UMOD U L-Arkitettura Tal-Mard tal-Kliewi Ⅱ

GWAS għal-livelli urinarji ta 'uromodulin

Id-disponibbiltà ta' analiżi u protokolli affidabbli biex jitkejlu l-livelli ta' uromodulin ippermettiet li jiġu analizzati l-fatturi ġenetiċi assoċjati mal-eskrezzjoni tiegħu [71]. L-ewwel approċċ meta-GWAS imwettaq fuq 10,884 individwu ta 'dixxendenza Ewropea minn sitt koorti identifika varjanti komuni fi ħdan il-promotur ta' UMOD bħala l-locus sinifikanti uniku għall-ġenoma kollu assoċjat mal-livelli ta 'uromodulin fl-awrina [40]. L-ogħla varjant promotur UMOD, rs12917707, kien assoċjat b'mod dipendenti mid-doża mal-livelli urinarji ta 'uromodulin, u f'LD qawwi mal-varjanti CKD [40].

Meta-analiżi mfassla biex iżżid is-setgħa li jinstabu loci ġodda saret reċentement f'29,315 individwu ta' antenati Ewropej minn 13-il koorti inkluż CoLaus [29]. Żewġ sinjali sinifikanti madwar il-ġenoma kollu ġew identifikati għal-livelli urinarji tal-uromodulin: locus ġdid fuq il-kodifikazzjoni tal-ġene KRT40 għall-keratin-40 (KRT40), keratin tat-tip 1 espress fil-kliewi, u l-locus UMOD-PDILT, b'żewġ settijiet indipendenti ta 'polimorfiżmi ta' nukleotide wieħed mifruxa fuq UMOD u l-PDILT adjaċenti. F'esperimenti ta 'segwitu, KRT40 intwera li colocalize ma' uromodulin fiċ-ċelloli TAL, filwaqt li knock-down ta 'espressjoni KRT40 fiċ-ċelloli primarji mTAL affettwa l-ipproċessar u l-eskrezzjoni ta' uromodulin, li jipprovdi kontroparti bijoloġika għall-assoċjazzjoni GWAS [29]. Keratins huma filamenti intermedji li jiffurmaw iċ-ċitoskeletru fiċ-ċelloli epiteljali. Bħala proteini ċitoskeletali, il-keratini huma involuti fiż-żamma tal-integrità fiżika, l-istabbiltà mekkanika u l-organizzazzjoni intraċellulari fi ħdan iċ-ċelloli—per eżempju, it-traffikar ta 'proteini għall-membrana tal-plażma [8, 28]. Dik l-espressjoni mibdula ta 'KRT40 taffettwa l-ipproċessar ta' uromodulin (u wkoll ROMK) fiċ-ċelloli TAL tissuġġerixxi rwol ta 'ċitokeratini speċifiċi fuq l-għażla ta' proteini fiċ-ċelloli tubulari tal-kliewi [29]

IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB ĊISTANCHE BIEX TTEJJBU IL-FUNZJONI TAL-KLIEI

Uromodulin bħala bijomarkatur ta 'massa funzjonali tal-kliewi

Peress li huwa prodott esklussivament f'ċelloli tubulari, uromodulin jista 'jkollu valur ta' bijomarkatur speċifiku għalihfunzjoni tal-kliewi. Il-fatturi assoċjati mal-eskrezzjoni tal-uromodulin ġew analizzati fil-koorti SKIPOGH u CoLaus [50]. Fiż-żewġ studji, instabu assoċjazzjonijiet pożittivi bejn uromodulin u sodju fl-awrina, klorur, u eskrezzjoni u osmolalità tal-potassju. F'SKIPOGH, l-eskrezzjoni ta' 24-h uromodulin kienet assoċjata b'mod pożittiv mat-tul u l-volum tal-kliewi u mal-eskrezzjoni tal-krejatinina u l-volum tal-awrina. Kien assoċjat b'mod negattiv mal-età u d-dijabete. Kemm il-konċentrazzjoni ta' uromodulin spot kif ukoll l-eskrezzjoni ta' uromodulin 24-h kienu assoċjati b'mod lineari u pożittiv (analiżijiet multivarjati) ma' eGFR<90 ml/min per 1.73 m2. Age, creatinine excretion, diabetes, and urinary volume are independent clinical correlates of urinary uromodulin excretion. The associations of uromodulin excretion with markers of tubular functions and kidney dimensions suggest that it may reflect the distal tubular transport activity (e.g., reabsorption of NaCl and/or divalent cations) in the general population [50].

Analiżi ulterjuri fil-koorti SKIPOGH wrew li, f'analiżi ta' rigressjoni lineari multipla, l-eskrezzjoni tal-uromodulin fl-awrina 24-h kienet assoċjata mal-istess tbassir tal-massa tan-nephron kif identifikat minn Denic et al. [9]. L-età, is-sess femminili, u l-aċidu uriku kienu tbassir negattivi filwaqt li t-tul u l-piż tat-twelid kienu tbassir pożittivi tal-eskrezzjoni tal-uromodulin fl-awrina 24-h [45]. Din id-dejta tissostanzja l-kejl tal-livelli ta' uromodulin urinarju bħala markatur surrogat utli għall-massa tan-nephron. Bħala tali, livelli ogħla ta’ uromodulin jistgħu jindikaw riżerva funzjonali ogħla tal-kliewi b’riskju aktar baxx ta’ ħsara akuta fil-kliewi (AKI): iktar ma jkollok uromodulin, iktar tkun riżerva funzjonali ogħla f’każ ta’ AKI wara l-operazzjoni pereżempju [11]. , 53]. Din is-sitwazzjoni m'għandhiex tiġi konfuża mar-riżultati tal-istudji GWAS li jindikaw li l-varjanti tar-riskju fil-locus UMOD, li jmexxu produzzjoni ogħla ta 'uromodulin riflessi minn livelli ogħla fl-awrina u fid-demm, huma assoċjati b'mod konsistenti ma' riskju akbar ta 'CKD.

Randomization Mendelian biex tiġi vvalutata l-kawżalità ta 'uromodulin u CKD u pressjoni għolja

Wara l-GWAS u investigazzjonijiet ta' segwitu li jindikaw varjanti UMOD li jmexxu espressjoni ogħla ta' uromodulin (u għalhekk eskrezzjoni ogħla fl-awrina) kif assoċjati ma' riskju akbar ta' CKD, tqajmet il-kwistjoni tal-kawżalità. Fi kliem ieħor: produzzjoni ogħla ta 'uromodulin tmexxi riskju ogħla ta' ħsara fil-kliewi?

Peress li l-uromodulin huwa prodott esklussivament minn ċelluli tubulari tal-kliewi, il-livelli ta' uromodulin fl-awrina jikkorrelataw b'mod pożittiv ma' eGFR (<90 ml/min/1.73 m2 ) and with kidney length and volume, whereas 24-h urinary uromodulin excretion is considered as a proxy of nephron mass [45, 50]. In line, higher urinary uromodulin levels, reflecting a higher functional reserve, are inversely correlated with the risk of kidney function decline in at-risk cohorts [20, 57]. The fact that lower urinary levels of uromodulin reflect decreased kidney functional mass is typical of reverse causation, i.e., when the disease affects the investigated risk factor. These elements constitute a bias when evaluating the causality of the urinary uromodulin levels, and thus of the UMOD variants, on the risk of CKD [13]. The facts that uromodulin also regulates blood pressure and that blood pressure and kidney function are interconnected further complicate the analysis [44, 47]

L-użu ta 'randomization Mendelian (MR) jipprovdi mod biex jiġi vvalutat jekk il-produzzjoni ta' uromodulin, riflessa mill-livelli urinarji tagħha, hijiex fattur ta 'riskju veru għal CKD u jekk din l-assoċjazzjoni potenzjali hijiex relatata mal-pressjoni tad-demm (Fig. 4). Il-metodu MR juża varjanti ġenetiċi komuni assoċjati mal-espożizzjoni (eż., permezz tal-GWAS), biex jittestja jekk fattur ta' riskju partikolari jikkawżax jew jaggravax marda [55]. Riċentement, MR intuża biex jiċċara l-kawżalità bejn il-livelli ta 'uromodulin urinarju, il-funzjoni tal-kliewi, u l-pressjoni tad-demm f'individwi ta' dixxendenza Ewropea [48]. Ir-rabta bejn il-livelli ta' uromodulin fl-awrina u l-eGFR ġiet investigata l-ewwel f'CoLaus (n=3851 data disponibbli). F'dejta ta' osservazzjoni, uromodulin urinarju ogħla huwa assoċjat ma' eGFR ogħla. Bil-maqlub, meta użaw l-UMOD rs12917707 bħala varjabbli strumentali f'randomizzazzjoni Mendelian ta' kampjun wieħed, livelli ogħla ta' uromodulin kienu assoċjati b'mod qawwi mat-tnaqqis tal-eGFR.

Fig. 4 Analiżi ta' randomizzazzjoni Mendelian jappoġġjaw l-assoċjazzjoni ta' livelli ogħla ta' uromodulin urinarju b'funzjoni tal-kliewi aktar baxxa u pressjoni tad-demm ogħla. a MR b'żewġ kampjuni biex jiġu vvalutati l-effetti kawżali bidirezzjonali bejn uromodulin urinarju (uUMOD) u eGFR u bejn CKD u pressjoni tad-demm (BP). L-analiżi saru fil-meta-GWAS għal uUMOD li jinvolvi 10,884 individwu; il-konsorzju CKD Genetics (CKDGen), meta-analiżi ta’ 121 GWAS inklużi 567,460 individwu ta’ antenati Ewropej; u analiżi magħquda tar-Renju Unit Biobank (UKB) u l-International Consortium of Blood Pressure (ICBP) GWAS, li ammontaw għal 757,601 individwu. b MR multivarjabbli biex jiġu vvalutati l-effetti diretti u indiretti ta' uUMOD fuq BP permezz ta' eGFR u ta' uUMOD fuq eGFR permezz ta' BP ibbażati fuq l-effetti kawżali MR bejn l-espożizzjoni, il-medjatur, u r-riżultat fl-analiżi MR tal-2-kampjun. L-analiżi tissuġġerixxi li l-assoċjazzjoni ta 'uUMOD ma' BP ogħla hija parzjalment permezz ta 'funzjoni tal-kliewi mnaqqsa, filwaqt li BP ma jidhirx li jimmedja l-assoċjazzjoni ta' uUMOD b'funzjoni baxxa tal-kliewi. Immodifikat minn Ponte et al. [48] ​​u Turner u Staplin [66]

L-interpretazzjoni ta 'studji MR għandha tintegra li l-varjanti ġenetiċi jista' jkollhom effetti oħra lil hinn mill-bijomarkatur studjat—sitwazzjoni msejħa plejotropija ġenetika. Peress li l-uromodulin jimmodula t-trasport tas-sodju u jinfluwenza s-sensittività tal-melħ [47], l-analiżi MR tagħna ssostanzjat l-assoċjazzjoni ġenetika bejn il-varjant UMOD ewlieni u l-pressjoni tad-demm, minbarra CKD u eGFR [48]. Għalhekk applikajna randomizzazzjoni Mendelian b'żewġ kampjuni fuq erba 'konsorzji GWAS biex nesploraw rabtiet kawżali bejn il-livelli ta' uromodulin urinarju u eGFR, riskju ta 'CKD (567,460 individwu) u pressjoni tad-demm (757,461 individwu). Livelli ogħla uro modulin huma assoċjati b'mod sinifikanti ma 'eGFR aktar baxxi, odds ogħla għal tnaqqis ta' eGFR jew CKD, u pressjoni tad-demm sistolika jew dijastolika ogħla. Għalkemm l-effetti kawżali tal-livelli ta' uromodulin fl-awrina fuq ir-riskju ta' CKD huma indipendenti mill-pressjoni tad-demm, l-effett fuq il-pressjoni tad-demm huwa medjat minn eGFR [48]. Din id-dejta tappoġġja li l-livelli mmexxija ġenetikament ta 'uromodulin għandhom effett dirett, kawżali u avvers fuq ir-riżultat tal-funzjoni tal-kliewi fil-popolazzjoni ġenerali, mhux medjat mill-pressjoni tad-demm (Fig. 4). Huma jipprovdu raġunament b'saħħtu għall-investigazzjoni tal-mekkaniżmu li bih uromodulin urinarju elevat jista 'jikkontribwixxi għal CKD u jekk jistax jiġi identifikat modulatur xieraq tal-produzzjoni / sekrezzjoni ta' uromodulin [48, 66].

Il-locus UMOD u l-adattament kontra l-uropatoġeni

Kif diskuss hawn fuq, il-varjanti UMOD assoċjati mar-riskju ta 'pressjoni għolja u CKD fil-popolazzjoni ġenerali jżidu l-espressjoni u l-eskrezzjoni urinarja ta' uromodulin [11, 13, 53]. Madankollu, l-investigazzjonijiet tal-ġenetika tal-popolazzjoni indikaw li l-allel T tal-varjant ta 'fuq UMOD GWAS, rs4293393, assoċjat mar-riskju ta' CKD, huwa l-allel antenati u jinżamm bi frekwenza għolja fil-biċċa l-kbira tal-popolazzjonijiet moderni [22, 65]. Fil-fatt, id-distribuzzjoni ta 'l-allele antenati UMOD ma ssegwix il-mudell ta' suxxettibilità antenati osservati għal varjanti assoċjati ma 'pressjoni għolja sensittiva għall-melħ, jiġifieri, prevalenza ogħla ta' alleli li jżommu l-melħ f'Afri tista 'titqabbel ma' popolazzjonijiet mhux Afrikani, li jirrifletti jippurifika. għażla barra mill-Afrika [52]. Minflok, il-varjant tar-riskju wera korrelazzjoni sinifikanti mad-diversità tal-patoġeni (batterji, helminths) u l-prevalenza ta 'UTIs reżistenti għall-antibijotiċi. Korrelazzjoni inversa bejn il-livelli urinarji ta 'uro modulin u markaturi ta' UTIs ġiet skoperta f'CoLaus [22]. Studju ta’ koorti prospettiv ta’ individwi anzjani li jgħixu fil-komunità sab li dawk b’konċentrazzjonijiet ta’ uromodulin urinarju fl-ogħla kwartili kellhom riskju aktar baxx ta’ avvenimenti UTI minn dawk fl-inqas kwartili, indipendenti mill-fatturi klassiċi ta’ riskju tal-UTI [19].

Uromodulin huwa magħruf li juri proprjetajiet antimikrobiċi fl-awrina, u l-ġrieden Umod-knockout huma aktar suxxettibbli għal UTIs indotti minn E. coli fimbriated tat-tip -1 (FimH adhesin) milli huma l-littermates tagħhom tat-tip selvaġġ [2, 35]. UTIs huma fost l-aktar infezzjonijiet batteriċi komuni, b'inċidenza għolja u riskju ta 'rikorrenza f'nisa żgħażagħ u kumplikazzjonijiet potenzjali li jistgħu jnaqqsu l-kundizzjoni. Il-patoġeni u l-mard infettiv imponew pressjoni selettiva qawwija matul l-istorja tal-bniedem [18]. Għalhekk, l-allel antenati UMOD, li jmexxi eskrezzjoni urinarja ogħla ta 'uromodulin, seta' nżamm bi frekwenza għolja minħabba l-effett protettiv tiegħu kontra UTIs [22]. Din l-ipoteżi hija sostnuta minn studji strutturali u bijokimiċi li juru li l-N-glycans tal-imnieħer għoli tal-bniedem f'residwu Asn275 fid-dominju D8C b'ħafna cysteine ​​ta 'uromodulin huma kritiċi għall-irbit ta' FimH u għalhekk il-prevenzjoni tal-kolonizzazzjoni tal-epitelja tal-bużżieqa mill-UPEC. Il-kapaċità tal-uromodulin li torbot u jgħaqqad il-batterja hija evitata bit-tneħħija ta 'l-għoli mannose N-glycan jew bl-effett kompetittiv ta' eċċess ta 'd-mannose [68]. Ta 'min jinnota, uromodulin kien kapaċi wkoll jaggrega batterji oħra involuti fl-UTIs tal-bniedem, inklużi Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, u Streptococcus mitis [68]. Din id-dejta wriet ir-rwol tal-uromodulin fid-difiża kontra l-UTI permezz tal-kapaċità li tiġbor uropatoġeni u li tipprevjeni l-adeżjoni tagħhom mal-urotelju.

Mutazzjonijiet rari f'UMOD jikkawżaw mard tal-kliewi tubulointerstizjali awtosomali dominanti

Minbarra l-varjanti ġenetiċi komuni assoċjati mar-riskju taCKDu pressjoni għolja fil-GWAS, mutazzjonijiet li jintirtu b’mod dominanti fl-UMOD qed jikkawżaw forma rari ta’disturb fil-kliewiiwassal għalinsuffiċjenza tal-kliewi.

Mard tal-kliewi tubulointerstizjali awtosomali dominanti (ADTKD, MIM #16,200) huwa kawża dejjem aktar rikonoxxuta ta 'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, ikkaratterizzat minn ħsara tubulari u fibrożi interstizjali tal-kliewi fin-nuqqas ta' leżjonijiet glomerulari. Individwi affettwati jippreżentaw difetti ta 'konċentrazzjoni fl-awrina, mard kroniku tal-kliewi progressiv (CKD), proteinurja minn normali għal ħafifa, u kliewi ta' daqs normali, ħafna drabi bi storja tal-familja pożittiva [12, 14]. Sensazzjoni relattivament speċifika hija iperuriċemija minħabba eskrezzjoni frazzjonali baxxa ta 'aċidu uriku, li tikkawża gotta, ġeneralment qabel il-bidu ta' CKD [41]. Il-marda dejjem tavvanza għalmard tal-kliewi fl-aħħar stadju(ESKD) fl-età adulta, b'penetranza ta '100%. Rari (MAF<10–4), dominant mutations in UMOD represent the most frequent cause of ADTKD (ADTKDUMOD). More than 95% of the UMOD mutations associated with ADTKD are missense, often targeting cysteine residues and leading to the formation of uromodulin aggregates within the endoplasmic reticulum (gain-of-toxic function) with a sharp decrease of its excretion in urine. Over 100 mutations in UMOD have been associated with ADTKDUMOD, with an overall prevalence of ~2% in patients with insuffiċjenza tal-kliewi, li tirrappreżenta waħda mill-aktar mard tal-kliewi mono-ġeniku komuni [21, 24].

Il-mekkaniżmu patoġeniku ta 'ADTKD-UMOD huwa dovut għall-akkumulazzjoni tossika ta' uromodulin mutanti fiċ-ċelloli TAL, b'espansjoni ER u tnaqqis parallel fil-livelli urinarji tal-proteina [12]. Studji ta 'mudelli tal-ġrieden li jġorru mutazzjonijiet uromodulin jikkonfermaw li l-akkumulazzjoni intraċellulari ta' uromodulin mutant twassal għal stress ER, induzzjoni tar-rispons tal-proteini mhux mitwija, u ħsara tubulari sussegwenti u fibrożi interstizjali — li ​​tissostanzja l-kisba ta 'mekkaniżmu ta' funzjoni tossika f'ADTKD-UMOD [53]. Dan il-mekkaniżmu jissuġġerixxi li t-tnaqqis tal-produzzjoni tal-proteina mutanti, pereżempju bl-użu ta' oligonukleotidi antisens, tista' tkun strateġija biex tnaqqas il-kors tal-marda. Il-espressjoni speċifika għall-kliewita 'UMOD, u l-fenotip ħafif fil-ġrieden knockout Umod jappoġġjaw il-valur potenzjali ta' tali approċċ [12].

UMOD huwa għalhekk implikat fiż-żewġ estremi tal-ispettru tal-mard ġenetiku: varjanti ultrarari b'daqs kbir ta 'effett (ADTKD-UMOD) u varjanti GWAS komuni assoċjati ma' eGFR imnaqqas u riskju ta 'CKD fil-popolazzjoni ġenerali. Għalhekk, disturbi li jinvolvu l-produzzjoni u/jew l-eskrezzjoni ta’ uromodulin huma ta’ rilevanza mifruxa.

Konklużjonijiet u perspettivi

Tletin sena wara l-identifikazzjoni tal-ewwel ġene involutmard tal-kliewi li jintiret, l-użu ta 'għodod ġenetiċi dejjem aktar effiċjenti u affordabbli ippermetta żieda fl-effiċjenza tad-dijanjosi għal raridisturbi fil-kliewi, biex tiċċara l-eteroġeneità ġenetika u l-ontoloġija tal-mard, u biex tiskopri ġeni modifikaturi involuti fil-varjabilità intrafamiljari [10, 60, 67, 69]. L-użu tad-dejta tal-ġenoma kollu, tal-ġenotipar SNP u tal-fenotip għen ukoll biex jiġi spjegat ir-rwol ta 'varjazzjoni ġenetika kumplessa fl-ereditabbiltà nieqsa osservata għal CKD u karatteristiċi relatati mal-kliewi. Pereżempju, studju reċenti wera l-influwenza ta 'repetizzjonijiet varjabbli tan-nukleotidi tandem (VNTRs) f'MUC1 b'fenotipi multipli tal-kliewi [38].

L-iskoperta ta’ ġeni ġodda se tmexxi studji f’diversi livelli li jissostanzjaw il-mekkaniżmi ċellulari u l-miri possibbli tad-droga. Dawn l-analiżi għandhom jiddeċifraw aktar il-kontinwu tal-ġenetikariskju ta' mard tal-kliewi, b'ġeni involuti minn disturbi Mendelian rari għal varjazzjonijiet komuni fil-popolazzjoni ġenerali. Eżempji jinkludu ġeni involuti fl-immaniġġjar ta 'NaCl fil-livell tat-tubuli tal-kliewi (eż., SLC12A3, KCNJ1, SLC12A1, UMOD), rilevanti wkoll għar-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm fil-popolazzjoni; ġeni involuti fl-endoċitożi medjata mir-riċetturi fit-tubuli prossimali (eż., LRP2, CUBN, DAB2), murija minn GWAS li jaffettwaw il-funzjoni renali u r-riskju ta 'CKD; ġeni involuti f'disturbi rari tal-immaniġġjar ta' Ca2+ u Mg{2+ (eż., CASR, TRPM6, CLDN14, CNNM2), assoċjati wkoll ma' omeostażi minerali u karatteristiċi metaboliċi fil-popolazzjoni ġenerali [67]. Il-mekkaniżmi li jsostnu l-effett ta 'varjanti rari u komuni f'dawn il-ġeni jew f'ġeni addizzjonali identifikati minn GWAS se jipprovdu għarfien dwar diversi aspetti tal-funzjoni tal-kliewi.

Analiżi ta 'settijiet ta' dejta ġenomika kbar tissuġġerixxi li varjanti ġenetiċi b'daqsijiet ta 'effett intermedju jridu jnaqqsu d-distakk bejn varjanti rari u b'effett għoli li jikkawżaw disturbi Mendeliani u varjanti frekwenti u b'effett baxx involuti f'mard kumpless (Fig. 1). Dawn il-varjanti b'effett intermedju jistgħu jwasslu jew għal mard Mendelian mhux penetranti għal kollox jew għal mudell oligo/poliġeniku li jimmodifika l-espressività tal-marda [30]. Tali varjanti b'effett intermedju jistgħu wkoll ikunu parti mill-kontinwu ġenetiku sottostanti CKD, ibbażat fuq in-nuqqas ta 'varjanti rari u patoġeniċi fil-maġġoranza tal-pazjenti CKD [24] u l-ereditabbiltà nieqsa f'GWAS [70]. Riċentement, identifikajna u kkaratterizzajna varjanti ta 'effett intermedju f'UMOD li jikkontribwixxu għal CKD billi qasmu settijiet ta' dejta tal-popolazzjoni ġenerali ma 'varjanti kkurati rrappurtati f'ADTKD; l-analiżi tad-daqsijiet tal-effetti bijoloġiċi u fenotipiċi bl-użu ta' mmudellar in silico, sistemi taċ-ċelluli, databases, u bijobanek; u l-validazzjoni tal-impatt fuq l-insuffiċjenza tal-kliewi fil-100,000 Genomes Project u UK Biobank [43].

Il-ksib ta' informazzjoni ġenetika f'pazjenti b'rarimard tal-kliewidiġà qed tissostanzja l-mediċina ta 'preċiżjoni u probabbilment se tiżdied malajr [10, 17, 36]. B'GWAS akbar u metodi statistiċi avvanzati, il-punteġġi tar-riskju poliġeniku (PRS) se jiżviluppaw, bil-perspettiva tal-identifikazzjoni bikrija ta 'suġġetti f'riskju li jiżviluppaw mard tal-kliewi kumplessi, qabel ma t-tnaqqis tal-eGFR ikun manifestat - li joffri l-possibbiltà ta' intervent bikri [27, 70 , 72].

Referenzi

1. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J et al (1990) Identifikazzjoni ta 'mutazzjonijiet fil-ġene tal-kollaġen COL4A5 fis-sindromu ta' Alport. Xjenza 248:1224–1227

2. Bates JM, Raf HM, Prasadan K et al (2004) Ġrieden knockout tal-proteina Tamm-Horsfall huma aktar suxxettibbli għal infezzjoni fl-apparat urinarju. Kidney Int 65:791–797

3. Böger CA, Gorski M, McMahon GM et al (2017) NFAT5 u SLC4A10 loci jassoċjaw mal-osmolalità tal-plażma. J Am Soc Nephrol 28:2311–2321

4. Brunati M, Perucca S, Han L et al (2015) Is-serine protease pepsin timmedja t-tnixxija urinarja u l-polimerizzazzjoni ta 'Zona

5. Proteina tad-dominju Pellucida uromodulin. Elife 4: e08887 Buf R, Korstanje R. (2022) L-impatt tal-isfond ġenetiku fuq mudelli tal-ġrieden tal-mard tal-kliewi. Kidney Int (fl-istampa)

6. Corre T, Arjona FJ, Hayward C et al (2018) Meta-analiżi tal-ġenoma kollha tiżvela l-interazzjonijiet bejn l-omeostażi tal-manjeżju u l-fenotipi metaboliċi. J Am Soc Nephrol 29:335–348

7. Corre T, Olinger E, Harris SE et al (2017) Varjanti komuni f'CLDN14 huma assoċjati ma 'eskrezzjoni differenzjali ta' manjesju fuq kalċju fl-awrina. Pfugers Arch 469:91–103

8. Davezac N, Tondelier D, Lipecka J et al (2004) L-approċċ proteomiku globali jiżvela l-involviment tal-keratin 8 u 18 fit-twassil tar-regolatur tal-konduttanza transmembrana tal-fibrożi ċistika (CFTR)/deltaF 508-CFTR mal-membrana tal-plażma. Proteomika 4:3833–3844

9. Denic A, Mathew J, Lerman LO et al (2017) Rata ta 'filtrazzjoni glomerulari ta' Single-Nephron f'adulti b'saħħithom. N Engl J Med 376:2349–2357

10. Devuyst O, Knoers NV, Remuzzi G, Schaefer F (2014) Mard tal-kliewi rari li jintiret: sfidi, opportunitajiet u perspettivi. Lancet 383:1844–1859

Servizz ta' Appoġġ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop