Methylxanthines U Mard Newrodeġenerattiv: Aġġornament Parti 1

Astratt:

Methylxanthines (MTX) huma derivattivi tal-xanthine derivati ​​mill-purini. Billi methylxanthines li jseħħu b'mod naturali bħall-kaffeina, theophylline, jew theobromine huma kkunsmati ħafna fl-ikel, diversi methylxanthines sintetiċi iżda wkoll mhux sintetiċi huma użati bħala farmaċewtiċi, b'mod partikolari li jsejsu l-kostrizzjonijiet tal-passaġġ tan-nifs. Minbarra l-effetti bronkoprotettivi stabbiliti sew, methylxanthinesare magħrufa wkoll li għandhom proprjetajiet anti-infjammatorji u anti-ossidattivi, jimmedjaw bidliet fil-lipidhomeostasis, u għandhom effetti newroprotettivi.

Hekk kif il-popolazzjoni li qed tixjieħ tintensifika, aktar u aktar nies qed jibdew jagħtu attenzjoni għal kif jipproteġu s-saħħa tagħhom. Fost dawn, l-antiossidanti ġew ippruvati li huma mod effettiv biex jgħinu lin-nies inaqqsu l-proċess tat-tixjiħ u jtejbu l-memorja.

L-antiossidanti jirreferu għal sustanzi li jistgħu jirreżistu l-ossidazzjoni radikali ħielsa fil-ġisem. Ir-radikali ħielsa huma molekuli kimiċi attivi ħafna prodotti mill-metaboliżmu fil-ġisem jew fatturi ambjentali esterni. Meta r-radikali ħielsa jakkumulaw sa ċertu punt, se jattakkaw iċ-ċelloli tal-ġisem u jikkawżaw ħsara lid-difiżi tal-ġisem, li hija wkoll waħda mill-kawżi ewlenin tat-tixjiħ tal-bniedem. L-antiossidanti jistgħu jinnewtralizzaw u jneħħu r-radikali ħielsa, u b'hekk inaqqsu l-grad ta 'ħsara taċ-ċelluli.

Xi studji wrew li l-antiossidanti jistgħu wkoll itejbu l-memorja tan-nies. Il-memorja hija l-abbiltà tal-moħħ li jipproċessa u jaħżen l-informazzjoni. Bl-età u bidliet fil-kundizzjoni fiżika, il-memorja se tonqos gradwalment. Madankollu, varjetà ta 'antiossidanti bħal vitamina Ċ, vitamina E, flavonoids, eċċ intwerew li jipproteġu u jtejbu l-funzjoni tal-moħħ. Dawn is-sustanzi jistgħu jippromwovu t-tkabbir u l-iżvilupp taċ-ċelloli tal-moħħ, inaqqsu l-grad ta 'ħsara liċ-ċelloli tal-moħħ, u jsaħħu l-konnessjoni bejn iċ-ċelloli tal-moħħ. Barra minn hekk, l-antiossidanti jistgħu jgħinu biex tinżamm l-integrità tal-membrani taċ-ċelluli newronali, u b'hekk itejbu l-ħsieb u l-abbiltajiet konjittivi.

Fil-qosor, l-antiossidanti huma mod kif jibbenefikaw is-saħħa tal-bniedem u l-memorja. Permezz ta 'dieta xierqa u bidliet fl-istil tal-ħajja, nistgħu nieħdu aktar antiossidanti, u b'hekk insaħħu d-difiżi tal-ġisem u nżommu stat eċċellenti ta' saħħa u memorja. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu biex jitnaqqsu r-risponsi ossidattivi u infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tal- sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf modi biex ittejjeb il-funzjoni tal-moħħ

Mekkaniżmi molekulari magħrufa jinkludu antagoniżmu ta 'adenosinereceptor, inibizzjoni tal-fosfodiesterase, effetti fuq is-sistema kolinerġika, sinjalazzjoni Wnt, attivazzjoni ta' histone deacetylase, u regolazzjoni tal-ġeni.

Billi taffettwa bosta mogħdijiet assoċjati ma 'mard newrodeġenerattiv permezz ta' mekkaniżmi plejotropiċi differenti u minħabba l-effetti sekondarji moderati tagħha, it-teħid ta 'methylxanthines ġie ssuġġerit li jkun approċċ interessanti biex tittratta n-newrodeġenerazzjoni. Speċjalment fl-aħħar snin, l-impatt tal-methylxanthines fil-mard newrodeġenerattiv ġie studjat b'mod estensiv u ġew spjegati diversi aspetti ġodda.

F'din ir-reviżjoni aħna nġabru fil-qosor is-sejbiet ta 'methylxanthines marbuta mal-marda ta' Alzheimer, il-marda ta 'Parkinson, u l-Isklerożi Multipla mill-2017, niffukaw fuq studji epidemjoloġiċi u kliniċi u nindirizzaw il-mekkaniżmi molekulari sottostanti f'esperimenti ta' kultura taċ-ċelluli u studji fuq l-annimali biex jivvalutaw il-potenzjal newroprotettiv ta 'methylxanthines f'dawn. mard.

Kliem ewlieni: methylxanthines; kaffeina; teobromina; teofillina; pentossifillina; propentofillina;istradefilina; marda ta' Alzheimer; marda ta' Parkinson; Sklerożi Multipla.

1. Introduzzjoni

Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-aħħar sejbiet dwar ir-relazzjoni bejn methylxanthines u mard newrodeġenerattiv, speċjalment il-marda ta 'Alzheimer (AD), il-marda ta' Parkinson (PD), u l-Isklerożi Multipla (MS).

Dawn id-disturbi multifatturali jaqsmu bosta karatteristiċi u mekkaniżmi istopatoloġiċi komuni bħal telf taċ-ċelluli newronali marbuta mat-togliożi, tiwi ħażin u akkumulazzjoni ta 'proteini, stress ossidattiv, u newroinfjammazzjoni.

Fil-każ ta 'AD, il-progressjoni tal-marda hija assoċjata b'mod qawwi mal-ġenerazzjoni u l-aggregazzjoni tal-peptide A, assoċjati ma' depożiti filamentous extraċellulari u intraċellulari patoloġiċi, proteini tau iperfosforilati, newroinfjammazzjoni u telf sinaptiku.

PDis ikkaratterizzat minn newrodeġenerazzjoni dopaminerġika u akkumulazzjoni ta '-synuclein fil-korpi Lewy. Rigward l-SM, il-proċessi newroinfjammatorji li jwasslu għad-demjelinizzazzjoni tan-newroni huma l-fokus tal-marda.

Saru bosta studji biex jindirizzaw il-kwistjoni dwar jekk id-derivati ​​xanthine bħall-kaffeina u t-teobromina għandhomx proprjetajiet ta 'benefiċċju li jikkonċernaw il-bidliet istopatoloġiċi karatteristiċi li jseħħu fil-mard imsemmi hawn fuq u t-tnaqqis konjittiv.

Għalkemm ir-riżultat tal-istudji kliniċi, speċjalment għall-AD, washeterogeneous [1], ġew identifikati xi mekkaniżmi, li juru kif xanthinederivatives methylated jistgħu jipproteġu kontra ħsara newronali.

B'mod ġenerali, f'konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi, miksuba pereżempju mill-konsum tal-kafè jew permezz ta 'teħid ta' xorb li jkun fih methylxanthine, methylxanthines jaġixxu bħala antagonisti tar-riċettur tal-adenosine (AR), attivatur tal-histone deacetylase, jew antiossidant.

Waqt li jaffettwaw dawn il-mogħdijiet, id-derivattivi ta 'xanthine jistgħu jimmodulaw mekkaniżmi molekulari assoċjati ma' mard newrodeġenerattiv bħall-akkumulazzjoni ta 'proteini mitwija ħażin, stress ossidattiv, u newroinfjammazzjoni. Interessanti, b'mod partikolari, ir-rwol ta 'benefiċċju ta' antagonisti ta 'adenosinereceptor fit-trattament ta' mard newrodeġenerattiv sar aktar u aktar evidenti fl-aħħar snin [2-5].

F'konċentrazzjonijiet suprafiżjoloġiċi, li jistgħu jintlaħqu pereżempju, bit-teħid ta 'methylxanthines bħala farmaċewtiċi, mekkaniżmi addizzjonali bħall-inibizzjoni ta' phosphodiesterases u trasportaturi ta 'nukleotidi ċikliċi dipendenti fuq ATP ta' affinità għolja huma rrappurtati, li jikkontribwixxu wkoll għal proprjetajiet newroprotettivi ta 'methylxanthines [6].

Minbarra l-proprjetajiet imsemmija hawn fuq tad-derivattivi ta’ xanthine, ġew ssuġġeriti jew esklużi aktar mekkaniżmi fl-aħħar snin u huma miġbura fil-qosor fid-dettall hawn taħt flimkien ma’ testijiet kliniċi ġodda li jindirizzaw dawn il-kwistjonijiet (ara wkoll il-figuri u t-tabelli).

2. Il-Marda ta' Alzheimer

2.1. Studji Epidemjoloġiċi u Kliniċi

Fl-aħħar erba 'snin, ġew ippubblikati diversi studji kliniċi u epidemjoloġiċi ġodda li jeżaminaw l-influwenza tal-kaffeina jew methylxanthines oħra fuq il-prestazzjoni konjittiva li tikkonċerna l-AD, ara Tabella 1.

Jee Wook Kim u l-kollegi analizzaw ir-relazzjoni bejn it-teħid tal-kafè tul il-ħajja u l-bijomarkaturi AD fil-moħħ tal-bniedem bl-użu ta 'tekniki ta' newroimaging bħal tomografija b'emissjoni ta 'pożitroni (PET), skans ta' immaġini ta 'reżonanza manjetika, u valutazzjoni klinika. L-istudju inkluda 411 parteċipant bi kriterju ta' inklużjoni għal pazjenti li diġà qed ibatu minn indeboliment konjittiv ħafif (MCI) iżda mingħajr dijanjosi ta' dimenzja.

Il-parteċipanti fl-istudju kienu maqsuma f’konsumaturi tal-kafè għoljin u baxxi/bla: 269 parteċipant, li kkunsmaw nocoffee jew<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Minbarra l-assoċjazzjoni tal-konsum tal-kafè ma 'depożizzjoni mnaqqsa tal-amilojde, ma nstabet l-ebda korrelazzjoni bejn it-teħid tal-kafè u l-ipometaboliżmu tal-glukożju assoċjat mal-AD, atrofija jew ħxuna kortikali, u iperintensitajiet tal-materja bajda ċerebrali [7].Dan l-istudju huwa konformi ma' riżultati anzjani miksuba minn transġeniċi. mudelli tal-ġrieden jew annimali li jiżvelaw konċentrazzjoni A mnaqqsa [8,9].

Interessanti, dan l-istudju żvela wkoll li l-effett kien aktar evidenti f’dawk li jixorbu l-kafè fit-tul u jissuġġerixxi li l-effetti pożittivi ta’ konsum ogħla tal-kafè kontra l-patoloġija A jinvolvu aktar effetti kroniċi li huma assoċjati ma’ espożizzjoni regolari fit-tul aktar milli effett fuq żmien qasir tal-kaffeina. .Dawn ir-riżultati jistgħu jgħinu biex jispjegaw għaliex xi studji preċedenti inklużi parteċipanti b'espożizzjoni iqsar għall-kaffeina wrew korrelazzjoni dgħajfa jew l-ebda ta 'kaffeina ma' tnaqqis konjittiv jew piż amilojde, li jenfasizzaw li mhux biss il-konċentrazzjoni tal-kaffeina iżda wkoll it-tul tal-espożizzjoni għandu rwol kritiku għall-effetti ta 'benefiċċju ta' methylxanthines fl-AD.

F'dan il-kuntest, għandha tiġi nnotata meta-analiżi ġdida ta 'tmien studji prospettivi ta' osservazzjoni minn Larsson u Orsini. L-awturi ma nstabu l-ebda assoċjazzjoni statistikament sinifikanti bejn il-konsum tal-kafè u r-riskju tad-dimenzja. L-intervall ta' kunfidenza ta' 95% tad-dimenzja għal kikkra kafè/jum kien 0.92, żewġ tazzi/jum 0.90, tliet tazzi/jum0.93, erba' tazzi/jum 1.01, u ħames tazzi/jum 1.11.

F'konformità mal-awturi, għandu jissemma li speċjalment fuq żmien twil, il-konsum tal-kafè jista 'jvarja u huwa diffiċli li jiġi stmat eżattament. Barra minn hekk, tliet studji li juru l-effetti tal-konsum tal-kafè fuq ir-riskju tal-AD ma ġewx inklużi minħabba li użaw kategoriji kwantitattivi differenti tal-konsum tal-kafè [10-13].

Aspett interessanti ieħor huwa żvelat minn studju reċenti minn Iranpour u kollegi li janalizza dejta mill-Istħarriġ Nazzjonali dwar is-Saħħa u l-Eżami tan-Nutrizzjoni (NHANES) inkluż 1440 parteċipant akbar minn 60 sena [14].

Billi applikaw testijiet konjittivi differenti, l-awturi rrappurtaw relazzjoni pożittiva dgħajfa bejn il-konsum għoli ta 'kaffeina mal-funzjoni konjittiva. Importanti li l-korrelazzjoni kienet aktar b'saħħitha fost l-irġiel milli n-nisa u enfasizzat ħtieġa potenzjali għal analiżi ta 'sottogrupp minbarra l-kombinazzjoni ta' studji fil-meta-analiżi biex jinkisbu koorti kbar iżda probabbilment saħansitra aktar eteroġenji.

Fil-qosor, dwar id-dipendenza fuq id-doża, korrelazzjoni bejn il-konsum tal-kafè u r-riskju ta’ AD għadha kontroversjali u bħalissa ma tistax tiġi mwieġba mingħajr inċertezza fin-nuqqas ta’ aktar studji.

2.1.1. L-Effetti Pożittivi Huma Minħabba l-Kaffeina jew Komposti Oħra fil-Kafè?

Minbarra l-kaffeina, il-kafè fih diversi komposti bijoloġiċi magħrufa li huma bijoloġikament attivi - bħal phenylindanes jew molekuli prodotti waqt ix-xiwi tal-fażola tal-kafè [15,16].

Għalhekk, huwa diffiċli li tingħata risposta għall-mistoqsija dwar jekk l-effetti potenzjali pożittivi osservati humiex dovuti għall-kaffeina jew sustanzi oħra. Meta jindirizzaw eżattament din il-mistoqsija importanti, Xue Dong u l-kollegi analizzaw fl-istudju tagħhom l-assoċjazzjoni tal-kafè, il-kafè bil-kaffeina, il-kafè dekaffeinat, u t-teħid tal-kaffeina mill-kafè b'rendiment konjittiv.

It-test CERAD (Konsorzju biex Jistabbilixxi Reġistru għall-Marda ta' Alzheimer) u DSST (Test ta' Sostituzzjoni tas-Simbolu taċ-Ċifri) saru b'aktar minn 2500 parteċipant mill-NHANES ta' 60 sena jew aktar mingħajr ebda dijanjosi ta' AD.

Ġew irrappurtati assoċjazzjonijiet sinifikanti mal-prestazzjoni konjittiva għall-kafè, kafè bil-kaffeina, u kaffeina mill-kafè, iżda mhux għall-kafè dekaffeinat [17], li enfasizza r-rwol importanti tal-methylxanthine caffeine fil-kafè.

Madankollu, peress li studji eqdem jistgħu juru wkoll effetti ta’ benefiċċju ta’ komposti oħra fil-kafè – minbarra l-kaffeina – dan ir-riżultat għandu jenfasizza l-impatt tal-kaffeina iżda ma jeskludix li sustanzi oħra jistgħu jikkontribwixxu, speċjalment flimkien mal-kaffeina, għal effett protettiv ukoll [18, 19].

2.1.2. L-Effett ta 'Methylxanthines Oħra fuq il-Marda ta' Alzheimer

Minbarra l-kaffeina, huma magħrufa bosta methylxanthines oħra li għandhom effetti protettivi potenzjali dwar il-mekkaniżmu molekulari tagħhom. Madankollu, ftit li xejn hu magħruf dwar il-funzjoni protettiva potenzjali tagħhom dwar l-AD fi studji kliniċi jew dejta miksuba minn kampjuni umani.

De Leeuw investiga l-assoċjazzjoni ta 'bijomarkaturi nutrizzjonali differenti bi progressjoni klinika f'pazjenti bi tnaqqis konjittiv. Theobromine ġie żvelat li żdied f'sottogrupp ta 'pazjenti b'livelli aktar baxxi ta' A 42 iżda wkoll livelli ogħla tau totali u fosforilati. Barra minn hekk, instabu li livelli għoljin ta' teobromina kienu assoċjati ma' tnaqqis konjittiv f'pazjenti b'indeboliment konjittiv ħafif (MCI) [20].

L-ewwel daqqa t'għajn, dawn ir-riżultati jistgħu jindikaw impatt negattiv tal-methylxanthines fil-progress tal-mard. Madankollu, għandu jittieħed in kunsiderazzjoni, li l-kaffeina hija metabolizzata fil-fwied għal theobromine.

Rata ta' metabolizzazzjoni aktar mgħaġġla jew mibdula tal-kaffeina tista' żżid it-teobromina iżda f'livell imnaqqas tal-kaffeina. It-teobromina meta mqabbla mal-kaffeina intwera li għandha potenzjal anti-amilojdoġeniku aktar baxx [21].

Għalhekk, l-assoċjazzjoni ta 'żieda fit-teobromina ma' tnaqqis konjittiv tista 'tiġi influwenzata mid-degradazzjoni aktar mgħaġġla tal-kaffeina li tirriżulta f'livelli aktar baxxi tal-kaffeina.

Madankollu, peress li l-kaffeina mhix studjata f'dan id-dokument, din l-ispjegazzjoni potenzjali hija spekulattiva. Madankollu, f'konformità ma 'din l-argumentazzjoni, artikolu reċenti minn Mullins u kollegi ddiskuta jekk id-dejta tal-polimorfiżmu ta' nukleotide wieħed (SNP) mal-ġenomu kollu tistax tgħin biex tbassar ir-rispons individwali għal interventi tad-dieta.

Il-ġene CYP1A2 li jikkodifika ċ-ċitokrom P450 1A2 huwa responsabbli għal madwar 95% tal-metabolizzazzjoni tal-kaffeina, u tlettax-il SNPs huma assoċjati ma' dan il-ġene. Wieħed minn dawn l-SNPs (rs762551) jinfluwenza s-sensittività għall-kaffeina u kemm tiġi metabolizzata malajr [22].

Sfortunatament, mhux magħruf jekk dan l-SNP huwiex assoċjat mal-AD, iżda bla dubju - dan l-SNP fil-ġene CYP1A2 li jkollu impatt fuq it-teħid tal-kaffeina jista 'jispjega r-riżultati eteroġenji ta' studji kliniċi u għandu jittieħed in konsiderazzjoni għal aktar provi kliniċi, peress li d-dejta tal-SNP illum il-ġurnata hija malajr u akkwistati b'mod irħis.

Għalhekk, fi studji kliniċi, il-varjanti ta' CYP1A2 għandhom jitqiesu bħala fattur importanti addizzjonali li jaffettwa ħafna l-farmakokinetika ta' methylxanthines.

Importanti, il-farmakokinetiċi ta 'methylxanthines jistgħu jiġu influwenzati aktar mill-istil tal-ħajja jew drawwiet tad-dieta. Pereżempju, il-konsum tal-kaffeina flimkien mal-waqfien mit-tipjip ġie rrapportat li huwa assoċjat ma' livelli tal-plażma tal-kaffeina miżjuda aktar minn darbtejn li jistgħu saħansitra jinduċu sintomi ta' tossiċità tal-kaffeina [23].

Fil-qosor, in-nuqqas ta’ għarfien tal-livelli tal-methylxanthine fil-plażma jew l-istil ta’ ħajja li jinterferixxu mal-farmakokinetika tal-methylxanthines, u l-analiżi addizzjonali tal-varjanti ta’ CYP1A2, jagħmluha diffiċli biex tiġi stmata l-qawwa tal-methylxanthines li jinterferixxu jew jipprevjenu mard newrodeġenerattiv u għandhom jitqiesu bħala twiddiba fl-interpretazzjoni ta' studji preċedenti.

Barra minn hekk, il-methylxanthines sintetiċi huma klassi ta' sustanza interessanti li tista' tkun adattata biex tittratta jew tipprevjeni l-AD, minħabba l-kapaċità tagħhom li jaġixxu bħala inibituri tal-fosfodiesterase.

Reviżjoni sistematika riċenti ta 'provi kliniċi, epidemjoloġija, u meta-analiżi rrapportat propentofylline bħala l-uniku inibitur tal-fosfodiesterase li lesta provi kliniċi ta' ttestjar tal-effikaċja li juru titjib fil-konjizzjoni u s-severità tad-dimenzja f'pazjenti AD minn ħafif għal moderat.

Propentofylline instab li huwa l-iżjed inibitur effettiv tad-derivattivi tax-xanthine li jinibixxu l-fosfodiesterase billi jinibixxi diversi isoformi tal-fosfodiesterase, speċjalment il-fosfodiesterase 2 u 4.

L-awturi għalhekk jissuġġerixxu ko-trattament ta 'propentofylline mal-fosfodiesterase 5 inibitur sildenafil għall-prevenzjoni jew it-trattament ta' AD [6]. Fuq il-bażi ta' din id-dejta għandhom isiru aktar provi kliniċi li janalizzaw l-effett ta' dan ix-xanthine methylated sintetiku fuq is-sintomi u s-severità ta' l-AD.

Għandu jitqies li studji kliniċi jista 'jkollhom limitazzjonijiet bħal popolazzjonijiet ta' kampjuni mhux rappreżentattivi, implikazzjonijiet ta 'taħwid, jew motivazzjoni personali tal-parteċipanti biex jirrappurtaw lilhom infushom il-konsum tal-kafè tagħhom. Punti interessanti oħra huma s-sensittività individwali tal-kaffeina u l-farmakokinetika msemmija hawn fuq tal-methylxanthines.

2.2. Studji fuq l-Annimali/Mogħdijiet Molekulari

Rigward l-assorbiment tal-kaffeina, studju fuq l-annimali minn Liang Jin u kollegi juri li l-permeabilità intestinali u l-assorbiment orali tal-kaffeina ma ġewx affettwati fil-mudell amouse ta 'AD familjari. Huma rrappurtaw li l-konċentrazzjoni tal-kaffeina fil-plażma kif ukoll l-espożizzjoni totali tal-moħħ ma kinux differenti bejn ġrieden wildtype u APP/PS1 wara amministrazzjoni orali.

Il-ġrieden APP/PS1 fihom transġeni umani kemm għall-APP li jġorru l-mutazzjoni Swedish u PSEN1 li fihom il-mutazzjoni L166P, għalhekk jirrappreżentaw mudell transġeniku tal-mouse li jipproduċi żżejjed A u li ħafna drabi jintuża biex jistudja l-mekkaniżmi newropatoloġiċi tal-AD kif ukoll l-effetti terapewtiċi tad-drogi fuq l-AD. 26].

F'konformità ma' dan, l-awturi wrew fi studju preċedenti, li l-abbundanza ta 'Cyp1a2 intestinali u epatika ma kinitx differenti fil-ġrieden APP/PS1 meta mqabbla ma' ġrieden wildtype [27].Din id-dejta tissuġġerixxi l-kaffeina hija terapija potenzjali għall-AD peress li l-assorbiment tagħha huwa mhux indeboliti pazjenti li jbatu minn din il-marda newrodeġenerattiva.

Studju ieħor fuq l-annimali, magħmul minn Zappettini u l-kollegi, uża mudell ta’ ġrieden ta’ patoloġija Tau bħal AD (ġrieden transġeniċi THY-Tau22) għall-investigazzjoni tal-konsegwenzi fit-tul ta’ espożizzjoni bikrija tal-ħajja għall-kaffeina waqt it-tqala.

Is-sejbiet tagħhom jissuġġerixxu li l-karatteristiċi patoloġiċi relatati mal-patoloġija Tau jidhru aktar kmieni fil-frieħ tal-ġrieden esposti għall-kaffeina u għalhekk jissuġġerixxu l-espożizzjoni għall-kaffeina waqt it-tqala bħala fattur ta 'riskju għal patoloġija li tixbah l-AD li tibda bikrija [28].

Minbarra l-kaffeina, l-effetti newroprotettivi tat-teobromina tal-metabolit tiegħu ġew analizzati wkoll fi studji fuq l-annimali. Yoneda u l-kollegi rrappurtaw li theobromine amministrat oralment (0.05% għal 30 jum) huwa skopert fil-plażma u l-kortiċi ċerebrali f'tipi selvaġġi. (Ir-razza tal-ġurdien utilizzata hawnhekk kienet ġrieden C57BL/6NCr, in-nomenklatura ta’ dawn il-ġrieden hija dovuta biss għall-oriġini tagħhom, peress li wara li stabbilixxa s-substrain C57BL/6 fil-Laboratorju ta’ TheJackson is-sublinji C57BL/6N u C57BL/6J ġew separati u Cr stands għal Charles River minħabba li din il-kumpanija akkwistat il-kolonji tat-tnissil tagħhom fl-1974 [29]).

Jista' jaġixxi bħala inibitur tal-fosfodiesterase fil-moħħ u jsaħħaħ il-mogħdijiet tal-cAMP/CREB/BDNF b'mod li jappoġġja s-sopravivenza taċ-ċelluli u l-funzjonijiet newronali. Barra minn hekk, it-theobromine-fedmice wera prestazzjonijiet aħjar fuq kompitu ta 'tagħlim bil-mutur bi tliet lievi [30]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu influwenza ta’ benefiċċju tal-prodotti tal-kakaw fuq it-tagħlim u l-memorja.

Fil-każ tal-antagonist tar-riċettur tal-adenosine A2 (A2AR) istradefylline, farmaċewtika li hija approvata għall-PD fil-Ġappun (għal informazzjoni dettaljata ara aktar tard), studju fuq l-annimali mwettaq minn Orr u l-kollegi investiga l-kapaċità ta’ dan ir-reaġent li jtejjeb il-funzjonijiet konjittivi fil-ġrieden li qed jixjieħu. b'patoloġija tal-plakka amilojde bħal AD.

L-awturi rrappurtaw żieda fil-memorja spazjali u l-abitazzjoni fil-ġrieden transġeniċi APP ittrattati b'dożi baxxi ta' istradefylline (Inqas minn jew ugwali għal 10 mg/kg/kuljum) u enfasizzaw l-importanza ta' aktar investigazzjonijiet ta' dan l-antagonist tar-riċettur tal-adenosine bħala approċċ terapewtiku potenzjali għall-AD jew mard newrodeġenerattiv ieħor. minbarra PD [31].

F'dan il-kuntest, studju in vitro reċenti minn Franco u l-kollegi jissuġġerixxi li l-antagonisti ta 'A2AR jaffettwaw il-funzjoni tar-riċetturi ta' glutamate ionotropiku N-metil D-aspartate (NMDAR) peress li l-attivazzjoni ta 'A2AR twassal għal funzjonalità NMDAR ogħla fin-newroni [32].

Fis-snin li għaddew, saru bosta studji sperimentali biex jiċċaraw il-mekkaniżmi molekulari li huma l-bażi tal-effetti ta 'benefiċċju osservati ta' methylxanthines likecaffeine fl-AD.

Gastaldo u l-kollegi eżaminaw fl-istudju tagħhom jekk l-ingredjenti tal-ikel (fosthom il-kaffeina) jistgħux jaffettwaw l-aggregazzjoni tal-peptidi A f'AD permezz ta 'mogħdija indiretta, medjata mill-membrana peress li l-membrani huma magħrufa li għandhom rwol kruċjali fl-istadji bikrija tal-aggregazzjoni tal-peptidi.

L-awturi użaw membrani tal-moħħ sintetiċi biex janalizzaw l-influwenza tal-kaffeina fuq id-daqs u l-frazzjoni tal-volum tal-aggregati li jikkonsistu f'folji inkroċjati tal-framment attiv tal-membrana A 25-35.

Kaffeina kien irrappurtat li spontaneouslypartition fil-membrani fl-ewwel 150 ns tas-simulazzjoni tad-dinamika molekulari u nstab li prinċipalment pożizzjoni fl-interface ras-denb tal-membrani-u xi wkoll temporanjament ġewwa l-qalba idrofobika. Il-peptidi A 25-35 instabu permezz tal-mikroskopija biex jiffurmaw fibri ta' amilojdi ppronunzjati, li jinsabu fuq in-naħa ta' fuq tal-membrani fil-preżenza tal-kaffeina.

Barra minn hekk, bl-użu tad-diffrazzjoni tar-raġġi X sabu li l-kaffeina twassal għal tħaxxin tal-membrana u tnaqqis fil-fluwidità tal-membrana, u l-preżenza taż-żieda tal-peptidesan A 25-35 fil-kurvatura lokali tal-membrana, li x'aktarx hija indotta mill-formazzjoni ta 'aggregati A extraċellulari u fibri. Barra minn hekk, sabu fl-istudji tagħhom tal-ispettroskopija viżibbli UV bl-użu ta 'thioflavin T, żieda sinifikanti fis-sinjal fluworexxenti ta' folji f'420 nm wara ż-żieda tal-kaffeina [33].

Riżultati simili rigward l-influwenza tal-kaffeina fuq il-membrani nkisbu f'wieħed mill-istudji preċedenti tal-awturi [34]. Rigward il-kaffeina u l-peptidi A, Gupta u l-kollegi rrappurtaw bħala riżultat tas-simulazzjonijiet tad-dinamika molekulari tagħhom diżorganizzazzjoni ta 'strutturi trasversali ta' A {{2 }} fibrilsin il-preżenza tal-kaffeina. Dan l-effett ta' destabilizzazzjoni jista' jkompli jinibixxi l-formazzjoni ta' aggregati [35].

Dwar l-omeostażi, Janitschke, u l-kollegi eżaminaw l-effetti tal-methylxanthines caffeine, theobromine, theophylline, pentoxifylline, andpropentofylline fiċ-ċelloli tan-newroblastoma tal-bniedem.

Huma kkonkludew li d-derivattivi xanthine analizzati jnaqqsu l-livelli ta 'A permezz ta' mekkaniżmi plejotropiċi billi ċċaqilqu l-ipproċessar tal-proteina prekursur tal-amilojde mill-mogħdija amyloidogenic għal dik mhux amilojdoġenika permezz tal-influwenza tal-istabbiltajiet tal-proteini u l-espressjonijiet tal-ġeni kif ukoll jaffettwaw direttament is-secretases involuti.

Barra minn hekk, dawn il-methylxanthines inaqqsu l-istress ossidattiv, il-livelli tal-kolesterol, u l-aggregazzjoni ta 'A 1-42 fiċ-ċelluli newroblastoma SH-SY5Y [21].Mogħdija oħra, li biha l-kaffeina tista' timmedja l-attività farmakoloġika tagħha, hija s-sistema kolinerġika.

F'dan il-kuntest, Fabiani u l-kollegi użaw reġistrazzjonijiet b'kanal wieħed u kejl fluworexxenti biex jeżaminaw l-influwenza tal-kaffeina fuq ir-riċettur nicotinicacetylcholine (AChR).

Ir-riżultati tagħhom juru li l-kaffeina taġixxi bħala agonist parzjali u imblokkatur tal-kanal joniku f'riċetturi newronali 7 u nikotiniċi tal-muskoli (AChR) f'konċentrazzjonijiet differenti u jissuġġerixxu din il-methylxanthine bħala mediċina multitarget-diretta għat-trattament ta 'AD [36].

Interessanti, Kumar u l-kollegi skrinjaw aktar minn 600 molekula ta 'oriġini naturali għall-abbiltà tagħhom li jimmodulaw il-metaboliżmu tal-aċetilkolina. Sabu li l-kaffeina għandha potenzjal inibitorju ta' AChE komparabbli ma' donepezil, mediċina użata b'mod komuni biex tikkura dimenzja ħafifa għal moderata.

Barra minn hekk, il-kaffeina ma turi l-ebda newrotossiċità fin-newroni tal-ippocampal primarji (E18) iżda ttejjeb b'mod sinifikanti s-sopravivenza newronali u tipproteġi minn newrodeġenerazzjoni [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com