Ir-Relazzjoni Bejn Korriment Akut tal-Kliewi (AKI) U Mard Kronika tal-Kliewi (CKD)
Mar 25, 2022
Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
PARTI Ⅱ: Rwol ta' SIK1 fit-tranżizzjoni ta' ħsara akuta fil-kliewi għal mard kroniku tal-kliewi
Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 & et al.
Astratt
Sfond:Korriment akut tal-kliewi(AKI), b'morbidità u mortalità għolja, hija rikonoxxuta bħala fattur ta' riskju għalmard kroniku tal-kliewi(CKD). AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi) it-tranżizzjoni kienet meqjusa bħala waħda mill-aktar ħtiġijiet urġenti mhux sodisfatti fil-mard tal-kliewi. Riċentement, studji wrew likinażi li jinduċibbli melħ 1(SIK1) għandu rwol fit-tranżizzjoni epiteljali-mesenkimali (EMT) u l-infjammazzjoni, li huma l-karatteristiċi ta 'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Madankollu, jekk SIK1 huwiex involut f'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni u b'liema mekkaniżmu tirregola l-AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni għadha mhux magħrufa.
cistanche herb
Metodi: L-ewwelnett skoprejna l-espressjoni ta 'SIK1 fit-tessuti tal-kliewi ta' pazjenti AKl u ġrieden AKI minn immunoġeni-għall-istamina tal-kimika u mbagħad waqqafna mudell ta 'tranżizzjoni AK-CK indott mill-aċidu Aristolokiku (AA) f'(57BI / 6 ġrieden u ċelluli HK2). Sussegwentement, wettaqna tbajja ta' immunoistokimika, ELISA, PCR f'ħin reali, Western blot, tbajja ta' immunofluworexxenza u analiżi Transwell biex nesploraw ir-rwol u l-mekkaniżmu sottostanti ta' SIK1 fuq AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni.
Riżultati: L-espressjoni ta 'SIK1 kienet irregolata 'l isfel f'pazjenti AKI, ġrieden AKI, AKI-CKD indott minn AA(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)ġrieden ta’ tranżizzjoni, u ċelloli HK2. L-analiżi funzjonali wriet li l-espressjoni żejda ta 'SIK1 ttaffi l-AKI-CKD indotta mill-AA(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)tranżizzjoni u korriment taċ-ċelluli HK2 in vivo u in vitro. Mekanistikament, urejna li SIK1(kinażi li jinduċibbli melħ 1) medjat AKI-CKD indott minn AA(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni billi tirregola s-sinjalar WNT / -catenin, il-mogħdija kanonika involuta fl-EMT, infjammazzjoni u fibrożi renali. Barra minn hekk, skoprejna li l-inibizzjoni tal-passaġġ WNI/-catenin u l-fattur ta 'traskrizzjoni downstream tagħha Iwist1 tjiebu l-ħsara taċ-ċelluli HK2, dewmien fil-progressjoni ta' AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni.
Konklużjonijiet: L-istudju tagħna wera, għall-ewwel darba, rwol protettiv ta 'SIK1in AK-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni billi tirregola l-mogħdija tas-sinjalar WNT/-catenin u l-fattur ta’ traskrizzjoni downstream Twist1 tagħha, li se tipprovdi għarfien ġdid dwar il-prevenzjoni u t-trattament ta’ AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni fil-futur.
Kliem ewlieni:AA. SIK1.AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Wnt/B-catenin, Twist1
estratt ta' cistanche tubolosa: trattament ta' mard kroniku tal-kliewi
Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅰ
Diskussjoni
AKI(Korriment akut tal-kliewi) hija problema serja tas-saħħa pubblika b'morbidità u mortalità għolja. Fil-passat, AKI(Korriment akut tal-kliewi)kien ikkunsidrat bħala riversibbli u tnaqqis temporanju fil-funzjoni renali. Madankollu, studji reċenti gradwalment indunaw li l-irkupru tal-funzjoni renali f'pazjenti li jgħixu AKI(Korriment akut tal-kliewi)spiss ma jkunx komplut [23-25]. Meta-analiżi rrappurtat li pazjenti b'AKI(Korriment akut tal-kliewi)kellu riskji ogħla għall-iżvilupp tas-CKD (mard kroniku tal-kliewi) u ESDR, meta mqabbla ma' pazjenti mingħajr AKI(Korriment akut tal-kliewi)[26]. Riċentement, il-mekkaniżmu ta 'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni ġibdet aktar u aktar attenzjoni min-nefrologi. Ħafna fatturi bħal telf ta 'nephron, insuffiċjenza vaskulari, ħsara endoteljali, tfixkil taċ-ċiklu taċ-ċelluli, infjammazzjoni interstizjali u fibrożi, u mekkaniżmi ta' tiswija ħażina jistgħu jwasslu għall-evoluzzjoni ta 'AKI.(Korriment akut tal-kliewi)fis-CKD [27]. Il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi huma kif ġej:(1)Wara AKI(Korriment akut tal-kliewi), ċelluli infjammatorji jirrilaxxaw fatturi infjammatorji u chemokines, u infjammazzjoni kontinwa tista 'twassal għal telf ta' funzjoni renali [28];(2) Telf ta 'nephron, korriment endoteljali, malfunzjoni vaskulari, li jwassal għal iskemija u ipoksja ta' mikroambjent tubulari renali u fibrożi ta 'interstizjali tubulari. [27];(3)Wara l-AKI(Korriment akut tal-kliewi), iċ-ċellula epiteljali tubulari tgħaddi minn EMT biex tipproduċi myofibroblasts mill-epitelja biex tfejjaq it-tessuti midruba. Jekk il-korriment huwa ħafif u akut, il-proċess ta 'fejqan jitqies bħala fibrożi riparattiva; Madankollu, taħt infjammazzjoni kronika kontinwa, il-formazzjoni anormali ta 'myofibroblasts tista' twassal għal fibrożi progressiva, u wara se sseħħ l-akkumulazzjoni tal-ECM u mbagħad il-qerda tal-parenkima tal-organi [29]; (4) Iċ-ċiklu taċ-ċelluli G2/M ġie arrestat fl-epiteljali tubulari renali. ċelluli wara AKI(Korriment akut tal-kliewi), li jista 'jattiva mogħdija ta' sinjalazzjoni pro-fibrotika biex tinduċi produzzjoni ta 'ċitokini profibrotiċi [30]. F'dan l-istudju, użajna AA biex nimitaw il-progressjoni ta 'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni in vivo u in vitro, u aħna osservajna li l-istimulazzjoni AA tista 'tikkawża infjammazzjoni, EMT u fibrożi, li tissuġġerixxi l-istabbiliment b'suċċess ta' AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)mudell ta’ tranżizzjoni.
Evidenza abbundanti wriet ir-rwol ta' SIK1 fuq EMT [8-10] u infjammazzjoni [1, 31], li huma l-karatteristiċi ta' AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Pereżempju, ġie rrappurtat li l-mogħdija tas-sinjalar LKB1-SIK1 inibita l-EMT billi tirregola l-espressjoni ta’ xi fatturi ewlenin ta’ traskrizzjoni, inklużi Snail2, Twist u ZEB1 [32]. Aktar reċentement, ir-rwol ta 'SIK1 fil-ħsara fil-kliewi ġibed attenzjoni konsiderevoli. Ferrandi et al. irrappurtaw li nephrin u SIK1 ko-lokalizzazzjoni fil-podocytes glomerulari u hemm korrelazzjoni pożittiva bejn nephrin u l-espressjoni tal-proteina SIK1 fil-firien u kampjuni tal-kliewi umani[12]. Barra minn hekk, SIK1 huwa involut fil-proliferazzjoni għolja taċ-ċelluli mesanġjali indotta mill-glukożju u akkumulazzjoni ta 'matriċi extraċellulari medjata mill-mogħdija tas-sinjalar ALK5 [6]. Kollha hawn fuq jindikaw li SIK1 għandu rwol vitali fil-ħsara fil-kliewi. SIK1 għandu serine (Thrl82) konservat ħafna fid-dominju tal-kinażi. Wara li jiġi attivat mill-AMPK-attivatur LKB1 li fosforila SIK1 f'Thrl82, is-SIK1 attivat awto-fosforila Ser186 tiegħu, u mbagħad iżomm l-attività sostnuta ta 'SIK1 permezz ta' fosforilazzjoni sekwenzjali f'Serl86-Thr182 minn GSK-3 [33].F'dan l-istudju, skoprejna li l-espressjoni ta 'SIK1 kienet regolata 'l isfel f'AKI(Korriment akut tal-kliewi)pazjenti u AKI(Korriment akut tal-kliewi)ġrieden, li qajmu l-interess tagħna biex nesploraw aktar jekk SIK1 kienx involut f'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Billi evalwaw il-livell ta 'SIK1 fiċ-ċelloli HK2 u l-ġrieden C57BL/6 ittrattati b'AA, osservajna li SIK1 u p-SIK1 (Thr182) kienu regolati 'l isfel fuq stimulazzjoni AA. Il-korrelazzjoni tal-attività mnaqqsa ta 'SIK1 mal-livell ta' proteina tagħha taħt trattament AA hija konsistenti mas-sejbiet fiċ-ċelloli HBZY-1 li fihom il-livell ta 'fosforilazzjoni Thr182 ikkorrelata mal-livell ta' proteina SIK1 taħt stimulazzjoni b'glukożju għoli [6]. Barra minn hekk, fl-istudju attwali, aħna żvelaw ir-ridistribuzzjoni nukleari ta 'SIK1 wara stimulazzjoni AA fiċ-ċelloli HK2, li tista' tirriżulta mit-tnaqqis fl-attività tal-kinase SIK1 [6,34,35]. Jinħtieġ aktar ħidma biex tikkaratterizza l-mekkaniżmu li bih AA jillokalizza SIK1 fin-nukleu. Barra minn hekk, identifikajna li l-espressjoni żejda ta 'SIK1 ittardja l-progressjoni ta' infjammazzjoni, EMT u fibrożi indotta minn AA kemm in vivo kif ukoll in vitro. Għalhekk, aħna kkonkludejna li AA jinduċi AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni billi jinibixxi SIK1 u l-livell ta 'fosforilazzjoni tiegħu.
għeruq cistanche tubulosa
Mogħdijiet multipli tat-trasduzzjoni tas-sinjali intraċellulari huma involuti fl-espressjoni u l-attivazzjoni tal-EMT u l-fibrożi renali, inkluż il-mogħdija tas-sinjalar TGF, mogħdija PI3K/AKT, mogħdija Src, mogħdija MAPK, u mogħdija tas-sinjalazzjoni WNT [36-41]. , il-passaġġ ta 'sinjalazzjoni WNT/ -catenin, l-aktar mogħdija klassika WNT, ġiet studjata b'mod wiesa'. Dejta abbundanti ssuġġeriet li s-sinjalar WNT/-catenin għandu rwol vitali fl-EMT [42,43], infjammazzjoni [44,45] u fibrożi renali [46-48). -catenin, proteina multifunzjonali, hija l-qalba molekulari fil-mogħdija tas-sinjalar WNT. Meta ma jkun hemm l-ebda stimulazzjoni tas-sinjal WNT, -catenin huwa prinċipalment imqabbad mad-dominju C-terminal prossimali ta 'E-cadherin fil-membrana taċ-ċellula; meta stimulat minn sinjal WNT, -catenin jittrasloka fin-nukleu u jorbot ma 'fatturi ta' traskrizzjoni TCF/LEF biex jistimula t-traskrizzjoni tal-ġeni fil-mira WNT [49,50]. Il-fosforilazzjoni ta '-catenin (Y654) twassal għar-rilaxx tagħha mill-proteina E-cadherin u żżid l-attività ta' traskrizzjoni medjata minn TCF, billi tibbilanċja r-rwol tagħha bejn l-adeżjoni taċ-ċelluli u s-sinjalar WNT [51]. Barra minn hekk, iż-żieda fil-livell ta 'fosforilazzjoni ta' -catenin (Y654) jista 'jżid il-migrazzjoni taċ-ċelluli u jinduċi invażjoni taċ-ċelluli tat-tumur [52]. F'dan l-istudju, sibna li l-istimulazzjoni AA attivat il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni WNT/ -catenin u tejbet l-attività traskrizzjoni ta' TCF u LEF. Barra minn hekk, osservajna li l-knockdown ta '-catenin ttaffi r-rispons infjammatorju, l-EMT u l-fibrożi indotti minn AA, li jissuġġerixxi li l-mogħdija ta' sinjalazzjoni WNT/ -catenin hija involuta f'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni, li kienet konsistenti ma 'studju preċedenti [17]. Barra minn hekk, skoprejna mogħdija ta' sinjalazzjoni WNT/-catenin regolata minn SIK1 kemm in vivo kif ukoll in vitro, li tappoġġja aktar ir-rwol ta' SIK1 f'AKI-CKD indott minn AA.(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni.
L-EMT u l-fibrożi renali jeħtieġu mekkaniżmu ta 'traskrizzjoni b'saħħtu biex jirregolaw. Il-fatturi ta 'traskrizzjoni li jattivaw l-EMT u l-fibrożi huma prinċipalment maqsuma fi tliet gruppi ewlenin: Fatturi ta' traskrizzjoni tal-bebbux, fatturi ta 'traskrizzjoni ZEB u fatturi ta' traskrizzjoni bHLH. Il-bebbuxu huwa proteina tas-swaba taż-żingu li taġixxi bħala repressur tat-traskrizzjoni billi tirrikonoxxi l-kaxxa E fil-promotur tal-ġene fil-mira u l-espressjoni miżjuda tal-Bebbux hija involuta fl-EMT [53]. Simili għall-effett tal-Bebbux, Twist1 irregola l-isfel l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-fenotip epiteljali u indotta l-espressjoni ta' ġeni relatati mal-fenotip mesenchymal [54]. Ir-rwol ta 'Bebbux u Twist1 fil-proċess ta' AKI-CKD indott mill-AA(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni għadha mhix mifhuma bis-sħiħ. F'dan l-istudju, sibna AA promossa l-espressjoni tal-proteina u mRNA ta 'Bebbux u Twist filwaqt li knockdown -catenin inibixxi l-espressjoni ta' Bebbux u Twist1 indotti minn AA. Barra minn hekk, osservajna li Twistl imsikkta bis-siRNA ttaffi l-okkorrenza ta 'EMT u l-progressjoni tal-fibrożi renali indotta minn AA, li jissuġġerixxi li Twistl għandu rwol importanti fl-AKI-CKD indott minn AA.(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw jekk SIK1 jistax jirregola l-espressjoni ta’ Twistl waqt AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni.
Estratt ta 'cistanche tubolosa: trattament ta' mard kroniku tal-kliewi u prevenzjoni ta 'insuffiċjenza renali
Konklużjoni
F'dan l-istudju, aħna wrejna li SIK1 kien involut fl-AKI-CKD indott mill-AA(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni, u wrejna li SIK1 ipparteċipa f'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni permezz tal-passaġġ ta 'sinjalazzjoni WNT/-catenin (Fig. 9). Ir-regolazzjoni 'l fuq ta' SIK1, jew l-inibizzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar WNT/-catenin ittaffi l-infjammazzjoni, l-EMT, u l-fibrożi indotta minn AA, idewwem il-progressjoni ta 'AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni. Dawn l-osservazzjonijiet se jipprovdu mira terapewtika ġdida għall-prevenzjoni klinika u t-trattament tal-fibrożi renali wara AKI(Korriment akut tal-kliewi).
cistanche tubulosa
Referenzi
1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Imed Grupp ta 'Riċerka ta' I Parametri sempliċi tad-demm u l-awrina mkejla fid-dħul fl-ICU jistgħu jiffirmaw għall-iżvilupp ta 'AK fil-perjodu bikri ta' wara l-operazzjoni: studju retrospettiv u esploratorju. Ren Fail. 2016;38(10):1607-15.
2. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Irkupru tat-tubuli fallut, AKI-CKD(Korriment akut fil-kliewi għalmard kroniku tal-kliewi)transizzjoni, u progressjoni tal-mard tal-kliewi. J Am Soc Nephrol.2015;26(8):1765-76.
3. Jones J, Holmen J, De Graauw J, Jovanovich A, Thornton S, Chochol M. Assoċjazzjoni ta 'rkupru sħiħ minnkorriment akut fil-kliewib'CKD inċident(mard kroniku tal-kliewi)stadju 3 u mortalità minn kull kawża.Am J Kidney Dis.2012;60(3):402-8. 4. ChawlaLS, Kimmel PL. Korriment akut tal-kliewi u mard kroniku tal-kliewi: sindromu kliniku integrat. Kidney Int. 2012;82(5):516-24.
