Studju ta’ randomizzazzjoni Mendelian trans-etnika Jiżvela Relazzjonijiet Kawżali Bejn Fatturi Kardjometaboliċi U Mard Kronika tal-Kliewi Ⅰ

Astratt

Sfond: Dan l-istudju kellu jittestja b'mod sistematiku jekk il-fatturi ta' riskju rrappurtati qabel għalmard kroniku tal-kliewi(CKD) huma relatati b'mod kawżali ma 'CKD f'antenati Ewropej u Asjatiċi tal-Lvant li jużaw randomizzazzjoni Mendelian. Metodi: Total ta' 45 fattur ta' riskju b'dejta ġenetika f'antenati Ewropej u 17-il fattur ta' riskju fil-parteċipanti tal-Asja tal-Lvant ġew identifikati bħala espożizzjonijiet minn PubMed. Aħna definitiCKDb’dijanjosi klinika jew b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’<60ml/min/1.73 m2. Fl-aħħar mill-aħħar, 51 672 każijiet CKD u 958 102 kontrolli ta’ antenati Ewropej minn CKDGen, UK Biobank, u HUNT, u 13 093 każijiet CKD u 238 118 kontrolli ta’ antenati tal-Lvant tal-Asja minn Biobank Japan , iċ-Ċina Kadoorie Biobank u Japan-Kidney-Biobank/ToMMo ġew inklużi. Riżultati: Tmien fatturi ta 'riskju wrew evidenza affidabbli ta'effetti kawżali fuq CKDfl-Ewropej, inkluż il-massa tal-ġisem prevista ġenetikamentindiċi (BMI), pressjoni għolja,pressjoni tad-demm sistolika, lipoproteina ta 'densità għolja kolesterol, apolipoprotein AI, lipoprotein(a), dijabete tat-tip 2 (T2D) u nefrolitiasi. Fl-Asjatiċi tal-Lvant, BMI, T2D, u nefrolitiasi wrew evidenza ta 'kawżalità fuq CKD. F'żewġ analiżi ta 'replikazzjoni indipendenti, osservajna li żieda fir-riskju ta' pressjoni għolja wriet evidenza affidabbli ta 'effett kawżali fuq iż-żieda tar-riskju ta' CKD fl-Ewropej iżda b'kuntrast, urew effett null fl-Asjatiċi tal-Lvant. Għalkemm ir-responsabbiltà għal T2D weraeffetti konsistenti fuq CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Konklużjonijiet: Tmien fatturi ta 'riskju kardjometaboliku wrew effetti kawżali fuq CKD fl-Ewropej u tlieta minnhom urew kawżalità fl-Asja tal-Lvant, li pprovdew għarfien dwar id-disinn ta' interventi futuri biex jitnaqqas il-piż ta 'CKD.

Kliem ewlieni:mard kroniku tal-kliewi, fatturi ta' riskju kardjometaboliċi, Randomization Mendelian, kawżalità, studju trans-etniku

ESTRAT TA' CISTANCHE B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI

Messaġġi Ewlenin

• Dan l-istudju ġenetiku fuq skala kbira sab evidenza robusta biex tappoġġja r-rwoli kawżali ta 'tmien fatturi ta' riskju kardjometaboliċi fuq mard kroniku tal-kliewi (CKD) fost l-Ewropej u tlieta minn dawn il-fatturi ta 'riskju kienu kawżali fost l-Asja tal-Lvant. • Tqabbil trans-etniku ssuġġerixxa li l-ipertensjoni wriet rwol kawżali qawwi fuq CKD fl-Ewropej iżda l-ebda rwol sostanzjali fl-Asjatiċi tal-Lvant.

• L-evidenza ġenetika ssuġġeriet li d-dijabete tat-tip 2 jista' jkollha mekkaniżmi indipendenti mill-glukożju biex jinfluwenzaw is-CKD.

• Dan l-istudju enfasizza l-importanza li tiġi kkontrollata l-multimorbidità tal-mard kardjovaskulari u CKD bħala strateġija ta’ intervent biex jitnaqqas il-piż taż-żewġ mardiet.

Introduzzjoni

Mard kroniku tal-kliewi(CKD) taffettwa 10-15% tal-popolazzjoni madwar id-dinja. Għandu effett kbir fuq is-saħħa globali, kemm bħala kawża diretta ta’ morbożità u mortalità kif ukoll bħala kumplikazzjoni importanti għal mard kardjometaboliku.1–3 Mill-1990 sal-2017, il-mortalità globali standardizzata skont l-età għal ħafna mard importanti li ma jitteħidx naqset. . Pereżempju, il-mortalità tal-mard kardjovaskulari tnaqqset bi 30.4%. Madankollu, it-tnaqqis fil-mortalità għal CKD kien biss ta '2.8%.4 Il-maġġoranza tal-provi ta' intervent iffokaw fuq it-trattament tal-mard aktar milli l-prevenzjoni primarja. Fil-letteratura, glukożju indebolit waqt is-sawm, pressjoni tad-demm għolja u indiċi għoli tal-massa tal-ġisem (BMI) huma fost il-fatturi ta 'riskju ewlenin għal CKD. Madankollu, anke ma 'interventi eżistenti għal dawn il-fatturi ta' riskju, il-piż ta 'CKDma naqasx kif mistenni.4 Barra minn hekk, l-għarfien dwar is-CKD huwa limitat fost il-pubbliku ġenerali u l-awtoritajiet tal-kura tas-saħħa. Għalhekk, valutazzjoni sistematika tad-determinanti kawżali ta 'CKD hija meħtieġa b'mod urġenti biex tippromwovi bidla mit-trattament ta' CKD.CKDpazjenti għall-prevenzjoni tal-marda fi gruppi ta 'riskju għoli.

Provi randomised-kontrollati (RCTs) imfassla tajjeb huma normalment l-aħjar approċċ biex tiġi stmata relazzjoni kawżali bejn fattur ta 'riskju u marda. Filwaqt li bosta studji identifikaw fatturi ta 'riskju għall-progressjoni tas-CKD, hemm nuqqas ta' evidenza affidabbli biex tappoġġja r-rwoli kawżali tagħhom fuq l-inċidenza ta 'CKD. Ir-randomizzazzjoni Mendelian (MR) hija metodu epidemjoloġiku li jista' jintuża biex tinkiseb evidenza dwar l-effetti kawżali tal-modifika tal-miri ta' intervent.5 L-MR jisfrutta l-allokazzjoni każwali ta' varjanti ġenetiċi fil-konċepiment u għalhekk huwa inqas suxxettibbli għal kawżalità ta' konfużjoni u inversa minn dik tradizzjonali. studji ta' osservazzjoni. Id-disponibbiltà dejjem tikber ta’ riżorsi ta’ assoċjazzjoni ġenetika tipprovdi opportunità f’waqtha biex jiġu ttestjati l-effetti kawżali ta’ diversi fatturi ta’ riskju fuq CKD.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >1 miljun parteċipant mill-konsorzju CKDGen,8 UK Biobank,9 Studju Trøndelag Health (HUNT),10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 u konsorzju Japan-Kidney Biobank/ToMMo.

Metodi

Id-dejta, il-metodi analitiċi, u l-materjali tal-istudju se jkunu disponibbli għal riċerkaturi oħra bil-għan li jiġu riprodotti r-riżultati. Għal aktar dettalji, id-dejta tal-assoċjazzjoni ġenetika tal-fatturi ta’ riskju magħżula hija disponibbli f’Tabelli Supplimentari (disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online). L-istatistiċi fil-qosor tal-GWAS għal CKD u eGFR li ġew iġġenerati bl-użu tad-dejta tar-Renju Unit Biobank u CKDGen huma disponibbli mid-database MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) u mill-websajt CKDGen (http://ckdgen). imbi.uni-freiburg.de/) rispettivament. Ir-riżultati tal-GWAS minn HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank u Japan-Kidney Biobank/ToMMo jistgħu jiġu aċċessati fuq talba lid-detenturi tad-dejta. L-iskrittura analitika tal-analiżi MR li saret f'dan l-istudju hija disponibbli permezz tar-repożitorju GitHub tal-pakkett R 'TwoSampleMR' (https://github.com/ MRCIEU/TwoSampleMR/).

Figura 1 Disinn ta 'studju tal-istudju ta' randomizzazzjoni trans-etniku Mendelian ta 'mard kroniku tal-kliewi

Disinn ta' studju

L-istudju tagħna kien jikkonsisti f'erba' komponenti (Figura 1). L-ewwel, identifikajna 45 fatturi ta 'riskju għal CKD billi tħaffir PubMed. It-tieni, aħna stmat l-effetti kawżali ta 'dawn il-fatturi ta' riskju fuq CKD u eGFR f'CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 u konsorzju Japan-Kidney-Biobank/ToMMo separatament. It-tielet, aħna evalwajna s-sejbiet ibbażati fuq is-saħħa u l-konsistenza tal-evidenza fil-metodi MR u fl-istudji individwali. Fl-aħħarnett, wettaqna analiżi ta 'segwitu estensiva biex nikkonfermaw is-sejbiet għall-pressjoni tad-demm, il-gliċemiċi, u l-fenotipi tal-lipidi fid-demm fuq CKD. Fl-aħħarnett, twettqet MR mhux lineari biex jiġi stmat l-aħjar BMI u l-livelli ta 'glucose sawm għat-tnaqqis tar-riskju ta' CKD fil-Biobank tar-Renju Unit u l-Istudju HUNT.

Għażla ta 'fatturi ta' riskju Il-fatturi ta 'riskju CKD ġew identifikati minn reviżjoni tal-letteratura bl-użu ta' MELODI-Presto13,14 biex tfittex fid-database PubMed (Nota Supplimentari S1, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online). Aħna identifikajna 45 fattur ta’ riskju għal CKD, inklużi fenotipi tal-pressjoni tad-demm, fenotipi gliċemiċi, fenotipi tal-lipidi, obeżità, tipjip, teħid ta’ alkoħol, disturbi fl-irqad, nefrolitijasi, aċidu uriku fis-serum, mard tal-arterja koronarja, densità minerali tal-għadam, omoċisteina, proteina C-reattiva , fenotipi mikro-nutrijenti (metalli tas-serum u vitamini), deidrazzjoni u fenotipi tat-tirojde. Billi fittixna l-akbar GWASs disponibbli (li niżguraw il-koinċidenza minima tal-kampjuni mal-kampjuni tar-riżultat), estrajna varjanti ġenetiċi assoċjati mal-45 fattur ta’ riskju kollha minn studji tal-antenati Ewropej u estrajna 17 mill-45 fattur ta’ riskju minn studji tal-antenati tal-Asja tal-Lvant (Tabella Supplimentari S1 u Supplimentari Nota S1, disponibbli bħala data Supplimentari fuq IJE online). Biex jintgħażlu l-varjanti ġenetiċi indipendenti, il-polimorfiżmu ta' nukleotidu wieħed sinifikanti madwar il-ġenoma kollu (SNPs) ġew miġbura skond iż-żbilanċ ta' rabta (LD) (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Assoċjazzjoni ta 'varjanti ġenetiċi ma' CKD u eGFR

Fil-Biobank tar-Renju Unit,9 Studju HUNT10, u ċ-Ċina Kadoorie Biobank,12 CKD kienet definita skont l-10 Reviżjoni tal-Klassifikazzjoni Internazzjonali tal-Mard (ICD). Il-każijiet CKD ġew definiti bħala parteċipanti bil-kodiċi ICD 10 N18. Il-parteċipanti bi kwalunkwe tip ta 'kundizzjoni tal-kliewi (N00 sa N29) ġew esklużi mill-kontrolli biex titnaqqas il-possibbiltà li jiġu inklużi każijiet ta' CKD fil-grupp ta 'kontroll. Fil-konsorzju Japan-Kidney-Biobank/ToMMo, CKD kienet definita bħala eGFR ta’<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Analiżi statistika

MR huwa metodu varjabbli strumentali li juża varjanti ġenetiċi bħala strumenti biex jittestja r-relazzjonijiet kawżali bejn espożizzjoni (eż. BMI) u riżultat (eż. CKD) u jeħtieġ li jiġu sodisfatti tliet suppożizzjonijiet ewlenin (Figura Supplimentari S1 u Nota Supplimentari S3, disponibbli bħala Dejta supplimentari fuq IJE online). Għal espożizzjonijiet binarji [eż. dijabete tat-tip 2 (T2D)], konverjna l-odds ratios (ORs) [immultiplika log(ORs) bi log (2) (ugwali għal 0.693) u mbagħad esponenzjajna] sabiex jirrappreżenta l-OR tar-riżultat għal kull irduppjar tal-probabbilta' ta' suxxettibilità għall-espożizzjoni.16,17

L-istimi MR għal kull fattur ta 'riskju ġew determinati bl-użu ta' analiżi ponderata ta 'varjanza inversa (MR-IVW), li tuża l-approċċ ta' meta-analiżi ta 'effetti każwali biex tgħaqqad l-estimi tal-proporzjon Wald18 tal-effett kawżali miksub minn kull wieħed mill-SNPs ittestjati. Saru sett ta' analiżi ta' sensittività, inkluż MR–Egger,19 medjan peżat MR,20 stimatur tal-modalità MR21 u test ta' eteroġeneità,22 biex jiġu ttestjati s-suppożizzjonijiet MR sottostanti. Aħna eżaminajna wkoll il-possibbiltà ta 'kawżalità inversa bl-użu ta' MR23 bidirezzjonali u applikajna analiżi MR multivarjabbli tal-fenotipi korrelatati (Nota Supplimentari S4, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online). Limitu konservattiv ikkoreġut minn Bonferroni (a ¼ 1.11 10-3, peress li ġew evalwati 45 fattur ta 'riskju) intuża biex jagħti kont ta' testijiet multipli. Nota Supplimentari S5 (disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online) turi l-istima tas-saħħa tal-istrument20 u l-kalkoli tal-qawwa.24,25 L-analiżi tal-MR u s-sensittività twettqu bl-użu tal-pakkett TwoSampleMR.26

Segwitu

Analiżi MR Biex nivvalidaw ix-xejriet kawżali differenti tal-pressjoni tad-demm madwar l-antenati, għamilna sett ta’ analiżi ta’ segwitu: (i) biex nistmaw l-influwenza potenzjali tad-daqs tal-istrument u l-qawwa li tirriżulta tal-analiżi tal-MR, għamilna GWASs ġodda tal-Asja tal-Lvant ta’ pressjoni għolja (N każijiet ¼ 40 318, N kontrolli¼ 60 323),pressjoni tad-demm sistolika(SBP),pressjoni tad-demm dijastolika(DBP) upressjoni tal-polz(PP) fi 100 641 China Kadoorie Biobank parteċipanti. Bl-estrazzjoni ta 'strumenti ġenetiċi mill-GWASs li jaħdmu tajjeb, komplejna żidna s-saħħa ta' l-istrument (F-statistika) ta 'pressjoni għolja minn 275.19 għal 330.85 (Tabella Supplimentari S3, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online). Bl-użu ta 'din id-dejta bħala strumenti, wettaqna MR ta' validazzjoni bejn il-fenotipi tal-pressjoni tad-demm u CKD fit-tliet studji tal-Asja tal-Lvant; (ii) għall-istrumenti Ewropej SBP u DBP, aħna vverifikajna jekk l-assoċjazzjonijiet ġenetiċi tagħhom kinux replikati fil-GWAS tal-Asja tal-Lvant.27 Imbagħad użajna l-SNPs replikati ta 'SBP u DBP (Tabella Supplimentari S5, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online) biex twettaq it-tieni validazzjoni MR (innotata bħala varjant Ewropew þ analiżi tal-effett tal-Asja tal-Lvant); (iii) qabbilna d-direzzjoni tal-effett u l-eteroġeneità tal-effetti ġenetiċi tal-ipertensjoni fl-Ewropej u fl-Asjatiċi tal-Lvant bl-użu tat-test Z bil-pari u għamilna analiżi MR tas-sensittività biex ineħħu strumenti b'eteroġeneità.

Biex nifhmu aħjar il-mekkaniżmi kawżali li jgħaqqdu t-T2D ma 'CKD, saru erba' analiżi MR addizzjonali: (i) aħna vvalidajna l-effetti ta 'tmien fenotipi gliċemiċi fuq CKD bl-użu ta' filtrazzjoni Steiger28 u MR radjali;29 (ii) ikkunsidrajna l-influwenza tar-responsabbiltà ġenetika għad-dijabete tat-tip 1 (T1D)30 (Tabella Supplimentari S2, disponibbli bħala data Supplimentari fuq IJE online) fuq CKD; (iii) parteċipanti b'kejl tal-eGFR ġew stratifikati f'popolazzjonijiet dijabetiċi (N ¼ 11 529) u mhux dijabetiċi (N ¼ 118 460)31 u wettaqna analiżi MR ta' T2D u ħames fenotipi gliċemiċi fuq eGFR f'dawn żewġ sottopopolazzjonijiet; (iv) retinopatija dijabetika ġiet inkluża bħala riżultat ta 'kontroll pożittiv biex jiġi vvalidat l-approċċ analitiku. L-istrumenti għat-T2D u l-fenotipi gliċemiċi ntużaw bħala espożizzjonijiet, filwaqt li d-dejta CKD minn CKDGen, UK Biobank, u HUNT kif ukoll id-dejta dwar ir-retinopatija dijabetika mir-Renju Unit Biobank SAIGE rilaxx32 intużaw bħala riżultati (Tabella Supplimentari S4, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online).

Biex tivvalida s-sejbiet MR tal-lipidi fuq CKD, saru l-analiżi li ġejjin: (i) biex tivvalida r-riżultati tal-MR tal-kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità għolja (HDL-C) fl-Asjatiċi tal-Lvant, għamilna l-istess varjant Ewropew þ analiżi tal-effett tal-Asja tal-Lvant biex tingħata spinta lill-qawwa tas-sejbiet MR (dejta HDL-C minn Spracklen et al.33) (Tabella Supplimentari S5, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online); (ii) aħna ttestjajna l-effett indipendenti ta 'HDL-C u apolipoprotein AI fuq CKD bl-użu ta' mudell MR multivarjabbli (Nota Supplimentari S4, disponibbli bħala dejta Supplimentari fuq IJE online); (iii) aħna stmat l-effett tal-livelli tal-proteina tat-trasferiment tal-ester tal-kolesteril li jiċċirkolaw34 fuq CKD (Tabella Supplimentari S2, disponibbli bħala data Supplimentari fuq IJE online); (iv) peress li l-livelli ta' lipoprotein(a) għal daqs ta' iżoforma ta' apolipoprotein(a) fiss jistgħu jvarjaw, aħna stmat l-effett tad-daqs tal-isoforma ta' apolipoprotein(a) fuq CKD [repetizzjonijiet tal-lipoprotein(a) KIV2 u iżoforma tal-proteina tal-apolipoprotein(a). data tad-daqs minn Saleheen et al.35] (Tabella Supplimentari S2, disponibbli bħala data Supplimentari fuq IJE online).

Fl-aħħarnett, għall-BMI u l-glukożju sawm, ġie applikat approċċ polinomjali frazzjonali36-38 biex tiġi stmata l-forma mhux lineari tal-assoċjazzjoni bejn dawn il-fatturi ta’ riskju uCKDbl-użu ta' data minn UK Biobank u HUNT (Nota Supplimentari S6, disponibbli bħala data Supplimentari fuq l-IJE online).

Evalwazzjoni ta' evidenza MR

Studji preċedenti ssuġġerew li l-limiti tal-valur P m'għandhomx ikunu l-uniċi kriterji biex jiddefinixxu 's-sinifikat'.39,40,41 Aħna, għalhekk, evalwajna l-evidenza MR bl-użu ta' tliet kriterji: (i) Is-saħħa tal-evidenza MR: jekk l-istima MR-IVW ta 'kull fattur ta' riskju għaddietx il-limitu tal-valur P ikkoreġut minn Bonferroni (P < 1.1 10-3) f'mill-inqas studju wieħed u għadda mill-limitu ta 'replikazzjoni (P < 0.05) f'mill-inqas studju wieħed ieħor; (ii) fit-twaħħil tas-suppożizzjonijiet tal-MR: jekk l-istimi tal-MR għal kull fattur ta' riskju wrewx l-istess direzzjoni tal-effett fl-analiżi tas-sensittività tal-MR u wrewx l-influwenza limitata tal-plejotropija orizzontali bl-użu tat-terminu tal-interċettazzjoni MR-Egger u t-test tal-eteroġeneità; (iii) jekk id-direzzjoni tal-effett MR ta' kull fattur ta' riskju fuq CKD kinitx konsistenti f'diversi studji. Il-Figura 1 turi kif l-evidenza MR ġiet evalwata fl-Ewropej u fl-Asjatiċi tal-Lvant separatament: 'Evidenza affidabbli' tirreferi għal fatturi ta' riskju li ssodisfaw it-tliet kriterji kollha, filwaqt li 'Evidenza dgħajfa' tirreferi għal fatturi ta' riskju li ma jissodisfawx il-kriterji kollha (eż. MR stimi b'evidenza MR qawwija iżda b'direzzjonalità inkonsistenti).

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IKOLLOK ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI