Ittestjar Ġenetiku fin-Nefroloġija: Uri l-Pedigree Tiegħek!

L-Esperjenza tal-Kliniki Ġenetiċi Renali fid-Dinja Reali

Il-mediċina ġenomika kienet qed tirrivoluzzjona l-approċċ tagħna għall-problemi tas-saħħa u l-patofiżjoloġija tal-mard. Evidenza dejjem akbar tissuġġerixxi li d-disturbi tal-kliewi li jintirtu (IKD) jirrappreżentaw kawża ewlenija ta 'CKD u insuffiċjenza tal-kliewi, jew fit-tfal jew fl-adulti (1).

IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB FORMULAZZJONI TA' CISTANCHE GĦAT-TRATTAMENT TA' CKD

Minħabba l-kumplessità estremament għolja tal-arkitettura tal-kliewi, il-ġenetika tal-mard tal-kliewi hija eteroġenja, u n-numru ta 'ġeni responsabbli għall-IKD dejjem jiżdied (2). It-tixrid tat-teknoloġiji tas-sekwenzjar tat-tieni u t-tielet ġenerazzjoni (eż., sekwenzar parallel massiv, MPS) minn laboratorji ta 'riċerka għal faċilitajiet dijanjostiċi qed timbotta l-ġenetika u l-ġenomika barra mid-dominju tal-ġenetiki u r-riċerkaturi tax-xjenza bażika lejn dipartimenti kliniċi (3,4). Approċċi MPS (eż., sekwenzar tal-ġene kollu tal-panel immirat, WES; sekwenzar tal-ġenomu sħiħ, WGS) ma jeħtiġux b'mod strett li d-dijanjosi ġenetika preċiża tiġi fformulata fuq il-bażi tal-fenotip kliniku, li mhux ta' spiss ikun qarrieqi minħabba li jkopru ikbar. partijiet tad-DNA (5). Barra minn hekk, it-tnaqqis kostanti fl-ispejjeż u l-ħinijiet tat-tibdil relatati mas-sekwenzjar huwa benefiċċju addizzjonali li jagħmel l-ittestjar ġenetiku adattat għall-prattika klinika ta 'kuljum. B'riżultat ta' dan, il-kliniċi huma mitluba jsiru dejjem aktar familjari mal-ordni ta' ttestjar ġenetiku u t-traduzzjoni tar-riżultati għall-kura tal-pazjent (eż., it-tfassil ta' trattamenti u investigazzjonijiet kliniċi, l-evalwazzjoni tal-eliġibilità tad-donaturi tal-kliewi, il-provvista ta' pariri għall-familja, eċċ.), potenzjalment tnaqqas l-inċertezza klinika tas-CKD dijanjosi (1,3,6). Konsegwentement, in-numru ta' pazjenti li għandhom jiġu kkunsidrati għall-ittestjar ġenetiku qed jirrikjedi malajr lis-sistemi tal-kura tas-saħħa jindirizzaw il-ħtieġa akbar ta' mediċina personalizzata. L-aċċessibbiltà għall-ittestjar ġenetiku, l-ordni tal-prijoritizzazzjoni tal-varjanti xierqa, l-interpretazzjoni tar-riżultati, l-integrazzjoni fil-proċess kliniku tat-teħid tad-deċiżjonijiet, u t-tħassib dwar l-ispejjeż jistgħu potenzjalment jillimitaw l-użu mifrux tal-mediċina ġenomika fil-prattika ta 'rutina (3,4). Madankollu, bil-valur tal-ittestjar ġenetiku evidenti, l-implimentazzjoni tas-sistema tal-kura tas-saħħa qed tipprova tqabbel l-entużjażmu kliniku. Tabilħaqq, f'dawn l-aħħar ftit snin, kien hemm fjoritura fil-mudelli ta 'twassil ta' servizzi għall-ottimizzazzjoni tal-investigazzjonijiet ġenomiċi f'pazjenti b'mard tal-kliewi, komunement imsejħa "kliniċi ġenetiċi renali" (RGCs, Tabella 1) (5-15). Normalment iddisinjati bħala gruppi multi-dixxiplinarji, l-RCGs jimmiraw li jintegraw għarfien espert differenti biex iwieġbu l-mistoqsija kumplessa: hemm kawża ġenetika wara din l-istampa klinika? Fi kliem ieħor, RGCs jirrappreżentaw l-attentat biex isolvu l-"ħames Ws" (min, liema, fejn, meta, għaliex) mistoqsija biex tinġabar informazzjoni dwar il-kawża ġenetika potenzjali ta 'mard tal-kliewi, b'implikazzjonijiet importanti għall-ġestjoni klinika u pronjosi.

Min Test? L-għażla tal-pazjent u r-riferiment għall-RGCs qed joħorġu bħala kritiċi biex tiġi żgurata l-ottimizzazzjoni tal-mudelli tal-għoti tas-servizz għad-dijanjosi ġenetika tal-IKD. L-immirar tal-popolazzjoni t-tajba għall-iskrin fil-fatt għandu effett profond fuq ir-rendimenti dijanjostiċi, li jvarjaw minn 27% sa 57% fl-istudji ppubblikati s'issa (Tabella 1). Dan qed isir partikolarment rilevanti minħabba li l-għarfien tal-kliniċi dwar l-IKD qed jinfirex, u l-ittestjar ġenetiku qed jitqies dejjem aktar bħala għodda fit-trajettorja dijanjostika ta 'pazjenti b'mard tal-kliewi. In-nefrologi, il-ġenetiki, u l-konsulenti ġenetiċi huma inkarigati mill-għażla tal-pazjent, il-pariri qabel it-test, u li joffru testijiet ġenetiċi, skont il-politiki u l-liġijiet lokali. Il-bidu bikri tal-fenotip kliniku, l-istorja familjari ta' mard tal-kliewi, u l-involviment extrarenali normalment ikopru kriterji kliniċi aktar speċifiċi għall-mard (eż., reżistenza għal sterojdi f'pazjenti b'sindromu nefrotiku, mard poliċistiku tal-kliewi, eċċ.) biex tingħata prijorità għall-aċċess għall-ittestjar ġenetiku. (1,3,4). CKD ta 'oriġini mhux magħrufa, li huwa rrappurtat li jammontaw għal 10%-40% tal-pazjenti b'CKD fil-popolazzjoni adulta, tirrappreżenta indikazzjoni addizzjonali ta' ttestjar ġenetiku f'ħafna studji (16). Ta' min jinnota, l-ittestjar ġenetiku ħafna drabi jiġi ordnat f'pazjenti b'suspett kliniku mhux speċifikat ta' IKD (jiġifieri, "riferiment għal RGC," ara Tabella 1) u l-kompetenza u s-sensittività tal-kliniċi jirrappreżentaw il-kriterju ta' gwida. Għalhekk, kriterji kliniċi robusti, applikabbli b'mod wiesa ', speċifikati minn qabel għadhom kwistjoni ta' dibattitu, potenzjalment jipprevjenu kliniċisti mhux esperti milli jirreferu pazjenti b'mod xieraq għal screening ġenetiku; reċentement ħafna, ġew suġġeriti indikazzjonijiet ġenerali biex jissuspettaw mard ġenetiku (Figura 1) (1,3,4).

Liema Test Għandu Jintuża?

Il-miġja tal-era ġenomika trawwem titjib impressjonanti fl-għarfien tal-bażi molekulari tal-mard tal-kliewi, li jista 'jkun ikkawżat minn varjanti ta' nukleotidi wieħed, żbilanċi ġenomiċi (varjazzjonijiet tan-numru tal-kopji, jew arranġamenti oħra mill-ġdid), u, aktar rari, anormalitajiet kromożomiċi ( 2). Bħala riżultat, l-għażla tat-tip it-tajjeb ta 'ttestjar ġenetiku biex tiġi aċċertata dijanjosi ġenetika ta' IKD hija kruċjali daqs kemm hija delikata, b'effett rilevanti fuq ir-rata dijanjostika. Għalkemm il-ġenetiki huma familjari mal-ħtieġa li jfasslu investigazzjonijiet ġenetiċi għal mistoqsijiet kliniċi, in-nefrologi normalment ma jkunux. Konsegwentement, fl-RGCs hemm kollaborazzjoni mill-qrib bejn in-nefrologi u l-ġenetiki biex jindirizzaw dan il-punt u jintużaw eżamijiet differenti (Tabella 1). Għalkemm is-sekwenzjar tal-pannelli ta' ġene wieħed u ta' ġene fil-mira huma komunement użati (5,7–12,15,17), WES (li jinkludi pannelli bbażati fuq WES, WES klinika, u WES sħiħ) qed tissostitwixxi progressivament approċċi ċċentrati fuq il-fenotip (6,10). ), speċjalment għal IKD oligoġeniku. It-tnaqqis progressiv fl-ispejjeż probabbilment jagħti s-setgħa lill-WES bħala approċċ ġenetiku tal-ewwel linja, u jżid il-ħtieġa li jiġu adottati strateġiji biex jittrattaw sejbiet mhux mistennija u varjanti ta 'sinifikat kliniku mhux magħruf. Ġew issuġġeriti indikazzjonijiet aktar dettaljati dwar liema test għandu jintuża skont suspett kliniku (3). Ta' min jinnota, l-ittestjar mhux immirat għall-varjazzjonijiet tan-numru tal-kopji huwa rari rrappurtat fl-RGCs, li probabbilment iwassal għal sottovalutazzjoni tar-rata dijanjostika. Minħabba piż ekonomiku għoli u kwistjonijiet tekniċi, ftit studji biss użaw WGS. Fil-futur, WGS se jservi bħala għodda addizzjonali biex jiġu esplorati reġjuni ġenomiċi mikxufa u biex tiżdied il-prestazzjoni tal-investigazzjonijiet ġenetiċi.

Fejn Tagħmel Ittestjar Ġenetiku?

Il-provvediment ta' pazjenti u familji b'dijanjosi ġenetika konklużiva huwa inqas possibbli permezz tas-sekwenzjar waħdu. L-MPS iżid b'mod notevoli r-riskju ta 'sejbiet mhux mistennija, u jeħtieġ strateġiji xierqa biex tittratta r-rilevanza klinika tar-riżultati tas-sekwenzjar. Fenotipi fil-fond, segregazzjoni tal-varjanti fi ħdan il-familja, u interrogazzjoni tad-database huma normalment stabbiliti għall-interpretazzjoni tal-varjanti u l-punteġġ tal-patoġeniċità. F'pazjenti magħżula, l-ittestjar funzjonali (eż., studji tal-espressjoni) u l-immudellar tal-mard in vivo u in vitro jistgħu jiġu kkunsidrati biex tintlaħaq dijanjosi konklużiva, skont id-disponibbiltà tal-infrastrutturi tar-riċerka u l-finanzjament. Dawn l-analiżi addizzjonali jistgħu jippermettu prijoritizzazzjoni tal-varjanti, jiksbu dijanjosi ġenetika konklużiva, u jirrevedu l-analiżi klinika (5-7,14). Ir-riklassifikazzjoni tal-mard isseħħ bi frekwenza ta’ 13 %–39 % fl-istudji li jirrappurtaw l-esperjenza tal-RGCs s’issa u hija konformi mar-rapporti preċedenti dwar l-użu tal-ittestjar ġenetiku f’popolazzjonijiet differenti għal skopijiet ta’ riċerka (16). Il-klassifikazzjoni mill-ġdid tal-mard u l-identifikazzjoni tal-fenokopji għandhom implikazzjonijiet importanti għall-ġestjoni klinika, inkluż it-tbassir tal-pronjosi u t-terapiji apposta (5-8,11-13). L-għaqda ta' għarfien espert differenti f'bordijiet multidixxiplinarji hija adottata biex jiġu indirizzati dawn il-kwistjonijiet u biex jiġu identifikati riżultati denji li jiġu rrappurtati lill-pazjenti u lill-familji permezz ta' pariri ta' wara l-ittestjar. Il-kompożizzjoni tal-bordijiet multidixxiplinarji tista' tkun pjuttost varjabbli (Tabella 1). Id-disponibbiltà tal-għarfien espert kollu meħtieġ, il-ħtieġa ta 'implimentazzjoni teknoloġika kontinwa, u taħriġ professjonali jimponu li jiġu ddisinjati ċentri terzjarji li jistgħu jaffordjaw u jsostnu l-ħidma ta' gruppi multidixxiplinarji fl-RGCs. Għalkemm diversi kumpaniji joffru ttestjar ġenetiku fuq talba għal ħafna IKD, l-inkorporazzjoni tar-riżultati fil-kuntest kliniku xieraq hija indiscutibilment rilevanti.

Meta Test?

IKD hija kawża ewlenija ta 'CKD fit-tfal. Madankollu, l-evidenza li qed tiżdied tissuġġerixxi li jistgħu jiġu dijanjostikati fil-gruppi ta 'età kollha, li jindikaw l-opportunità li l-età tiġi degradata bħala kritika għad-dijanjosi ġenetika (1). Bosta studji li jirrappurtaw fuq mudelli RGC inkludew pazjenti adulti fil-popolazzjoni tal-istudju (5-9,14,15,17), u ftit saħansitra eskludew tfal (11-13). Interessanti, ir-rata dijanjostika ma kinitx differenti b'mod sinifikanti fiż-żewġ popolazzjonijiet, u tappoġġja l-ħtieġa li jiġi kkunsidrat l-ittestjar ġenetiku indipendentement mill-età tal-bidu tal-mard tal-kliewi, kull meta IKD ikun suspettat fuq il-bażi tal-istampa klinika. Din l-osservazzjoni ssaħħaħ l-adegwatezza li jiġu stabbiliti mudelli ta’ forniment ta’ servizzi li jagħtu s-setgħa lill-kompetenza, it-teknoloġiji u l-għodod meħtieġa, irrispettivament mill-assenjazzjoni lil fornitur tal-kura tas-saħħa pedjatriku jew għall-adulti.

Il-politiki ta’ rimborż, il-programmi ta’ finanzjament u l-organizzazzjonijiet tas-sistema tal-kura tas-saħħa jistgħu jinfluwenzaw l-aċċess għall-ittestjar ġenetiku u l-ħin tiegħu. Għalkemm il-kumpaniji tal-assigurazzjoni huma dejjem aktar konxji tal-valur tal-ittestjar ġenetiku fis-suspett tal-IKD, il-kopertura għadha tirrappreżenta kwistjoni li tillimita d-dijanjosi ġenetika. Dan huwa partikolarment rilevanti għal, iżda mhux limitat għal, sistemi sħaħ tal-kura tas-saħħa privati ​​jew ibbażati fuq l-assigurazzjoni. Il-kliniċisti għandhom jinfurmaw lill-pazjenti dwar l-"utilità mhux tradizzjonali" tal-ittestjar ġenetiku, inklużi l-effetti psikosoċjali, etiċi u legali (18). Tabilħaqq, test ġenetiku pożittiv jista' jkollu implikazzjonijiet fuq il-perċezzjoni sussegwenti tal-kwalità tal-ħajja u jibdel il-kundizzjonijiet ta' aċċessibbiltà għall-assigurazzjoni. Għat-tfal, b'mod partikolari, iż-żmien għadu kwistjoni ta 'dibattitu għal dak il-mard fejn trattamenti effettivi mhumiex disponibbli, jew meta azzjonijiet preventivi ma jistgħux jinbdew qabel ma ssir adulta (3,19). B'kuntrast, l-ittestjar presintomatiku jista' jipprovdi suġġerimenti u għażliet riproduttivi biex jipprevjenu li l-marda tgħaddi lil ġenerazzjonijiet ġodda (eż., dijanjosi prenatali jew testijiet ġenetiċi ta' qabel l-impjantazzjoni) (1). F'din il-fehma, il-konsulenza ġenetika hija kruċjali biex tappoġġja lill-pazjenti u lill-familji fil-proċess tat-teħid tad-deċiżjonijiet.

Għaliex Test? Dijanjosi ġenetika konklużiva għandha l-potenzjal li tiddefinixxi mill-ġdid it-trajettorji kliniċi billi ttemm l-"odisseja dijanjostika," tippromwovi l-għarfien tal-għażliet terapewtiċi u tistabbilixxi l-ħidma xierqa, u b'hekk toffri għadd ta' benefiċċji għall-pazjenti u l-familji. L-utilità klinika tal-ittestjar ġenetiku ġiet iddikjarata mill-istudji kollha li jirrappurtaw l-esperjenza tal-RGCs f'ambjenti kliniċi (Tabella 1).

Pass ieħor fl-integrazzjoni tal-RGCs fil-prattika klinika ta' kuljum huwa rappreżentat mill-valutazzjoni tal-kosteffettività. Dawk li jfasslu l-politika u l-fornituri tal-kura tas-saħħa jagħtu prijorità lill-allokazzjoni tar-riżorsi, billi jibbilanċjaw il-benefiċċji tad-dijanjosi tal-mard mal-isforzi ekonomiċi li jridu jiġu sostnuti. It-tnaqqis sostanzjali fl-ispejjeż tal-MPS huwa parallel b'żieda ta' piż fil-ħin u l-ispejjeż ekonomiċi għall-ġestjoni ta' settijiet ta' data kbar u l-interpretazzjoni tal-varjanti, u b'hekk tiġi dubitata l-affordabilità.

Studji lonġitudinali ta 'koorti kbar ta' individwi b'IKD ġenetikament ikkonfermat huma meħtieġa biex jivvalutaw b'mod konklużiv l-effett tat-traduzzjoni tas-sejbiet ġenetiċi f'kura mtejba tal-pazjent, l-effett tas-sistemi tal-kura tas-saħħa, u r-riżultati. Bħala konklużjoni, l-ewwel esperjenzi ta 'RGCs jappoġġjaw bil-qawwa l-benefiċċji ta' mudelli ta 'twassil ta' servizzi integrati li jistgħu jibbilanċjaw il-ħtiġijiet ekonomiċi u organizzattivi mal-utilità klinika. L-ordni ta 'ttestjar ġenetiku, l-interpretazzjoni tad-dejta ġenetika, ir-rappurtar tar-riżultati u l-konsulenza hija ta' piż, titlob għall-ottimizzazzjoni tar-riżorsi, tiddefinixxi indikaturi ewlenin tal-prestazzjoni tal-attività, u tipprovdi evidenza kontinwa tal-utilità klinika tar-riżultati ġenetiċi f'ambjenti ta 'nefroloġija tad-dinja reali.

Żvelar

L-awturi kollha m'għandhom xejn x'jiżvelaw. Finanzjament Xejn. Rikonoxximenti Il-kontenut ta' dan l-artikolu jirrifletti l-esperjenza u l-fehmiet personali tal-awtur(i) u m'għandux jitqies bħala parir jew rakkomandazzjoni medika. Il-kontenut ma jirriflettix il-fehmiet jew l-opinjonijiet tas-Soċjetà Amerikana tan-Nefroloġija (ASN) jew Kidney360. Ir-responsabbiltà għall-informazzjoni u l-fehmiet espressi hawnhekk hija kompletament tal-awtur(i). Kontribuzzjonijiet Awtur F. Becherucci u L. Cirillo kunċettwalizzaw l-istudju; F. Becherucci u L. Cirillo kienu responsabbli mill-metodoloġija; F. Becherucci pprovda superviżjoni; L. Cirillo kien responsabbli mill-viżwalizzazzjoni; L. Cirillo kiteb l-abbozz oriġinali; F. Becherucci irreveda u editja l-manuskritt.

Referenzi

1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Mard ġenetiku tal-kliewi bħalakawża mhux rikonoxxuta ta 'mard kroniku tal-kliewi: Iċ-ċavettair-rwol tar-rapporti tar-reġistru internazzjonali.Clin Kidney J14: 1879– 1885, 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. Pollak MR, Friedman DJ: L-arkitettura ġenetika tal-kliewimard.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Ittestjar ġenetiku fid-dijanjosi tal-kliewi kroniċimarda: Rakkomandazzjonijiet għall-prattika klinika.NephrolDial Trapjant37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/GFAB218

4. Parteċipanti tal-Konferenza KDIGO: Ġenetika fil-kliewi kroniċimarda: Konklużjonijiet minn Mard tal-Kliewi: Titjib GlobaliKonferenza dwar il-kontroversji dwar ir-riżultati (KDIGO).Kidney Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Aċċessat fil-15 ta' Lulju, 2022

5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: It-twaqqif ta' klinika ġenetika tan-nefroloġija.Kidney Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008

6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, Ara EJ, Talbot A, Trainer A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: Impatt kliniku tal-ittestjar ġenomic fipazjenti b'mard monoġeniku tal-kliewi suspettat.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4

7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ,
Zivna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,GrifFifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: L-utilità ta 'mard ġenetiku tal-kliewiklinika li timpjega firxa wiesgħa ta' pjattaformi ta' ttestjar ġenomic:Esperjenza tal-Proġett Irlandiż tal-Ġene tal-Kliewi.J Nephrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2

8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Esperjenza inizjali minn ġenetika renaliklinika turi rwol distint fil-ġestjoni tal-pazjent.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: Panel tal-ġene renali tal-Awstralja u New Zealandittestjar fil-prattika klinika ta 'rutina ta' 542 familja [pubblikatkorrezzjoni tidher fiGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x 

10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,