It-triq għall-progress ta' l-istudji prekliniċi ta' mard newrodeġenerattiv relatat ma' l-età: perspettiva fuq mudelli gerriema u derivati ​​mill-hiPSC Parti 6

Immudellar Tixjiħ "f'Pixt"

Induzzjoni ta' Firem Ċellulari Morfoloġiċi u Funzjonali Relatati mal-Età. Billi l-immudellar ta' disturbi newro-iżvilupp (eż., atrofija muskolari tas-sinsla, enċefalite primarja tal-herpes simplex) b'hiPSC kien ta' suċċess, huwa ħafna aktar diffiċli li jiġu rikapitulati b'mod preċiż fenotipi tal-mard ta 'NDDs relatati mal-età, bħal AD u PD.

L-enċefalite hija marda komuni li taffettwa l-moħħ tal-bniedem u tista’ saħansitra twassal għall-mewt f’każijiet severi. L-enċefalite jista 'jkollha effetti estremament negattivi fuq ħafna sistemi fil-ġisem tal-bniedem, bħas-sistemi nervużi u respiratorji. Madankollu, l-impatt fuq il-memorja huwa bidirezzjonali.

L-enċefalite tista 'taffettwa l-memorja tal-ġisem tal-bniedem. Xi pazjenti jitilfu ħafna memorja meta l-kundizzjoni tkun serja. Dan għaliex l-enċefalite tikkawża ħsara lill-moħħ tal-bniedem, li tirriżulta fi problemi bit-trażmissjoni u r-riċeviment tas-sinjali. Dan jista 'jikkawża problemi ta' memorja għal żmien qasir u fit-tul, li jiddependu fuq il-firxa tal-ħsara fil-moħħ.

Madankollu, waqt it-trattament tal-enċefalite, il-memorja tal-ġisem tal-bniedem se tirkupra bil-mod. Dan għaliex, matul il-proċess ta 'trattament, it-tobba se jipprovdu lill-pazjenti b'xi mediċini speċjali biex gradwalment jirrestawraw is-saħħa taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejbu l-memorja tal-ġisem tal-bniedem.

Din hija wkoll tfakkira li għal xi nies li huma suxxettibbli għall-enċefalite, huwa wkoll importanti ħafna li jirrilassaw u jsaħħu s-sistema immuni, li jistgħu jgħinuhom jibqgħu 'l bogħod mill-periklu tal-enċefalite. Pereżempju, ipparteċipa f'attivitajiet aktar b'saħħithom, evita li toqgħod sa tard għal żmien twil, u tiekol ikel aktar nutrittiv.

Fil-qosor, għalkemm l-enċefalite se taffettwa l-memorja tal-ġisem tal-bniedem, dan l-effett se jittaffa hekk kif it-trattament jimxi 'l quddiem. Niffaċċjaw il-marda b'mod korrett, iżżomm stil ta 'ħajja b'saħħtu, u nittrattaha b'mod attiv jista' jġiegħelna ngħixu ħajja aktar pożittiva, ejjew ngħożżu l-ħajja aktar, u nqattgħu kuljum kuntenti. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li jista' wkoll jirregola l-bilanċ tan-newrotrażmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir, li huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna tal-ossiġnu, li jista' jiżgura li l-moħħ jikseb biżżejjed nutrizzjoni u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex tingħata spinta lill-memorja

L-ipprogrammar mill-ġdid taċ-ċelloli somatiċi biex jiġġeneraw l-hiPSCs iħassar il-firem tal-età molekulari taċ-ċelloli donaturi u jreġġa' lura għal stadji ta 'żvilupp tal-fetu. din il-limitazzjoni, inkluża l-espressjoni żejda ektopika ta’ proteini relatati mat-tixjiħ, bħall-progerin,221 indott it-tqassir artifiċjali tat-telomeri,222 u l-espożizzjoni għal diversi tossini li jikkawżaw disfunzjoni mitokondrijali u stress ossidattiv. passaġġ multipli ta 'l-NPCs biex jimitaw il-proċessi ta' tixjiħ naturali.

Din l-istrateġija tirrappreżenta alternattiva attraenti meta mqabbla ma 'metodi preċedenti deskritti hawn fuq, peress li tnaqqas il-fenotipi artifiċjali potenzjali, konsegwenza ta' espożizzjoni ta 'tossini jew espressjoni ektopika, u hija bbażata fuq proċess aktar naturali biex jinduċi tixjiħ f'mudelli ċellulari ta' NDDs."Konverżjoni Diretta" ta ' Ċelloli Somatiċi għal Mudelli Newronali.

Alternattivament, ġew żviluppati metodi magħrufa bħala "nisel/konverżjoni diretta" jew "transdifferenzjazzjoni" biex iżommu l-età tad-donatur u jippreservaw il-firem molekulari "età".

Dan l-approċċ huwa bbażat fuq l-ipprogrammar dirett ta’ ċelloli somatiċi umani, bħal fibroblasti, f’newroni permezz tal-provvista ta’ diversi fatturi ta’ traskrizzjoni speċifiċi għan-nisel taċ-ċelluli mingħajr stadju intermedju ta’ de-differenzjazzjoni f’hiPSCs.225–227 Eżempju huwa l-ġenerazzjoni ta’ DA indotta. newroni (iNs) direttament minn fibroblasti embrijoniċi tal-ġrieden228 u astroċiti umani229 bħala mezz ta’ produzzjoni ta’ sistema mudell aktar xierqa biex tistudja n-newrodeġenerazzjoni umana relatata mal-età.

Tabilħaqq, dawn il-metodi jippermettu l-preservazzjoni tal-effetti tat-tixjiħ fuq il-ġenoma. Fl-aħħar mill-aħħar, għandhom jiġu kkunsidrati linji gwida biex jiġu indirizzati l-limitazzjonijiet bijoloġiċi u tekniċi relatati max-xogħol tal-hiPSC, partikolarment id-differenzi fost id-donaturi tal-hiPSC, l-awtentikazzjoni tal-purità tal-kultura derivata, u l-istabbiltà ġenetika. biex tikkontrolla l-varjabbiltà fil-mudelli derivati ​​mill-hiPSC u biex tiżgura riżultati robusti u riproduċibbiltà ta’ grad għoli.

Direzzjonijiet Futuri fl-Applikazzjonijiet tal-hiPSC fil-Kuntest tal-NDDs Mediċina Personalizzata u Screening tad-Droga

AD u PD juru varjabilità għolja u eteroġeneità fis-sintomi; għalhekk, dawn il-patoloġiji jistgħu jirrappreżentaw kull wieħed grupp ta 'mard ta' sottotip, 230,231 hija konsiderazzjoni kritika fid-disinn ta 'prova klinika meta javvanzaw DMTs putattivi permezz tal-pipeline tal-iżvilupp tad-droga.

Kondo et al.232 wrew li l-hiPSCs derivati ​​minn pazjenti fAD u sAD wrew rispons differenti għall-mediċina għat-trattament b'aċidu docosahexaenoic (DHA), mediċina li qabel falliet f'ADtrials kliniċi.

Din id-dejta hija indikattiva ta' sottotipi differenti ta' AD li għandhom reazzjonijiet kliniċi differenti għat-trattament. Għalhekk, hemm bżonn li l-parteċipanti fl-istudju jiġu stratifikati biex jiksbu benefiċċju fi provi kliniċi, li jimplika li diversi terapewtiċi li fallew fi provi kliniċi xorta jistgħu jkollhom il-potenzjal li jkunu effettivi f'ċerti sottotipi definiti ta 'AD.

It-titjib tal-mudelli prekliniċi attwali se jiffaċilita valutazzjoni preċiża ta 'mediċini eżistenti u ġodda billi jiddefinixxi riżultati aħjar u/jew popolazzjonijiet xierqa ta' pazjenti.

Kondo et al.232 urew aktar l-utilità ta 'ADmodels derivati ​​minn hiPSC għal screening ta' prestazzjoni għolja ta 'panel ta' komposti terapewtiċi putattivi bl-użu ta 'fenotipi tal-mard stabbiliti preċedentement bħala miżuri ta' riżultat, jiġifieri, il-kapaċità li jitnaqqas il-proporzjon Ab42: Ab40 fin-newroni derivati ​​minn 13. Linji tal-hiPSC tal-pazjent AD.

Sitt komposti taċ-ċomb setgħu jnaqqsu b'mod sinifikanti Ab42:Ab40 newronali; madankollu, wieħed mill-komposti li fih "cocktail" ta 'cromolyn, topiramate, u bromocriptine salva biss din il-marda phenotypein newroni hiPSC derivati ​​minn pazjenti fAD.232 Is-suxxettibilità ġenetika tal-pazjent għal diversi fatturi ambjentali ġiet esplorata wkoll f'mudelli PD derivati ​​minn hiPSC, li kienet maqluba b'GT,174,233li jipprovdu validazzjoni tal-prova tal-kunċett għal approċċ personalizzat għall-intervent terapewtiku.

B'mod ġenerali, aktar żvilupp tal-hiPSCtechnology jista' fl-aħħar mill-aħħar jippermetti lir-riċerkaturi jistratifikaw il-pazjenti abbażi ta' sfondi ġenetiċi speċifiċi ta' fatturi ta' riskju biex jivvalutaw ir-risponsi differenti tas-sottopopolazzjonijiet ġenetiċi għat-trattament.

Approċċi Riġenerattivi għan-Newrodegeneration

Il-kapaċità tan-newroni tal-moħħ li jirriġeneraw b'reazzjoni għal korriment hija minima; bin-newroġenesi tal-adulti ristretta għal ftit reġjuni magħżula tal-moħħ u f'mard ikkaratterizzat minn newrodeġenerazzjoni kronika, bħal AD u PD, l-indebolimenti konjittivi u tal-imġieba li jirriżultaw huma irriversibbli.

L-aktar toroq eċċitanti li joħorġu mit-teknoloġija hiPSC huma l-istrateġiji tal-inġinerija tat-tessuti mmirati biex jirriġeneraw tessut newronali mitluf permezz tat-trapjant tal-hiPSCs.

Dawn l-istrateġiji terapewtiċi rivoluzzjonarji jisfruttaw il-kapaċità tal-hiPSC biex jiġu differenzjati f'diversi sottoklassijiet ta' ċelluli newrali u gliali. ta 'hiPSCs u ESCs jistgħu jkunu ta' benefiċċju għal mard multipli, inkluż deġenerazzjoni makulari relatata mal-età234,235 u korriment tas-sinsla tad-dahar.236

B'aktar relevanza hawn, prova klinika riċenti mmexxija minn Song et al.,237which involva t-trapjant awtologu ta' neuroni DA derivati ​​minn hiPSC f'pazjenti PD, effettivament irrestawrat id-defiċits tal-mutur għall-ewwel darba. Dan l-istudju innovattiv jipprovdi prova ta 'kunċett li tali tekniki ta' trapjant ibbażati fuq hiPSC jipprovdu l-pjattaforma perfetta għal terapija riġenerattiva ta 'suċċess fl-NDDs.

Madankollu, huwa importanti li jiġi rikonoxxut li t-trapjant tal-hiPSC huwa akkumpanjat minn diversi sfidi, inkluż ir-riskju ta 'tumorigeniċità u rifjut tat-tilqim mill-pazjent.

Flimkien mal-proprjetajiet awtoriġenerattivi tagħhom, l-hiPSCs jippossjedu ħafna karatteristiċi mixtieqa ħafna għal mediċina riġenerattiva personalizzata u jagħmlu lill-bniedem kandidat ideali għal terapiji bbażati fuq ir-riġenerazzjoni f'disturbi tas-CNS.242-245 It-trapjant ta 'hiPSCs jiftaħ strateġiji terapewtiċi biex jindirizzaw mhux biss l-irkupru ta' tessut mitluf. iżda wkoll il-ħtieġa għal DMT billi tuża ċelluli ġenetikament ikkoreġuti.

Derivati ​​minn pazjenti, l-hiPSCs jistgħu jgħaddu minn trattament li jimmodifika l-ġeni in vitro, pereżempju bl-użu tat-teknoloġija CRISPR-Cas9, għal korrezzjoni mmirata tal-ġene mutat.

Sussegwentement, iċ-ċelloli kkoreġuti ġenetikament jistgħu jiġu sostitwiti fil-pazjent kliniku. Tali kostruzzjonijiet li jimmodifikaw id-DNA idealment jibqgħu episomali u jkunu awto-inattivati ​​saż-żmien li t-tessut ġie trapjantat lill-pazjent biex titnaqqas il-probabbiltà ta 'effetti mhux fil-mira.

Pjan Direzzjonali għas-Sottomissjoni ta' Prodotti Investigattivi Ġodda (IPs) għat-Trattament tal-PD u l-AD

Ħarsa ġenerali lejn il-Pipeline ta' Żvilupp Kurrenti għall-IPs

L-istudji prekliniċi għal terapewtiċi ġodda tal-PD u l-AD huma importanti fil-pipeline tal-iżvilupp tal-IPs. L-għanijiet ta 'programm prekliniku komprensiv għal terapija ċellulari u GT IPs (CGTIPs) jinkludu dawn li ġejjin: (1) l-istabbiliment ta' plawżibbiltà bijoloġika (għażla tal-mira); (2) identifikazzjoni ta 'livelli ta' doża bijoloġikament attivi (żvilupp u ottimizzazzjoni tal-kompost taċ-ċomb); (3) għażla ta' livell potenzjali tad-doża tal-bidu, skeda ta' żieda tad-doża, u reġimen ta' dożaġġ għal provi kliniċi; u (4) l-istabbiliment ta' fattibbiltà u sikurezza raġonevoli tar-rotta klinika ta' amministrazzjoni (ROA) proposta minn CGT-IP.

Dawn il-passi huma kruċjali fil-preparazzjoni tal-prodotti għall-applikazzjoni Investigational New Drug (IND) u s-sottomissjonijiet tal-Applikazzjoni tal-Liċenzja Bijoloġika (BLA). (1) impenn u effikaċja ta 'mira baxxa u (4) profil ta' sigurtà mhux sodisfaċenti huma fost l-aktar raġunijiet komuni għall-fallimenti tas-CGT-IPs għat-terapewtiċi PD u AD (Figura 2).

Barra minn hekk, reviżjoni retrospettiva reċenti ta' approvazzjoni mdewma jew miċħuda ta' entitajiet mediċi ġodda mill-FDA bejn l-2000 u l-2012 tindika li l-formulazzjoni mhux komprensiva tal-effikaċja fil-mira u d-determinazzjoni tal-profil tas-sikurezza tad-droga jirrappreżentaw fatturi ewlenin sottostanti l-falliment tal-programmi tal-iżvilupp tad-droga għall-NDDs, inklużi AD u PD.246

Dan l-istudju informa wkoll it-tħassib dwar it-traduzzjoni pjuttost baxxa fit-tranżizzjoni minn studji prekliniċi bbażati fuq l-annimali għal provi kliniċi umani. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-FDA hija konxja sew ta 'dawn in-nuqqasijiet. L-FDA reċentement ħolqot linji gwida li jirrakkomandaw li jiġi minimizzat l-użu tal-annimali għall-validazzjonijiet tal-IP. Pereżempju, fil-kuntest ta' kompatibilità baxxa speċifika għall-ispeċi tal-prodott kliniku, l-FDA tippermetti l-ittestjar ta' sistemi ta' validazzjoni alternattivi b'karatteristiċi analogi u xierqa murija.

L-emerġenza ta' hiPSCs derivati ​​mill-pazjent AD u PD u l-pjattaformi relatati deskritti f'din ir-reviżjoni jistgħu jipprovdu tali sistema sperimentali alternattiva għall-iżvilupp ta' CGT-IPs putattivi. , l-immunofenotipi, l-evalwazzjoni morfoloġika, id-dejta bikrija tat-tossikoloġija, il-farmakokinetika u l-farmakodinamika tal-IP jistgħu jissodisfaw ir-rekwiżit tal-FDA biex tiġi stabbilita r-rilevanza bijoloġika tal-prodott.

Barra minn hekk, bl-użu ta' studji in vitro, l-hiPSCs ikunu primarjament ta' benefiċċju għall-identifikazzjoni ta' kwistjonijiet potenzjali ta' sikurezza u mekkaniżmu ta' azzjoni (MOA) ta' CGT-IPs investigattivi. Dawn il-kunsiderazzjonijiet huma allinjati sew mal-gwida tal-FDA li tirrakkomanda l-inkorporazzjoni tal-prinċipji tat-"3Rs," biex jiġu kkultivati ​​protokolli tal-metodi tat-test li jinkoraġġixxu t-tnaqqis, ir-raffinar u s-sostituzzjoni tal-użu tal-annimali, bħala segwitu għad-dispożizzjonijiet applikabbli tal-Emendi tal-Att dwar il-Benessri tal-Annimali tal- 1976 (7 USC2131 et seq.).

Il-kunċett tas-sostituzzjoni tal-modi tal-annimali jappoġġja l-utilità ta 'programmi ta' mmudellar in vitro AD u PD. L-adegwatezza ta 'dawn l-isforzi għandha tiġi kkunsidrata b'mod aktar wiesa' mal-valutazzjoni tal-"effett ta' ċaqliq mill-ġdid," jekk ikun hemm, fuq il-kapaċità tal-programm ta 'ttestjar prekliniku li jipprovdi dejta meħtieġa dwar is-sigurtà u l-attività tal-prodott CGT-IP.

Id-diskussjoni ta 'hawn fuq tissuġġerixxi l-possibbiltà li jiġi ġġenerat portafoll bikri tal-programm terapewtiku għall-avvanz tal-IND bl-użu ta' ttestjar u validazzjoni b'mod predominanti in vitro, partikolarment fil-kuntest tal-ittestjar prekliniku, kif ukoll punt ta 'kontroll tal-prova klinika tal-fażi 1a (Figura 2). Barra minn hekk, analiżi avvanzati, inklużi valutazzjonijiet tas-sikurezza u tat-tossiċità li jillimitaw id-doża, jistgħu potenzjalment jiddependu, għall-inqas parzjalment, fuq kejl in vitro.

Din id-dejta ġdida dwar is-sigurtà, il-farmakokinetika, il-farmakodinamika, it-tollerabilità u l-bijomarkaturi klinikament rilevanti għandha mbagħad tinforma deċiżjonijiet kliniċi sussegwenti dwar IPs ġodda. Għalhekk, it-twettiq ta 'studji meħtieġa fuq l-annimali biex jindirizza kwalunkwe kwistjoni pendenti għandu jitqies biss wara li l-iżvilupp ta' prodott CGT-IP jimxi 'l quddiem għal studju prekliniku ta' fażi aktar tard.

Pereżempju, jekk iseħħu bidliet fil-manifattura/formulazzjoni, b'tali mod li l-komparabbiltà tal-prodott CGT tal-fażi aktar tard mal-prodott użat fil-fażi bikrija (ittestjat in vitro) hija inċerta, allura jistgħu jkunu meħtieġa studji addizzjonali in vivoprekliniċi biex jgħaqqdu ż-żewġ prodotti. Studji ta' pont bħal dawn jippermettu dejta miġbura mal-prodott tal-fażi bikrija biex tappoġġja l-iżvilupp jew il-liċenzjar tal-fażi aktar tard.

Bħala tali, nissuġġerixxu li qabel il-bidu tal-istudji prekliniċi definittivi f'ambjenti tal-annimali, għandhom isiru studji in vitro għall-identifikazzjoni ta 'kwistjonijiet potenzjali ta' sikurezza u MOA ta 'prodott investigattiv CGT-IP (Figura 2).

B'dak li ntqal, nissuġġerixxu li jissupplimentaw l-istudji in vitro b'valutazzjonijiet ta 'batterija ta' fenotipi fiżjoloġiċi u funzjonali tal-prodott wara amministrazzjoni in vivo. Il-valutazzjonijiet se jittestjaw speċifikament it-titjib tal-fenotipi tal-mard standard stabbiliti f'mudelli ta 'mard ibbażati fuq hiPSC, kif muri qabel.140,174,193,233

Għaldaqstant, il-programm ta' ttestjar prekliniku għandu jinkorpora approċċ multifattorial b'mod ta' l-istadju biex jinkiseb fehim tal-plawżibbiltà bijoloġika ta 'l-użu tal-prodott CGT investigattiv fil-popolazzjonijiet ta' pazjenti AD u PD maħsuba. Biex tissezzjona l-proċess ta' ċertifikazzjoni ta' prodott GT għas-sottomissjoni IND, nagħtu parir li nilħqu lill-FDA fl-ewwel passi tal-iżvilupp tal-prodott, permezz ta' mekkaniżmu ta' qabel l-IND, li huwa diskussjoni mhux vinkolanti u informali bejn reviżuri mill-Farmakoloġija/Tossikoloġija. Fergħa tal-organizzazzjoni u l-investigatur.

Il-parir mogħti miċ-Ċentru għall-Evalwazzjoni u r-Riċerka tal-Bijoloġiċi (CBER)/Uffiċċju tat-Terapiji Ċellulari, tat-Tessuti u tal-Ġene (OCTGT) ikun ta’ valur kbir biex jiġi kkunsidrat meta jiġu ppreparati protokolli finali għal studji prekliniċi definittivi, kif ukoll fil-preparazzjoni ta’ diversi sezzjonijiet tad-dokument ta’ tagħrif għall- laqgħa ta’ qabel l-IND.

L-ispeċi tal-annimali magħżula għall-valutazzjoni tal-bijoattività u s-sikurezza għandha turi rispons abijoloġiku għall-prodott investigattiv CGT, simili għal dak mistenni fil-bnedmin, biex tiġġenera data biex tiggwida d-disinn tal-prova klinika.

Konsiderazzjonijiet għad-determinazzjoni tal-ispeċi rilevanti jinkludu dan li ġej: (1) il-komparabbiltà tal-fiżjoloġija u l-anatomija ma' dik tal-bnedmin; (2) permissività/suxxettibbiltà għall-infezzjoni minn, u replikazzjoni ta', vettori virali jew vettori mikrobiċi għal TG; (3) immunitolleranza għal prodott CGT uman jew transġene uman espress minn prodott GT; u (4) il-fattibbiltà tal-użu tas-sistema/proċedura ta' kunsinna klinika ppjanata.

Rimarki Konklussivi

L-insegwiment ta 'DMTs klinikament effettivi għal NDDs relatati mal-età, bħal AD u PD, intlaqat b'falliment sinifikanti, minkejja aktar minn 40 sena ta' riċerka. Fatturi multipli huma responsabbli għan-nuqqas ta 'AD u PD DMTs, u mudelli ta' mard prekliniċi inadegwati jikkostitwixxu limitazzjoni kbira.

Madankollu, il-provi kliniċi ta 'kandidati putattivi DMT ma jistgħux jitwaqqfu waqt li jkunu qed jistennew il-mudell NDD "perfett". Ir-regolamenti attwali tal-IND jistgħu potenzjalment ifixklu r-riċerka attwali u futura dwar it-trattamenti tal-NDD billi jiddependu żżejjed fuq data ġġenerata minn mudelli inadegwati tal-annimali, u jkomplu jnaqqsu l-progress lejn il-kisba ta 'DMT.

Bil-ħolqien ta 'hiPSCs derivati ​​mill-pazjent, il-qasam daħal f'era ġdida fir-riċerka NDD, li tippermetti investigazzjonijiet prekliniċi fil-kuntest tal-isfond ġenetiku ta' kull pazjent, li huwa essenzjali fl-iżvilupp ta 'DMTs għal mard ġenetiku kumpless. Flimkien ma 'tekniki ġodda ta' editjar tal-ġeni u twassil, l-hiPSCs jirrappreżentaw sett ta 'għodod prekliniċi emerġenti u promettenti li jiffaċilita l-immudellar tal-mard u l-iskoperta tad-droga.

Inklużjoni, filwaqt li l-utilità tal-mudelli tal-annimali gerriema hija siewja f'diversi aspetti tal-valutazzjoni preklinika, bħall-valutazzjoni tal-profili tas-sikurezza, il-bijoattività sistemika u r-riżultati funzjonali, jeħtieġ li (1) nirrikonoxxu l-benefiċċji tal-mudelli NDD iġġenerati mill-hiPSCs u nqisu l-utilità tagħhom bħala kumplimentari. pjattaforma għall-evalwazzjoni tal-effikaċja terapewtika fi studji prekliniċi, (2) taħdem fuq it-titjib tal-mudelli attwali bbażati fuq l-annimali u ċ-ċelluli - u mudelli personalizzati li jkunu applikabbli għall-evalwazzjoni ta’ terapiji ta’ mediċina ta’ preċiżjoni, u (3) jiddefinixxu r-riżultati tat-trattament li jistgħu jitkejlu tal-intervent terapewtiku u għalhekk , agħżel is-sistema/i mudell l-aktar adattata.

INFORMAZZJONI SUPPLIMENTARI

Informazzjoni Supplimentari tista' tinstab online fuqhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001.

REFERENZI

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., and Prina, M. (2015).World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Dimenzja Analiżi ta' Prevalenza, Inċidenza, Spiża, u Xejriet (Il-Marda ta' Alzheimer Internazzjonali).

2. Murray, CJL, Vos, T., u Lopez, A.; GBD 2015 Kollaboraturi ta' Inċidenza u Prevalenza ta' Mard u Korriment (2016). Inċidenza, prevalenza u snin globali, reġjonali u nazzjonali li għexu b'diżabilità għal 310 mard u korrimenti, 1990-2015: analiżi sistematika għall-Istudju Globali tal-Piż tal-Mard 2015. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M., u von Strauss, E. (2009). Epidemjoloġija tal-marda ta 'Alzheimer: okkorrenza, determinanti, u strateġiji lejn intervent. Djalogi Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Levy, G. (2007). Ir-relazzjoni tal-marda ta 'Parkinson mat-tixjiħ. Arch. Neurol. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA, u Evans, DA (2013). Il-marda ta' Alzheimer fl-Istati Uniti (2010-2050) kienet stmata permezz taċ-ċensiment tal-2010. Newroloġija 80, 1778–1783.

6. Assoċjazzjoni tal-Alzheimer (2020). 2020 Fatti u Ċifri tal-Marda ta 'Alzheimer. Dement ta' Alzheimer. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., u Prince, M. (2017). L-ispejjeż dinjija tad-dimenzja 2015 u paraguni mal-2010. Alzheimers Dement. 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T., u Zhong, K. (2014). Pipeline għall-iżvilupp tad-droga tal-marda ta 'Alzheimer: ftit kandidati, fallimenti frekwenti. Alzheimer's Res. Ther. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., u Le, W. (2016). Kurrenti Farmaċewtiċi Trattamenti andAlternative Terapiji tal-Marda ta 'Parkinson. Curr. Neurofarmakol. 14, 339–355.

10. Stoker, TB (2018). Mard ta 'Parkinson: Patoġenesi u Aspetti Kliniċi., JCGreenland, ed. (Pubblikazzjonijiet tal-Codon). https://doi.org/10.15586/codonpublications. Il-marda ta’ Parkinson.2018.

11. Hung, SY, u Fu, WM (2017). Kandidati tad-droga fi provi kliniċi għall-marda ta 'Alzheimer. J. Biomed. Sci. 24, 47.

12. Lang, AE, u Espay, AJ (2018). Modifika tal-Mard fil-Marda ta' Parkinson: Approċċi Attwali, Sfidi, u Konsiderazzjonijiet Futuri. Mon. Disturb. 33,660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com