda auto-Abs kontra IFNs tat-tip I. Madankollu, il-biċċa l-kbira tan-nisa b'pigment kontinentali minħabba eterozigożità għal varjanti LOF NEMO għandhom dawn l-awto-Abs, possibilment minħabba l-apoptosi ta 'mTECs li jesprimu l-allele NEMO mutat matul l-iżvilupp timiku (116). Kollettivament, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li disfunzjonijiet timiċi dipendenti fuq AIRE (varjanti ta 'ħsara ta' AIRE jew il-ġeni li jikkodifikaw komponenti tal-mogħdija li tinduċi AIRE f'mTECs, jew lokalment, fi ħdan timoma) jistgħu jkunu l-bażi tal-produzzjoni ta 'awto-Abs kontra IFNs tat-tip I.

Etjoloġiji oħra taċ-ċelluli T ta' auto-Abs kontra IFNs tat-tip I. Instabu wkoll diversi żbalji traġini taċ-ċelluli T-intrinsiċi li huma l-bażi tal-autos kontra l-IFNs tat-tip I. Pazjenti maskili b'varjanti ta 'ħsara tal-ġene X-linked FOXP3, li juru telf ta' Tregs funzjonali, ħafna drabi jġorru auto-Abs kontra IFNs tat-tip I (117). Huma jippreżentaw kundizzjoni magħrufa bħala disregolazzjoni immuni, poliendokrinopatija, enteropatija, u X-linked (IPEX) (118, 119), li għandha karatteristiċi awtoimmuni u kliniċi li parzjalment jikkoinċidu ma 'dawk ta' APS-1 (120). Ma ġewx irrappurtati li għandhom mard virali sever, għall-inqas qabel terapija immunosoppressiva għal trapjant ta' ċelluli staminali ematopojetiċi. Pazjenti b'varjanti ta' ħsara RAG1 jew RAG2 u immunodefiċjenza kombinata jistgħu wkoll jipproduċu auto-Abs kontra IFNs tat-tip I (121). Dawn il-pazjenti spiss ikollhom mard tal-virus tal-herpes, minħabba l-preżenza ta 'dawn l-awto-Abs kontra IFNs tat-tip I waħedhom jew flimkien mad-defiċjenza magħquda taċ-ċelluli T u B. L-etjoloġiji magħrufa tal-awto-Abs kontra l-IFN tat-tip I għalhekk jaffettwaw it-tolleranza taċ-ċelluli T, b'mod intrinsiku taċ-ċelluli T (RAG, FOXP3) jew permezz tal-mTECs (AIRE u l-mogħdija li tinduċiha). Id-difetti ta' l-AIRE huma marbuta ma' indeboliment ta' l-għażla korretta ta' Tregs (97), u difetti ta' RAG1 u RAG2 huma marbuta ma' indeboliment ta' l-espressjoni ta' AIRE (122). Flimkien, din id-dejta għal darb'oħra torbot il-ġenerazzjoni ta' auto-Abs kontra IFNs tat-tip I mal-għażla timika.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Pnewmonja kritika COVID-19 u defiċjenza ta' IFN tat-tip I

Il-problema, l-ipoteżi, u l-approċċ. Il-problema ewlenija maħluqa mill-COVID-19 fl-2020 hija komuni għall-patoġeni umani kollha: dak li jmexxi l-varjabilità klinika interindividwali vasta osservata waqt l-infezzjoni (78, 123)? Ir-rata globali ta' fatalità ta' infezzjoni (IFR) ta' COVID-19 f'individwi mhux imlaqqma kienet ta' madwar 1% fl-etajiet u sess kollha. Ir-riskju tal-mewt instab li jirdoppja kull 5 snin, mit-tfulija 'l quddiem, u dan jammonta għar-riskju tal-mewt kien 10,000 darbiet akbar fl-età ta' 85 milli fl-età ta' 5 (124). Aħna ipoteżijna li l-pnewmonja kritika COVID-19 tista 'tirriżulta minn żbalji ta' immunità ta' ġene wieħed, għall-inqas f'xi pazjenti (125). L-identifikazzjoni ta' żball imwiel kawżali, anke f'pazjent wieħed, tista' tkun biżżejjed biex tiġbed il-ħajt mekkanistiku biex tikxef kawżi oħra li jfixklu l-istess mekkaniżmi fiżjoloġiċi f'pazjenti oħra (78). L-Isforz Ġenetiku Uman tal-COVID (www.covidhge.com) twaqqaf biex isegwi dan l-approċċ u biex jirreġistra kemm jista’ jkun pazjenti madwar id-dinja, b’tali mod li jkunu jistgħu jinstabu anke livelli baxxi ta’ omoġeneità ġenetika (125). Il-fenotipi u l-ġenotipi tal-pazjenti tqiegħdu għad-dispożizzjoni tat-timijiet kollha tal-konsorzju, li ffaċilitaw ir-riċerka kkoordinata u sinerġistika fid-determinanti ġenetiċi u immunoloġiċi umani tal-COVID kritiċi-19. Żbalji tat-twelid ta' immunità għall-influwenza u ġeni kandidati. L-ewwel ipoteżi ttestjata kienet li l-pnewmonja kritika minħabba l-virus tal-influwenza staġjonali u l-pnewmonja kritika minħabba s-SARS-CoV-2 jistgħu jkunu alleliċi. Pazjenti b'defiċjenza AR IRF7, defiċjenza AR IRF9, u defiċjenza AR jew AD TLR3 kienu suxxettibbli għal influwenza severa (126). Ġew ikkunsidrati għaxar ġeni oħra, bi (a) prodotti konnessi b'mod bijokimiku u immunoloġiku mat-tliet ġeni ewlenin tas-suxxettibilità għall-influwenza u (b) varjanti tal-linja ġerminali diġà murija bħala bażi ta' mard virali sever ieħor (Figura 1). Il-ġeni kkunsidrati kienu jinkludu dawk li jikkodifikaw STAT1 u STAT2, li dalwaqt ġew ikkonfermati li huma ġeni ta' suxxettibilità għall-influwenza (8, 14). Instabu varjanti rari u ta' ħsara ta' 8 mit-13-il ġeni kandidati fi 23 pazjent bi pulmonite kritika COVID-19. Ħdax-il pazjent kellhom disturbi dominanti magħrufa, filwaqt li tmienja kellhom disturbi dominanti potenzjalment ġodda. Dawn is-sejbiet ġew replikati f'koorti akbar (127). Il-varjanti tal-germline li jaffettwaw il-mogħdija TLR3 ssuġġerew li l-livelli toniċi ta 'IFN tat-tip I fiċ-ċelloli epiteljali respiratorji (RECs) kellhom rwol importanti fid-difiża tal-host kontra SARS-CoV-2 (54). Erba' pazjenti b'difetti AR ipprovdew ħarsa unika dwar il-patoġenesi tal-COVID-19. Żewġ adulti mhux relatati nstabu li kellhom defiċjenza ta' AR IFNAR1, filwaqt li tnejn oħra kellhom defiċjenza ta' AR IRF7 (23). Pazjenti oħra b'COVID kritiku-19 minħabba defiċjenza ta' AR IFNAR1 (16, 24, 25) jew AR IRF7 (43) ġew irrappurtati aktar tard, kif ukoll pazjent b'defiċjenza ta' AR TBK1 (128). B'mod notevoli, l-adulti żgħażagħ u anke ta' età medja b'defiċits profondi ta' AR identifikati baqgħu tajjeb sakemm żviluppaw COVID-19.

Tiftix mal-ġenoma kollu: TLR7 u tip I IFN mill-ġdid. Test tal-piż fuq il-kromożomi X sab arrikkiment f'varjanti rari mhux sinonimi f'locus wieħed li jikkodifika s-sensor tal-RNA endosomali TLR7 (64). In-nuqqas ta 'arrikkiment fil-locus TLR8 marbut ma' X issuġġerixxa mhux biss li l-biċċa l-kbira tal-varjanti TLR7 kienu ta 'ħsara u patoġeniċi, iżda wkoll li l-mekkaniżmu tal-marda kien jinvolvi tfixkil tal-induzzjoni dipendenti fuq TLR7- ta' tip I IFN minn pDCs. Tabilħaqq, TLR7 u TLR8 huma t-tnejn sensuri endosomali ta' RNAs li jikkoinċidu, u t-tnejn li huma sinjal permezz tal-mogħdija tas-sinjalar dipendenti MyD88- u IRAK{4-, li diġà kienet intweriet li hija essenzjali għal SARS-CoV{{14 }} sensing f'pDCs; madankollu, TLR7 huwa espress f'pDCs, filwaqt li TLR8 mhuwiex (66). Esperimenti ulterjuri wrew li l-biċċa l-kbira tal-varjanti TLR7 f'pazjenti b'COVID kritiċi-19, iżda l-ebda wieħed minn dawk f'individwi infettati ħafif, ma kienu LOF. Il-penetranza ma kinitx kompluta fost il-qraba ta' każijiet indiċi. TLR7-pDCs defiċjenti kellhom rispons profondament imfixkel għal SARS-CoV-2 (64). Instabet defiċjenza reċessiva ta' TLR7 marbuta ma' X f'madwar 1% sa 2% ta' pazjenti rġiel b'COVID kritiku-19. Il-proporzjon ta' adulti bi pnewmonja kritika minħabba dawn l-14-il żball imwielda, inklużi difetti awtosomali, kien ta' madwar 3% sa 5%, filwaqt li madwar 10% tat-tfal bi pnewmonja COVID-19 kellhom nuqqasijiet reċessivi mhux biss ta' TLR7 u IRF7 iżda ukoll ta' STAT2 u TYK2 (16). Approċċ imparzjali mal-ġenoma kollu għal darb'oħra implika difetti tal-immunità IFN tat-tip I. Il-varjanti tal-mogħdija TLR3 kienu implikaw RECs residenti, iżda l-varjanti TLR7 implikaw pDCs li jiċċirkolaw, li jimplikaw li r-reklutaġġ ta 'dawn iċ-ċelloli għall-passaġġ respiratorju waqt l-infezzjoni SARS-CoV-2 kien essenzjali għall-immunità protettiva medjata minn IFN tat-tip I.

Pazjenti APS{{0}} u pnewmonja COVID-19 ipossema. Kmieni fil-pandemija tal-COVID-19, diversi pazjenti bl-APS-1 żviluppaw pulmonite kritika COVID-19 (116, 129). Minħabba dan l-għarfien u l-identifikazzjoni ta 'żbalji twelid ta' IFNs tat-tip I f'pazjenti oħra b'COVID kritiku-19, żviluppat ipoteżi li tgħaqqad li skontha s-suxxettibilità għall-pnewmonja COVID-19 kritika tal-APS-1 pazjenti kien dovut għall-awto-Abs preeżistenti tagħhom kontra IFN tat-tip I. F'serje internazzjonali ta' 22 pazjent APS-1 ta' bejn 8 u 48 sena, 86% kellhom pnewmonja ipossimika, inklużi 68% b'mard sever u 18% li mietu (109). Studju iżgħar ta’ ċentru wieħed ta’ erba’ pazjenti kkonferma li mhux il-pazjenti kollha b’APS-1 infettati b’SARS-CoV-2 żviluppaw pnewmonja ipossimika (130), filwaqt li studju aktar reċenti rrapporta diversi APS{{ 24}} pazjenti b'COVID kritiku-19 (131). Importanti, l-awto-Abs kontra l-IFNs tat-tip I kienu preżenti fil-pazjenti APS-1 qabel l-infezzjoni tagħhom bis-SARS-CoV-2 u l-iżvilupp tal-pnewmonja COVID-19. Minħabba li l-iżbalji imnisslin tal-immunità tal-IFN tat-tip I intwerew li huma kawżali għal pnewmonja kritika, dawn is-sejbiet ipprovdew prova tal-prinċipju li l-IFN tat-tip I li jinnewtralizza l-awto-Abs jista 'jkun ukoll kawżali għal pnewmonja kritika. Din il-marda rari għalhekk ipprovdiet ħarsa ewlenija f'wieħed mill-mekkaniżmi possibbli sottostanti l-iżvilupp ta' kors sever tal-COVID-19 f'xi suġġetti. Auto-Abs kontra IFNs tat-tip I f'pazjenti b'COVID kritiku-19. B'mod notevoli, madwar 10% tal-pazjenti b'COVID kritiku-19 ġarrew awto-Abs li jiċċirkolaw li jinnewtralizzaw konċentrazzjonijiet għolja ta 'IFN- u/jew IFN-ω (116). Dan il-proporzjon sussegwentement instab li kien ogħla (15%) jekk pazjenti li l-plażma tagħhom newtralizzat konċentrazzjonijiet aktar baxxi kienu kkunsidrati (132). Auto-Abs newtralizzanti IFN- rarament instabu. Pazjenti b'auto-Abs kontra IFNs tat-tip I b'mod kollettiv ammontaw għal 20% tal-imwiet fil-gruppi ta' età u 20% tal-każijiet kritiċi fost pazjenti 'l fuq minn 70 sena. Ir-riskju ta 'mard kritiku żdied kemm bin-numru ta' forom ta 'tip I IFN kif ukoll il-konċentrazzjoni ta' IFN newtralizzata (132, 133). Dawn is-sejbiet ġew replikati f'29 popolazzjoni indipendenti madwar id-dinja (109, 130, 131, 134–159). Dawn l-awto-Abs intwerew ukoll li huma l-bażi ta' rispons ttardjat ta' tip I IFN ISG fil-lewkoċiti, kif muri minn sekwenzar ta 'RNA b'ċellula waħda (156), u fil-mucosae nażali, kif muri minn RNA-Seq (160). Dawn l-awto-Abs ġew skoperti f'kampjuni tad-demm meħuda kmieni ħafna matul l-isptar (156) u anke f'kampjuni ta 'qabel il-COVID-19 għan-numru żgħir ta' pazjenti li għalihom kienu disponibbli kampjuni bħal dawn. Il-livelli tagħhom fid-demm jistgħu jiżdiedu waqt COVID-19 (136, 161). Il-prevalenza tagħhom ġiet studjata fi 33,000 individwu ta' bejn 20 u 100 sena li għalihom kienu disponibbli kampjuni miġbura qabel l-2019 (132). Il-prevalenza tagħhom baqgħet stabbli sal-età ta’ 65 sena, bejn 0.3% u 1% skont il-konċentrazzjonijiet newtralizzati, sussegwentement żdiedet biex tilħaq 4% u 7%, rispettivament, wara l-età ta’ 80 sena (132). Il-prevalenza ta 'awto-Abs newtralizzanti IFN- baqgħet stabbli, madwar 0.2%, madwar gruppi ta' età. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-IFR huwa ħafna akbar f'individwi b'auto-Abs milli f'dawk mingħajr dawn l-antikorpi (133).

L-iżvilupp ta 'test kliniku: stratifikazzjoni tar-riskju u approċċi ta' trattament. Il-preżenza ta' dawn l-awto-Abs hija t-tieni l-aktar fattur ta' riskju komuni importanti għal COVID-19 kritiku wara l-età. Jekk ir-riskju assoċjat mal-età u r-riskju assoċjat mal-preżenza ta’ auto-Abs kontra IFNs tat-tip I huma kkombinati, ir-rata ta’ mortalità effettiva għal COVID-19 tista’ tilħaq livelli ferm aktar minn 50% f’suġġetti ta’ aktar minn 80 sena li jġorru l-auto. -Abs kontra IFNs tat-tip I (133). Dan jipprovdi argument qawwi għall-ittestjar għal dawn l-antikorpi fil-valutazzjoni inizjali tal-pazjenti djanjostikati b'COVID-19, speċjalment, iżda mhux esklussivament, dawk li ma ġewx imlaqqma. Riċentement sibna li madwar 20% tal-każijiet ta 'pnewmonja ipoxemika "breakthrough" kienu minħabba l-awto-Abs li jinnewtralizzaw konċentrazzjonijiet għoljin kemm ta' IFN- u kemm ta' -ω, minkejja risponsi tajbin għall-antikorpi għall-vaċċin RNA u kapaċità normali li jinnewtralizza l-virus (162 , 163). L-iżvilupp ta' test ta' screening sempliċi fl-ambjent kliniku għal skjerament mifrux b'ħin ta' tibdil rapidu huwa ġġustifikat. Riżultat pożittiv fuq tali test f'individwi b'saħħithom ikollu implikazzjonijiet għat-tilqim (influwenza, COVID-19) u segwitu, u jkun kontraindika ċerti tilqim ieħor (eż., it-tilqima tad-deni isfar YFV-17D ). Ikollha wkoll implikazzjonijiet għal trattament korrett rapidu f'pazjenti dijanjostikati b'infezzjonijiet virali speċifiċi. Pereżempju, se jkun interessanti li wieħed jara jekk it-trattament bl-IFN huwiex approċċ fattibbli (116). Provi reċenti b'IFN- żvelaw ftit evidenza tal-benefiċċju ta' trattament bħal dan f'pazjenti rikoverati l-isptar (164), iżda provi f'ambjent ambulatorju huma ġġustifikati.

Mekkaniżmu ġenerali ta 'mard virali. L-IFN tat-tip I li jinnewtralizza l-Auto-Abs reċentement intwera li huwa l-bażi tal-marda severa tal-herpes simplex jew tal-virus taż-żoster f'pazjenti rikoverati fl-isptar għal COVID-19 (137). Dawn is-sejbiet huma konsistenti mar-rapport seminali minn Ion Gresser u l-kollegi tal-awto-Abs kontra l-IFN tat-tip I f'mara ta' 77-sena b'xaħx imxerred (165) u mal-okkorrenza ta' infezzjonijiet virali bħal dawn f'pazjenti li jġorru ħsara. ġenotipi ta' RAG1 jew RAG2 jew li jġorru tali auto-Abs (121). Osservazzjoni simili saret reċentement f'koorti kbira ta' pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku (SLE) (148). Barra minn hekk, terz tas-serje żgħira ta' pazjenti b'reazzjonijiet avversi għall-vaċċin YFV-17D ħaj attenwat kellhom dawn l-awto-Abs (28). B'mod notevoli, dawn il-pazjenti kienu jinkludu mara żagħżugħa sussegwentement iddijanjostikata bi SLE, mara anzjana, u raġel anzjan. Dawn it-tliet gruppi huma f'riskju li jipproduċu auto-Abs kontra IFNs tat-tip I u diġà ġew murija li huma f'riskju akbar ta' reazzjonijiet avversi għal YFV (166). Fl-aħħarnett, madwar 5% tal-pazjenti taħt is-70 sena ġarrew dawn l-awto-Abs, u r-riskju stmat ta 'influwenza kritika żdied bil-konċentrazzjoni u n-numru ta' IFNs newtralizzati (167). Mard virali kandidat ieħor li għalih l-awto-Abs kontra l-IFNs tat-tip I jżidu s-suxxettibilità jinkludu l-infezzjonijiet virali li dehru f'pazjenti bi żbalji tat-twelid tal-immunità tal-IFN tat-tip I. L-evidenza tar-rwol tal-awto-Abs kontra l-IFNs tat-tip I hija diġà ċara għal mill-inqas erba’ mard virali: pulmonite COVID-19 kritika, pnewmonja tal-influwenza, reazzjonijiet avversi għall-vaċċin YFV- 17D, u rikorrenti rikorrenti jew xaħx imxerred.

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Rimarki ta' konklużjoni

L-iskoperta ta 'żbalji inborn ta' tip I IFNs u auto-Abs kontra dawn iċ-ċitokini f'mill-inqas 15% sa 20% tal-pazjenti bi pulmonite COVID-19 kritika ssuġġeriet mekkaniżmu ġenerali li jgħaqqad il-mard (78, 124). L-enigma tal-COVID-19 "komuni" ġiet imxaqqaq bis-saħħa ta' studji preċedenti li saru fuq bosta deċennji fuq żewġ gruppi ta' pazjenti b'fenotipi Mendeliani "rari" u apparentement opposti: infettivi u awtoimmuni (78). Dan l-approċċ rari għal komuni, pazjent għal popolazzjoni, ġenetiku għal mekkaniżmu (78, 124, 168) jikkuntrasta ma 'approċċi oħra. L-approċċ ibbażat fuq il-popolazzjoni għall-COVID-19, li fih din il-"marda komuni" tiġi ttrattata permezz ta' approċċi purament matematiċi (studji ta' assoċjazzjoni ġenetika) jew purament immunoloġiċi (multi-omics tad-demm jew tal-mukuża), iltaqa' b'inqas suċċess. Minflok ma skoprew il-kawżi immunoloġiċi tal-mard virali, dawn l-aħħar studji analizzaw ir-risponsi immuni għall-virus (124). Minflok ma skoprew il-kawżi ġenetiċi ta 'mard virali f'pazjenti individwali, l-istudji preċedenti skoprew modifikaturi komuni tal-mard fil-livell tal-popolazzjoni. Aħna nargumentaw li, bl-approċċ tas-spliters, li jiffoka fuq pazjenti individwali u "mard rari", partikolarment f'pazjenti żgħar, b'bnedmin individwali meqjusa bħala organiżmi singoli, jista' jkun possibbli sussegwentement li pazjenti b'kawżi differenti ta' mard jiġu f'daqqa permezz ta' mekkaniżmi kondiviżi. flimkien. B'kuntrast, bl-approċċ tal-lumpers, li jiffoka fuq popolazzjonijiet kbar u "mard komuni", l-aktar f'popolazzjonijiet anzjani, mhux faċli li pazjenti jinqasam fi gruppi differenti aktar tard, minħabba n-nuqqas ta 'kawżi u mekkaniżmi ta' mard identifikati mingħajr ambigwità. Studji ta 'outliers "rari" jikkostitwixxu approċċ qawwi li jista' jintuża biex jiggwida l-esplorazzjoni ta 'mard "komuni", kemm jekk virali jew mod ieħor (78, 168–171).

Rikonoxximenti

Nirringrazzjaw lil Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson, u Laurent Abel għall-qari kritiku ta’ verżjoni preċedenti tal-manuskritt. Nirringrazzjaw lil Qian Zhang, Dana Liu, u Yelena Nemirovskaya talli ġibdu l-figuri u editjaw it-tabelli. L-MSA hija appoġġjata mill-Chan-Zuckerberg Biohub, l-Assoċjazzjoni tar-Riċerka dwar id-Dijabete tal-Minorenni, il-Helmsley Charitable Trust, il-Fondazzjoni Larry L. Hillblom, l-Istitut Nazzjonali tad-Dijabete u l-Mard Diġestiv u tal-Kliewi, u l-Istitut Nazzjonali tal-Allerġija u l-Mard Infettiv (NIAID). ). JLC huwa appoġġjat mill-NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), l-Istitut Nazzjonali ta 'Disturbi Newroloġiċi u Puplesija (R01AI127564), Ċentru Nazzjonali tat-Traduzzjoni tax-Xjenza (R01NS0186) l-Istitut Mediku Howard Hughes, The L-Università Rockefeller, il-Fondazzjoni St. Giles, iċ-Ċentru tas-Sajjieda għall-Fondazzjoni tar-Riċerka dwar l-Alzheimer, il-Fondazzjoni Meyer, il-Fondazzjoni JPB, l-Aġenzija Nazzjonali għar-Riċerka Franċiża (ANR) taħt il-programm Investimenti għall-Futur (ANR-10-IAHU{{ 20}}), il-Laboratorju ta' Eċċellenza tal-Bijoloġija Integrattiva tal-Mard Infettiv Emerġenti (ANR-10-LABX{- 62-IBEID), il-Fondazzjoni Franċiża għar-Riċerka Medika (FRM) (EQU201903007798), l-ORIZZONT-HLTH{{ 25}}Programm tal-MARDA-04 (01057100; UNDINE), il-Programm ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), il-Fondazzjoni Pjazza, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , il-Fondation du Souffle, il-Fondazzjoni Korporattiva SCOR għax-Xjenza, il-Ministeru Franċiż tal-Edukazzjoni Ogħla, ir-Riċerka, u l-Innovazzjoni (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM, u Paris Cité University.

referenzi

1. Conley ME. Immunodefiċjenzi ġenetiċi: kemm il-lumpers kif ukoll is-spliters jistgħu jitolbu rebħa. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers u splitters: Darwin, Hooker, u t-tfittxija għall-ordni. Xjenza. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Fuq lumpers u splitters, jew in-nosoloġija tal-mard ġenetiku. Perspettiva Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE, et al. Stima tan-numru ta 'mard - il-kunċett ta' rari, ultra-rari, u iper-rari. iScience. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY, et al. Mard rari kontra mard komuni: dikotomija falza fil-mediċina ta 'preċiżjoni. NPJ Genom Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Rispons indebolit għal interferon-alfa/beta u mard virali letali f'defiċjenza umana ta' STAT1. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P, et al. Enċefalite tal-herpes simplex f'pazjent b'forma distintiva ta' defiċjenza ta' IFNAR1 li tintiret. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T, et al. Karatteristiċi ġenetiċi, immunoloġiċi u kliniċi ta' 32 pazjent b'defiċjenza awtosomali reċessiva STAT1. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. Id-defiċjenza ta' Stat-1 kompluta tal-bniedem hija assoċjata ma' risponsi difettużi ta' tip I u II IFN in vitro iżda immunità għal xi viruses ta' virulenza baxxa in vivo. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S, et al. Defiċjenza STAT2 u suxxettibilità għal mard virali fil-bnedmin. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Rumanz familjari b'defiċjenza STAT2 li tintiret u mard virali sever. J Allerġija Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R, et al. Transducer tas-sinjal u attivatur ta 'defiċjenza ta' traskrizzjoni 2 huwa disturb ġdid ta 'fissjoni mitokondrijali. Moħħ. 2015;138(pt 10):2834–2846.

13. Alosaimi MF, et al. Varjant ġdid f'STAT2 li jippreżenta limfoistijoċitożi emofagoċitika. J Allerġija Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ, et al. Influwenza ta' theddida għall-ħajja, limfoistijoċitożi emofagoċitika, u varicella ta' razza ta' vaċċin probabbli f'każ ġdid ta' defiċjenza omozigota ta' STAT2. Quddiem Immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Infezzjonijiet virali fil-bnedmin u fil-ġrieden b'defiċjenzi ġenetiċi tal-mogħdija ta 'rispons IFN tat-tip I. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Zhang Q, et al. Żbalji reċessivi tat-twelid tal-immunità IFN tat-tip I fi tfal bi pulmonite COVID-19. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandez N, et al. Pnewmonite ta 'l-influwenza ta' theddida għall-ħajja fi tifel b'defiċjenza IRF9 li tintiret. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Kontroll indebolit ta' infezzjonijiet virali multipli f'familja b'defiċjenza sħiħa ta' IRF9. J Allerġija Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R, et al. Newtralizzazzjoni medjata minn antikorpi monoklonali tas-SARS-CoV-2 fi tifel defiċjenti tal-IRF9-. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandez N, et al. Defiċjenza ta' IFNAR1 wiret f'pazjenti b'saħħithom b'reazzjonijiet avversi għal vaċċini ħajjin tal-ħosba u d-deni isfar. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F, et al. Każ ġdid ta' defiċjenza omozigota ta' IFNAR1 b'limfoistijoċitożi emofagoċitika. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P, et al. Allel IFNAR1 li ma għandux funzjoni fil-Polineżja huwa l-bażi ta' mard virali sever fl-omozigoti. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, et al. Żbalji tat-twelid ta' immunità IFN tat-tip I f'pazjenti b'COVID ta' theddida għall-ħajja-19. Xjenza. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Defiċjenza ta' IFNAR1 li tintiret fi tifel bi pnewmonja COVID-19 kritika u sindromu infjammatorju multisistemiku. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Każ ta' defiċjenza awtosomali reċessiva ta' interferon-alpha/beta receptor alpha chain (IFNAR1) b'COVID sever-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ, et al. Defiċjenza tal-IFNAR2 tal-bniedem: lezzjonijiet għall-immunità antivirali. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. Id-defiċjenza ta' IFNAR2 tikkawża disregolazzjoni tal-funzjonijiet taċ-ċelluli NK u tippreżenta limfoistijoċitożi emofagoċitika. Front Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P, et al. Auto-antikorpi għal IFNs tat-tip I jistgħu jkunu l-bażi ta' reazzjonijiet avversi għal vaċċin ħaj attenwat tad-deni isfar. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Mard virali li jhedded il-ħajja f'forma ġdida ta 'defiċjenza awtosomali reċessiva ta' IFNAR2 fl-Artiku. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Null IFNAR1 u IFNAR2 alleli huma sorprendentement komuni fil-Paċifiku u l-Artiku. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Naħsbu mill-ġdid fl-immunoloġija. Xjenza. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR, et al. Mekkaniżmi immuni kostituttivi: medjaturi tad-difiża tal-host u r-regolamentazzjoni immuni. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Zhang SY, et al. Żbalji imwielda tal-bniedem ta 'immunità għall-infezzjoni jaffettwaw ċelluli għajr lewkoċiti: mis-sistema immuni għall-organiżmu kollu. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, et al. Mutazzjonijiet biallelic JAK1 f'pazjent immunodefiċjenti b'infezzjoni mikobatterika. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. Defiċjenza parzjali ta' Janus kinase 1 tal-bniedem prinċipalment tfixkel ir-risponsi għall-interferon-gamma u l-kontroll intraċellulari tal-mikobatterji. Quddiem Immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. It-tuberkulożi u l-immunità indebolita mill-IFN dipendenti fuq IL-23-fil-bnedmin huma omozigoti għal varjant missense komuni ta' TYK2. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. Tyrosine kinase 2 mhux qed jillimita r-risponsi ta' interferon ta' tip III antivirali uman. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, et al. L-omozigożità għal TYK2 P1104A hija l-bażi tat-tuberkulożi f'madwar 1% tal-pazjenti f'koorti ta' antenati Ewropej. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. Id-defiċjenza ta 'tyrosine kinase 2 tal-bniedem tiżvela r-rwoli meħtieġa tagħha f'sinjali multipli ta' ċitokini involuti fl-immunità intrinsika u miksuba. Immunità. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Defiċjenza ta 'TYK2 tal-bniedem: infezzjonijiet mikobatteriċi u virali mingħajr sindromu ta' hyper-IgE. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, et al. Induzzjoni indebolita ta' IFN dipendenti fuq IL-23-issejjes mard mikobatteriku f'pazjenti b'defiċjenza ta' TYK2 li tintiret. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Mard infettiv. Influwenza ta' theddida għall-ħajja u amplifikazzjoni indebolita ta' interferon f'defiċjenza ta' IRF7 uman. Xjenza. 2015;348(6233):448–453.

43. Campbell TM, et al. Infezzjonijiet virali respiratorji f'bnedmin li kieku kienu b'saħħithom b'defiċjenza IRF7 li tintiret. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, et al. Defiċjenza IRF3 funzjonali f'pazjent b'enċefalite tal-herpes simplex. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, et al. Mutazzjonijiet eterozigoti TBK1 jfixklu l-immunità TLR3 u huma l-bażi tal-enċefalite tal-herpes simplex tat-tfulija. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, et al. Id-defiċjenza ta 'TBK1 tal-bniedem twassal għal awtoinfjammazzjoni mmexxija minn mewt taċ-ċelluli indotta minn TNF. Ċellula. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audry M, et al. NEMO huwa komponent ewlieni tal-immunità medjata minn NF-κB- u IRF-3-TLR3- għall-virus herpes simplex. J Allerġija Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Linji gwida għal studji ġenetiċi f'pazjenti waħedhom: lezzjonijiet minn immunodefiċjenzi primarji. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Enċefalite tal-virus tal-herpes simplex f'defiċjenza umana ta' UNC-93B. Xjenza. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, et al. Enċefalite tal-virus tal-herpes simplex f'pazjent b'defiċjenza sħiħa ta' TLR3: TLR3 inkella huwa żejda fl-immunità protettiva. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK, et al. Defiċjenza ta 'TLR3 fl-enċefalite tal-herpes simplex: eteroġeneità allelika għolja u riskju ta' rikorrenza. Newroloġija. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Enċefalite tal-herpes simplex fi tfal b'defiċjenza awtosomali reċessiva u dominanti ta' TRIF. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, et al. Herpes zoster ophthalmicus rikorrenti f'pazjent b'varjant ġdid ta' riċettur 3 li jixbaħ lill-pedaġġ marbut ma' kapaċità ta' attivazzjoni kompromessa fil-fibroblasti. J Infetta Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. TLR3 jikkontrolla l-immunità kostituttiva IFN-antivirali fil-fibroblasti umani u newroni kortikali. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Infezzjonijiet respiratorji virali severi fi tfal b'mutazzjonijiet ta' telf ta' funzjoni IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, et al. Żbalji tat-twelid ta' immunità IFN tat-tip I dipendenti fuq TLR3- jew MDA5-fi tfal b'rhombencephalitis ta' enterovirus. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Infezzjonijiet rikorrenti ta 'rhinovirus fi tifel b'defiċjenza ta' MDA5 li tintiret. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Żbalji tat-twelid fl-RNA polymerase III huma l-bażi ta' infezzjonijiet severi tal-virus varicella zoster. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Infezzjonijiet batteriċi pijoġeniċi fil-bnedmin b'defiċjenza ta' IRAK-4. Xjenza. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Infezzjonijiet batterjali pijoġeniċi fil-bnedmin b'defiċjenza MyD88. Xjenza. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. Defiċjenza ta' IRAK4 li tippreżenta enċefalite anti-NMDAR u riattivazzjoni ta' HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG, et al. Defiċjenza ta' IRAK-4 wiret fl-enċefalite akuta tal-herpesvirus uman-6 [ippubblikata onlajn fis-7 ta' Ottubru 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, et al. Pressjonijiet selettivi differenti jsawru l-evoluzzjoni tar-riċetturi li jixbħu Toll fil-popolazzjonijiet ta’ xadini kbar tal-bniedem u Afrikani. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T, et al. Defiċjenza ta' TLR7 reċessiv marbuta mal-X f'~1% tal-irġiel taħt is-60 sena b'COVID li jhedded il-ħajja-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Id-defiċjenzi ta' MyD88 u IRAK- 4 li jintirtu jagħtu predispożizzjoni għall-pnewmonja COVID-19 ipoksemika. J Exp Med. Fl-istampa.

66. Onodi F, et al. SARS-CoV-2 jinduċi diversifikazzjoni taċ-ċelluli predendritiċi tal-plażmaċitoid tal-bniedem permezz ta' UNC93B u IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, et al. Numri mnaqqsa ta' ċelluli dendritiċi plażmaċitojdi jikkontribwixxu għall-kors kliniku aggressiv ta' COVID-19 fil-lewkimja limfoċitika kronika? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, et al. Mard mikobatteriku u immunità indebolita ta' IFN fil-bnedmin b'defiċjenza ISG15 li tintiret. Xjenza. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. L-ISG15 intraċellulari tal-bniedem jipprevjeni l-interferon-/amplifikazzjoni żejda u l-awtoinfjammazzjoni. Natura. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Interferopatija severa tat-tip I u sinjalar ta' interferon bla rażan minħabba mutazzjoni tal-linja ġerminali omozigota f'STAT2. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et al. Mutazzjoni tal-gwadann tal-funzjoni STAT2 omozigota b'telf ta' attività USP18 f'pazjent b'interferopatija tat-tip I. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Fenotipi tal-mard tal-bniedem assoċjati ma 'telf u gwadann ta' mutazzjonijiet tal-funzjoni f'STAT2: suxxettibilità virali u interferonopatija tat-tip I. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Forma parzjali ta 'defiċjenza USP18 umana li tintiret hija l-bażi ta' infezzjoni u infjammazzjoni. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. Id-defiċjenza tal-USP18 tal-bniedem hija bażi ta' interferonopatija tat-tip 1 li twassal għal sindromu sever tal-psewdo-TORCH. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. Terapija ta 'inibitur JAK fi tifel b'defiċjenza USP18 li tintiret. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y, et al. Alleli varjanti rari MX1 iżidu s-suxxettibilità tal-bniedem għall-virus tal-influwenza żoonotika H7N9. Xjenza. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Proteina Mx: espressjoni kostituttiva f'ċelluli 3T3 trasformati b'cDNA Mx kklonat tagħti reżistenza selettiva għall-virus tal-influwenza. Ċellula. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Minn disturbi rari ta 'immunità għal determinanti komuni ta' infezzjoni: wara l-ħajt mekkanistiku. Ċellula. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Varjazzjoni klinika ta 'polyendocrinopathy-kandidjasi-ectodermal dystrophy awtoimmuni (APECED) f'serje ta' 68 pazjent. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Ħames każijiet (tlieta f'aħwa) ta' ipoparatirojdiżmu idjopatiku assoċjat ma' moniliasis1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Constantine GM, Lionakis MS. Lezzjonijiet minn immunodefiċjenzi primarji: regolatur awtoimmuni u poliendokrinopatija awtoimmuni-kandidjasi-distrofija ektodermali. Immunol Rev 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Polyendocrinopathy awtoimmuni-kandidjasi-distrofija ektodermali. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, et al. Pazjenti b'APECED żiedu l-mortalità bikrija minħabba kawżi endokrinali, tumuri malinni, u infezzjonijiet. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Lokus awtosomali li jikkawża mard awtoimmuni: mard poliglandolari awtoimmuni tat-tip I assenjat għall-kromożoma 21. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Marda awtoimmuni, APECED, hija kkawżata minn mutazzjonijiet f'ġene ġdid li fih żewġ oqsma taż-żingu tat-tip PHD. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K, et al. Klonazzjoni pożizzjonali tal-ġene APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.