L-immirar ta' Cathepsin B Permezz ta' Cycloastragenol Ittejjeb l-Immunità Antitumorali taċ-Ċelloli T CD8 permezz ta' Degradazzjoni MHC-I li Inibixxi l-Parti 2

CAG jinibixxi d-degradazzjoni liżosomali MHC-I medjata minn CTSB

Glycoside ta 'cistanche jista' wkoll iżid l-attività ta 'SOD fit-tessuti tal-qalb u tal-fwied, u jnaqqas b'mod sinifikanti l-kontenut ta' lipofuscin u MDA f'kull tessut, li jneħħi b'mod effettiv diversi radikali reattivi tal-ossiġnu (OH-, H₂O₂, eċċ.) u jipproteġi kontra ħsara fid-DNA kkawżata. minn OH-radikali. Cistanche phenylethanoid glycosides għandhom kapaċità qawwija ta 'scavenging ta' radikali ħielsa, kapaċità ta 'tnaqqis ogħla minn vitamina C, itejbu l-attività ta' SOD fis-sospensjoni ta 'l-isperma, inaqqsu l-kontenut ta' MDA, u għandhom ċertu effett protettiv fuq il-funzjoni tal-membrana ta 'l-isperma. Cistanche polysaccharides jistgħu jtejbu l-attività ta 'SOD u GSH-Px fl-eritroċiti u tessuti tal-pulmun ta' ġrieden senescent sperimentali kkawżati minn D-galactose, kif ukoll inaqqsu l-kontenut ta 'MDA u kollaġen fil-pulmun u fil-plażma, u jżidu l-kontenut ta' elastin, għandhom effett tajjeb għat-tħaffir fuq DPPH, itawwal iż-żmien ta 'ipoksja fil-ġrieden senescent, itejjeb l-attività ta' SOD fis-serum, u jdewwem id-deġenerazzjoni fiżjoloġika tal-pulmun fi ġrieden senescent b'mod sperimentali B'deġenerazzjoni morfoloġika ċellulari, esperimenti wrew li Cistanche għandu l-abbiltà antiossidant tajba u għandu l-potenzjal li jkun mediċina biex jipprevjeni u jikkura mard tal-ġilda li qed tixjieħ. Fl-istess ħin, echinacoside f'Cistanche għandu kapaċità sinifikanti li jneħħi r-radikali ħielsa DPPH u għandu l-abbiltà li jneħħi speċijiet ta 'ossiġnu reattiv u jipprevjeni d-degradazzjoni tal-kollaġen indotta minn radikali ħielsa, u għandu wkoll effett tajjeb ta' tiswija fuq il-ħsara ta 'anjoni radikali ħielsa tat-timina.

Ikklikkja fuq maca ginseng cistanche sea horse

【Għal aktar informazzjoni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Studji preċedenti wrew li l-MHC-I huwa prinċipalment degradat fil-liżosomi matul il-progressjoni tat-tumur, li jwassal għal ħarba immuni tat-tumur.12 13 Aħna nispekulaw jekk CAG jistax jirregola wkoll l-espressjoni tal-MHC-I fuq il-membrana taċ-ċellula permezz tal-proteina fil-mira CTSB tagħha. . L-ewwel użajna l-interferenza ta 'RNA biex inaqqas l-espressjoni ta' CTSB fil-linja taċ-ċelluli MC38, u r-riżultati wrew li l-livelli ta 'espressjoni tal-ġeni u tal-proteini ta' H2-k1 żdiedu wara s-sajlenser CTSB (figura 5A, B). Bl-istess mod, wara knockdown u espressjoni żejda ta 'CTSB fil-linja taċ-ċelluli HCT-116 tal-bniedem, il-livelli ta' espressjoni ta 'mRNA jew proteina ta' HLA-A żdiedu (figura 5C, D) u naqsu (figura 5E, F), rispettivament. Fl-istess ħin, sibna li ċ-ċelluli tat-tumur b'espressjoni għolja ta 'CTSB esprimew livelli aktar baxxi ta' HLA-A, filwaqt li ċ-ċelloli wara t-twaqqigħ ta 'CTSB żiedu l-espressjoni ta' HLA-A (figura 5G). Dawn ir-riżultati jindikaw li CTSB jeżerċita effett regolatorju negattiv fuq l-espressjoni ta 'MHC-I. Imbagħad, ikkurajna l-linja taċ-ċelluli MC38 b'CAG u sibna li CAG ippromwova l-espressjoni ta 'MHC-I u ma kellu l-ebda effett fuq CTSB (figura 5H, I), li kienet konsistenti mar-riżultati preċedenti ta' studji dwar it-tessuti tat-tumur. Barra minn hekk, sibna li wara t-trattament CAG, H2-Kd inġabret miċ-ċellula sal-membrana tagħha (figura 5J), li kompliet ivverifikat il-konġettura tagħna li CAG jista 'jinibixxi d-degradazzjoni tal-molekula MHC-I u jagħmilha tiġbor fil- membrana taċ-ċelluli, li hija aktar faċli biex tinqabad minn ċelloli immuni. Biex nivvalidaw aktar l-ipoteżi tagħna, użajna esperiment Co-IP biex ninvestigaw jekk CTSB jorbotx ma 'MHC-I u jwassalx għad-degradazzjoni tiegħu. Sibna li CAG jista 'jinibixxi l-irbit ta' CTSB u MHC fiċ-ċelloli MC38 tal-ġurdien (figura 5K), u l-espressjoni ta 'MHC-I tiżdied ukoll b'mod sinifikanti. Osservajna wkoll l-istess fenomenu fiċ-ċelloli HCT116 umani (figura 5L). Sussegwentement, biex nikkonferma aktar jekk CAG jippromwovix l-espressjoni tal-MHC-I u l-aggregazzjoni tal-membrana taċ-ċelluli permezz ta' CTSB, aħna ttrasfettajna plasmid mutant CTSB f'ċelloli HCT-116 umani. Ir-riżultati wrew li wara t-trasfettazzjoni tal-plasmidi mutanti Y75A, A77V, u G198V, il-funzjoni ta 'CAG li ttejjeb l-espressjoni tal-ġeni CD74 u HLA-A ġiet meqruda (figura 5M), u molekuli MHC-I aggregati mill-membrana taċ-ċellula għal liżosomi (figura 5N). Dan ir-riżultat wera li CAG inibixxi d-degradazzjoni ta 'MHC-I f'liżosomi medjati minn CTSB u ppromwova r-riaggregazzjoni ta' MHC-I mal-membrana taċ-ċellula.

Il-kombinazzjoni ta' l-antikorp CAG u PD-1 issaħħaħ b'mod effettiv il-kapaċità ta' qtil tat-tumur taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T

Il-ħarba immuni tat-tumur hija kkawżata prinċipalment mit-telf tal-funzjoni tal-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelluli tat-tumur u l-inibizzjoni tal-punti ta 'kontroll immuni. Skont ir-riżultati tagħna, aħna spekulajna jekk CAG jistax jintuża flimkien mal-antikorp PD-1 biex joqtol it-tumuri, kemm biex jindirizzaw in-nuqqasijiet tal-preżentazzjoni tal-antiġen tat-tumur kif ukoll biex isolvu t-tnaqqis taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T ikkawżat mill-PD{ {2}}/ mogħdija PD-L1. Għalhekk, aħna trapjantajna ċelloli tal-kanċer MC38 fi ġrieden C57BL/6 u ffurmajna grupp kombinat ta 'antikorp PD-1 u CAG. Ir-riżultati wrew li l-grupp ta' kombinazzjoni ta' antikorpi CAG u PD-1 wera effetti kontra t-tumur aħjar mill-gruppi CAG u PD{-1 (figura 6A–D). Barra minn hekk, osservajna żieda sinifikanti fin-numru ta’ ċelluli H2-Kd plus infiltrati, ċelluli CD45 plus, u ċelluli CD8 plus fit-tessuti tat-tumur (figura 6E–G), u l-espressjoni tal-ġeni relatati mal-preżentazzjoni tal-antiġen. H2-K1, Psmb8, u B2m ġew imtejba wkoll (figura 6H–J). Sadanittant, l-espressjoni tal-ġeni Ifng u Tnf kienet imtejba b'mod sinifikanti wkoll (figura 6K, L), u t-tbajja' immunoistokimika wriet li l-espressjoni ta 'H2-Kd żdiedet b'mod sinifikanti (figura 6M).

Għalhekk, dan l-istudju prinċipalment iċċara l-mekkaniżmu antitumorali ta 'CAG, prinċipalment billi jinibixxi d-degradazzjoni ta' MHC-I medjat minn CTSB, jippromwovi l-aggregazzjoni ta 'molekuli MHC-I mal-membrana taċ-ċellula, u mbagħad itejjeb il-kapaċità ta' preżentazzjoni ta 'antiġen taċ-ċelluli tal-kanċer. Barra minn hekk, flimkien ma 'antikorp PD-1, jista' joqtol iċ-ċelloli tal-kanċer b'mod effettiv ħafna (figura 6N).

CAG jippromwovi l-espressjoni MHC-I fl-organoids tal-kanċer tal-kolorektum u jsaħħaħ il-kapaċità tal-qtil taċ-ċelluli T CD8

Biex tinvestiga aktar jekk l-effett farmakoloġiku ta 'CAG jistax jiġi applikat klinikament, intużaw organoids tal-kanċer tal-kolorektum uman. Sibna li l-organoids inkubati b'CAG tejbu l-espressjoni ta 'MHC-I (figura 7A), u l-espressjoni ta' ġeni relatati li jippreżentaw l-antiġenu ANXA1, B2M, u HLA-A żdiedet ukoll (figura 7B). Fl-esperimenti preċedenti, sibna li CAG saħħaħ l-effett tal-qtil taċ-ċelluli T CD8 billi ppromwova l-espressjoni tal-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelloli tat-tumur, u l-effett kien superjuri meta kkombinat mal-antikorp PD-1. Biex nivverifikaw aktar dawn ir-riżultati, aħna ġbarna d-demm periferali ta 'nies b'saħħithom u ċelluli T CD8 iżolati, u mbagħad inkubajnahom b'organoids stimulati minn CAG għal 24 siegħa (figura 7C). Ir-riżultati wrew li meta mqabbla mal-grupp DMSO, iċ-ċelluli T CD8 f'organoids tat-tumur ittrattati b'CAG ma baqgħux jitbiegħdu iżda kienu aktar ikkonċentrati fuq il-wiċċ tal-organoids; fl-istess ħin, kien hemm inqas ċelluli T CD8 imbiegħda fil-gruppi CAG u PD-1 (figura 7D). Sibna li l-IFN-G imnixxi minn ċelluli T CD8 attivati ​​kien imtejjeb b'mod korrispondenti (figura 7E-H).

S'issa, sibna li CAG ippromwoviet l-espressjoni li tippreżenta l-antiġenu tat-tumuri biex ittejjeb l-effett antitumorali taċ-ċelluli T CD8, u l-kombinazzjoni ta 'CAG u antikorp PD-1 kellha effett antitumor superjuri. Barra minn hekk, analizzajna d-dejta tal-kanċer tal-kolon fid-database tal-Cancer Genome Atlas (TCGA) u sibna li l-ġeni relatati mal-preżentazzjoni tal-antiġen HLA-A, HLA-B, HLA-C, CD74, u B2M wrew livelli baxxi ta’ espressjoni fit-tumuri, u ir-rata ta 'sopravivenza ta' dawn il-ġeni b'espressjoni baxxa kienet fqira ħafna (figura 7I, J, figura 7A-H).

Għalhekk, sibna li l-espressjoni regolata 'l fuq ta' HLA-A, CD74, u ġeni oħra minn CAG kienet ta 'benefiċċju għall-pazjenti tat-tumur. Barra minn hekk, sibna li pazjenti b'espressjoni għolja ta 'HLA-A, kif ukoll IFNG, kellhom rata ta' sopravivenza ogħla (figura 7K); pazjenti b'espressjoni għolja ta 'HLA-A u espressjoni baxxa ta' PDCD1 kellhom ukoll rata ta 'sopravivenza aħjar (figura 7L). Dawn is-sejbiet kollha jissuġġerixxu li CAG ikun kandidat għall-mediċina għat-trattament tal-kanċer tal-kolorektum.

DISKUSSJONI

Il-ħarba immuni hija raġuni kritika għan-nuqqas tas-sistema immunitarja biex tikkontrolla t-tkabbir tat-tumur, iżda kif joħorġu varjanti ta 'ħarba waqt l-immunoterapija għadu ma tantx mifhum.34 Studji wrew li t-telf tal-funzjoni li tippreżenta l-antiġen tat-tumur, bidliet epiġenetiċi, l-espressjoni ta' antiapoptotic proteini, u riċetturi immunosoppressivi huma relatati mill-qrib mal-ħarba immuni tat-tumur. 6 7 35–37 F'dawn l-aħħar snin, għalkemm l-immunoterapija rappreżentata mill-antikorp PD-1 għamlet skoperti kbar, il-fenomeni ta' reżistenza għall-mediċini u t-trattament li ma jirrispondix għall-kanċer tal-kolorektum wasslu għal nuqqas ta' sodisfazzjon kbir.38 39 Għalhekk, is-sejba ta' kimiċi li jistgħu jippromwovu l-preżentazzjoni ta' l-antiġen tat-tumur u jissinerġizzaw mal-antikorp PD-1 jista' jipprevjeni l-ħarba immuni tat-tumur aħjar.

Studji riċenti sabu li molekuli attivi mill-mediċina tradizzjonali Ċiniża għandhom rwol effettiv fit-trattament tal-mard, bħal celastrol fit-trattament tas-sindromu metaboliku,32 andrographolide fil-kolite u l-kanċer,40 baicalin fit-tnaqqis tal-lipidi u trifolirhizin fil-kontroll tat-tumur. 41 42 CAG hija molekula attiva f'A. membranaceus u għandha l-funzjonijiet ta' mard kardjovaskulari, protezzjoni tal-fwied, antibatteriċi, u trattament ta' anewriżma aortika addominali.18 43–45 Madankollu, ftit hemm riċerka dwarha f' il-qasam tal-kanċer tal-kolorektum. Għalhekk, immirajna li ninvestigaw jekk u kif il-CAG jinibixxi t-tkabbir tal-kanċer tal-kolon murini

L-iżvilupp ta 'teknoloġiji scRNA-seq u scATAC-seq avvanza ħafna r-riċerka tal-mard.46-48 Għalhekk, użajna teknoloġija multi-omics b'ċellula waħda biex tanalizza l-mekkaniżmu speċifiku ta' kontra t-tumur ta 'CAG. Instab li CAG ippromwova l-funzjoni li tippreżenta l-antiġenu taċ-ċelluli tal-kanċer, u l-funzjonijiet taċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T, CD4 flimkien ma' ċelluli T, u ċelluli NK fil-limfoċiti ġew imtejba fi gradi differenti. Min-naħa l-oħra, Spp1 flimkien ma 'ċelluli TAM fiċ-ċelloli majelojdi kienu aktar inklinati għat-trasformazzjoni tar-rispons infjammatorju, u s-sinjal ta' l-ipoksja kien inibit b'mod sinifikanti wara t-trattament CAG. Dawn ir-riżultati huma konsistenti mar-riżultati rrappurtati fi studji preċedenti, l-inibizzjoni ta 'Spp1 flimkien mas-sinjal ta' ipoksja TAM u t-titjib tar-rispons infjammatorju jistgħu jinibixxu t-tkabbir ta 'tumuri.49 Għalhekk, spekulajna li CAG jippromwovi l-funzjoni li tippreżenta l-antiġen taċ-ċelloli tal-kanċer, għalhekk iċ-ċelluli T CD8 u l-makrofaġi korrispondenti jistgħu jirrikonoxxu u joqtlu ċ-ċelloli tal-kanċer b'mod effettiv. Aħna vverifikajna aktar il-konġettura tagħna b'esperimenti in vitro. L-analiżi taċ-ċitometrija tal-fluss wriet ukoll li l-CAG iżid l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni CD45, inklużi ċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T u ċelluli NK. Barra minn hekk, il-kapaċità ta 'IFN- u GZMB imnixxija minn ċelluli CD8 flimkien ma' T hija wkoll imsaħħa b'mod sinifikanti minn CAG. Biex niddeterminaw jekk iċ-ċelluli T CD8 jew il-makrofaġi għandhomx rwol ewlieni fl-esperiment kontra t-tumur ta 'CAG, ittestjajna l-konġettura tagħna b'tumuri trapjantati fil-ġrieden nude. Minħabba d-disturb tal-iżvilupp taċ-ċelluli T ikkawżat mill-immunizzazzjoni tat-timu fil-ġrieden nude filwaqt li l-funzjoni tal-makrofaġi għadha teżisti. Madankollu, ir-riżultati wrew li CAG ma setax joqtol b'mod effettiv tumuri trapjantati fil-ġrieden nudi. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li CAG jista 'jtejjeb l-effett tal-qtil taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T fuq it-tumuri billi jippromwovi l-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelloli tal-kanċer.

Sussegwentement, esplorajna kif il-CAG jippromwovi l-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelloli tal-kanċer permezz tat-teknoloġija TRAP biex issib il-proteina fil-mira tal-CAG biex tispjega l-fenomenu. CTSB huwa cysteine ​​hydrolase, li jista 'jinteraġixxi ma' proteini oħra u jiddegrada fil-liżosomi.50 Spekulajna li jista 'jinteraġixxi ma' proteini relatati mal-preżentazzjoni tal-antiġeni biex jikkawża d-degradazzjoni tiegħu. U ġie rrappurtat li l-molekula MHC-I hija degradata fil-liżosomi, li tirriżulta fit-telf tal-funzjoni li tippreżenta l-antiġen taċ-ċelluli tat-tumur. Aħna vverifikajna din l-ipoteżi li CAG jista 'jipprevjeni d-degradazzjoni ta' MHC-I billi jinibixxi l-interazzjoni ta 'CTSB u MHC-I. L-organoids huma mudell effettiv biex jistudjaw il-progress tal-mard tat-tumur u għandhom sinifikat kbir biex jippromwovu t-trattament ta 'pazjenti kliniċi b'tumur billi jinvestigaw l-effett tal-mediċini fuq it-tkabbir ta' organoids tat-tumur u l-mekkaniżmu speċifiku.51 52 Permezz tal-esperimenti tagħna, sibna li flimkien ma 'antikorpi CAG u PD-1 għandhom kapaċità tajba li jinibixxu t-tkabbir tat-tumur kemm jekk f'mudelli ta' tumuri trapjantati tal-ġrieden jew organoids tal-kanċer tal-kolon uman. In-nuqqas ta 'dan l-istudju huwa n-numru limitat ta' kampjuni ta 'xenograft u organoids tal-pazjent. Għalkemm hemm konklużjonijiet simili bejn mudelli murini u organoids umani, hija meħtieġa aktar investigazzjoni.

Hawnhekk, aħna niddeskrivu l-mekkaniżmu speċifiku li bih CAG jinibixxi t-tkabbir tal-kanċer tal-kolon, prinċipalment billi jinibixxi d-degradazzjoni ta 'MHC-I medjata minn CTSB, biex ittejjeb l-immunità antitumorali taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T. Min-naħa waħda, tippromwovi l-preżentazzjoni tal-antiġen taċ-ċelluli tal-kanċer, u min-naħa l-oħra, ittaffi l-istat ta 'tnaqqis taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T. Ir-riżultati sperimentali kkonfermaw ukoll li l-kombinazzjoni ta 'CAG u antikorp PD-1 kellha effett superjuri kontra t-tumur.

Bħala konklużjoni, sa fejn nafu, dawn is-sejbiet jenfasizzaw li r-regolazzjoni baxxa tas-CTSB tagħti immunità kontra t-tumur. Ir-riċerka tagħna spjegat ukoll il-mekkaniżmu speċifiku ta 'CAG fl-inibizzjoni tat-tkabbir tal-kanċer tal-kolorektum. Ta’ min isemmi li l-CAG għandha potenzjal kbir bħala prodott tas-saħħa fis-swieq Ewropej u Amerikani. Ir-riżultati tar-riċerka tagħna jipprovdu kandidat potenzjali għal mediċina kontra l-kanċer.

Affiljazzjonijiet awtur

1 Laboratorju Ewlenin tal-Istat tal-Bijoteknoloġija Farmaċewtika, Kimika u Ċentru tal-Innovazzjoni tal-Bijomediċina (ChemBIC), Dipartiment tal-Bijoteknoloġija u Xjenzi Farmaċewtiċi, Skola tax-Xjenzi tal-Ħajja, Università ta' Nanjing, Nanjing, Jiangsu, iċ-Ċina

2 Dipartiment tal-Bijoinformatika tal-Mediċina Predittiva, Istitut tal-Informatika Bijomedika, Laboratorju tat-Trasduzzjoni tas-Sinjal taċ-Ċelloli, Skola tax-Xjenzi Mediċi Bażiċi, Università ta' Henan, Kaifeng, Henan, Repubblika Popolari taċ-Ċina

3 Ċentru ta 'Innovazzjoni Kollaborattiva ta' Jiangsu tal-Mediċina Tradizzjonali Ċiniża fil-Prevenzjoni u t-Trattament tat-Tumur, L-Ewwel Kulleġġ Kliniku, Università ta 'Nanjing tal-Mediċina Ċiniża, Nanjing, Jiangsu, iċ-Ċina

4 Dipartiment tal-Kirurġija Ġenerali, Shanghai Jiao Tong University Affiljat Sixth People's Hospital, Shanghai, ir-Repubblika Popolari taċ-Ċina

5 Laboratorju Ewlenin Provinċjali ta 'Jiangsu tal-Metaboliżmu u Farmakokinetika tad-Droga, Laboratorju Ewlenin tal-Istat tal-Mediċini Naturali, Università Farmaċewtika taċ-Ċina, Nanjing, Jiangsu, iċ-Ċina

6 Genergy Bio-technology (Shanghai) Co. Ltd, Shanghai, iċ-Ċina

7 Laboratorju Ewlenin ta 'Jiangsu ta' Riċerka dwar Drogi Ġdida u Farmaċija Klinika, Università Medika ta 'Xuzhou, Xuzhou, Jiangsu, iċ-Ċina

KontributuriYS, HC, u DS ikkonċepiw dan il-proġett u ddisinjaw l-istudju. GD, BW, u XS wettqu l-esperimenti u analizzaw id-dejta. LZ u HC analizzaw id-dejta scRNA-seq u scATAC-seq. DS u HC taw appoġġ metodoloġiku u pariri kunċettwali. YS u GD kitbu l-manuskritt. YS, bħala l-garanti, iġorr ir-responsabbiltà sħiħa għax-xogħol u/jew it-tmexxija tal-istudju u għandha d-dritt li taċċessa d-dejta u tikkontrolla d-deċiżjoni tar-rilaxx.

FinanzjamentDan ix-xogħol kien appoġġjat minn Proġett Nazzjonali ta' Riċerka u Żvilupp Ewlenin (2017YFC1700602), Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (Nri 81930117, 81872877, 82074318), l-Iżvilupp tal-Programm Akkademiku Prijoritarju ta 'Istituzzjonijiet ta' Edukazzjoni Għolja ta 'Jiangsu u Proġett ta' Talenti ta 'l-Università ta' Tixbit tal-Muntanji ta' Nanjing (N/A), Proġett tal-Fondazzjoni tax-Xjenza Naturali ta 'Shanghai, Pjan ta' Azzjoni għall-Innovazzjoni Xjentifika u Teknoloġika (Nru 22ZR1447400).

Interessi li jikkompetuXejn iddikjarat.

Kunsens tal-pazjent għall-pubblikazzjoniMa japplikax.

Approvazzjoni etikaL-istudju dwar l-organoids tal-kanċer tal-kolon uman ġie approvat mill-Kumitat tar-Riċerka u l-Etika tal-Isptar Affiljat tal-Università tal-Mediċina Ċiniża ta' Nanjing u kkonforma mar-regolamenti etiċi rilevanti kollha (2020-NL-094- 02). Il-parteċipanti taw il-kunsens infurmat biex jipparteċipaw fl-istudju qabel ma ħadu sehem

Provenjenza u reviżjoni minn pariMhux ikkummissjonat; evalwat minn pari esternament.

Dikjarazzjoni tad-disponibbiltà tad-dejtaId-dejta kollha rilevanti għall-istudju hija inkluża fl-artiklu jew imtella’ bħala informazzjoni supplimentari onlajn.

Materjal supplimentariDan il-kontenut ġie fornut mill-awtur(i). Ma ġiex ivverifikat minn BMJ Publishing Group Limited (BMJ) u jista' ma kienx ġie evalwat mill-pari. Kwalunkwe opinjoni jew rakkomandazzjoni diskussa huma biss dawk tal-awtur(i) u mhumiex approvati mill-BMJ. BMJ tiċħad kull responsabbiltà u responsabbiltà li tirriżulta minn kwalunkwe dipendenza fuq il-kontenut. Fejn il-kontenut jinkludi kwalunkwe materjal tradott, BMJ ma jiġġustifikax l-eżattezza u l-affidabbiltà tat-traduzzjonijiet (inklużi iżda mhux limitati għal regolamenti lokali, linji gwida kliniċi, terminoloġija, ismijiet tad-droga, u dożaġġi tad-droga), u mhux responsabbli għal kwalunkwe żball u// jew ommissjonijiet li jirriżultaw mit-traduzzjoni u l-adattament jew mod ieħor.

Aċċess miftuħDan huwa artikolu b'aċċess miftuħ imqassam mil-liċenzja ta' Attribuzzjoni Mhux Kummerċjali Creative Commons (CC BY-NC 4.0), li tippermetti lil oħrajn iqassmu, remix, jadattaw, jibnu fuq dan ix-xogħol b'mod mhux kummerċjali, u liċenzja x-xogħlijiet derivattivi tagħhom fuq termini differenti, sakemm ix-xogħol oriġinali jiġi kkwotat kif suppost, jingħata kreditu xieraq, kwalunkwe tibdil li jkun sar indikat, u l-użu ma jkunx kummerċjali.

REFERENZI

1 Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Statistika tal-kanċer, 2022. CA A Cancer J Clinicians 2022;72:7–33.

2 Kuipers EJ, Grady WM, Lieberman D, et al. Kanċer tal-kolorektum. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15065.

3 Biller LH, Schrag D. Dijanjosi u trattament ta 'kanċer tal-kolorektum metastatiku. JAMA 2021;325:669–85.

4 Oliveira AF, Bretes L, Furtado I. Reviżjoni ta' inibituri PD-1/PD-L1 f'kanċer metastatiku tal-kolorektum dMMR/MSI-H. Front Oncol 2019;9:396.

5 Das M, Zhu C, Kuchroo VK. Tim-3 u r-rwol tiegħu fir-regolazzjoni tal-immunità kontra t-tumur. Immunol Rev 2017;276:97–111.

6 Jiang X, Wang J, Deng X, et al. Rwol tal-mikroambjent tat-tumur fil-ħarba immuni tat-tumur medjata minn PD-L1/PD-1-. Mol Cancer 2019;18:10.

7 Dhatchinamoorthy K, Colbert JD, Rock KL. Evażjoni immuni tal-kanċer permezz tat-telf tal-preżentazzjoni tal-antiġen MHC klassi I. Front Immunol 2021;12:636568.

8 Zhu Y, Qian Y, Li Z, et al. Ċellula T reattiva għal neoantiġen: rwol emerġenti fl-immunoterapija ċellulari adottiva. MedComm 2021;2:207–20.

9 Vries JE, Yssel H, Spits H. Interazzjoni bejn il-kumpless TCR/CD3 u CD4 jew CD8 fl-attivazzjoni ta 'limfoċiti T ċitotossiċi. Immunol Rev 1989;109:119–42.

10 Huang J, Meyer C, Zhu C. Rikonoxximent tal-antiġen taċ-ċelluli T fil-membrana taċ-ċellula. Mol Immunol 2012;52:155–64.

11 Allison JP. Interazzjonijiet CD28-B7 fl-attivazzjoni taċ-ċelluli T. Curr Opin Immunol 1994;6:414–9.

12 Liu X, Bao X, Hu M, et al. L-inibizzjoni ta 'PCSK9 ssaħħaħ it-terapija tal-punt ta' kontroll immuni għall-kanċer. Natura 2020;588:693–8.

13 Yamamoto K, Venida A, Yano J, et al. L-awtofaġija tippromwovi l-evażjoni immuni tal-kanċer tal-frixa billi tiddegrada l-MHC-I. Natura 2020;581:100–5.

14 Chen X, Zhao Y, Luo W, et al. Celastrol jinduċi apoptożi medjata minn ROS permezz ta' mira diretta ta' peroxiredoxin-2 fiċ-ċelloli tal-kanċer gastriku. Theranostics 2020;10:10290–308.

15 Kong N, Chen X, Feng J, et al. Baicalin jinduċi ferroptosis fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina billi jirregola FTH1. Acta Pharm Sin B 2021;11:4045–54.

16 Deng G, Chen W, Wang P, et al. L-inibizzjoni tal-piroptosi medjata mill-inflammasome NLRP3 fil-makrofagi minn cycloastragenol tikkontribwixxi għat-titjib tal-infjammazzjoni tal-ġilda bħal psorjasi indotta minn imiquimod fil-ġrieden. Int Immunopharmacol 2019;74:105682.

17 Li M, Li S-chun, Dou B-kai, et al. Cycloastragenol jirregola l-espressjoni SIRT1, jnaqqas l-apoptożi, u jrażżan in-newroinfjammazzjoni wara l-iskemija tal-moħħ. Acta Pharmacol Sin 2020;41:1025–32.

18 Chen C, Ni Y, Jiang B, et al. Derivattivi kontra t-tixjiħ ta 'cycloastragenol prodotti minn bijotrasformazzjoni. Nat Prod Res 2021;35:2685–90.

19 Fauce SR, Jamieson BD, Chin AC, et al. Titjib farmakoloġiku bbażat fuq telomerase tal-funzjoni antivirali ta 'CD8 u limfoċiti T umani. J Immunol 2008;181:7400–6.

20 Wang B, Wang Y, Sun X, et al. CXCR6 huwa meħtieġ għall-effikaċja kontra t-tumur taċ-ċelluli CD8 intratumorali flimkien ma 'T. J Immunother Cancer 2021;9:e003100.

21 Butler A, Hoffman P, Smibert P, et al. L-integrazzjoni tad-dejta transcriptomic b'ċellula waħda f'kundizzjonijiet, teknoloġiji u speċi differenti. Nat Biotechnol 2018;36:411–20.

22 Yu G, Wang LG, Han Y, et al. clusterProfiler: pakkett R għat-tqabbil ta' temi bijoloġiċi fost raggruppamenti ta' ġeni. OMICS: A Journal of Integrative Biology 2012;16:284–7.

23 Stuart T, Butler A, Hoffman P, et al. Integrazzjoni komprensiva ta 'data ta' ċellula waħda. Ċellula 2019;177:1888–902.

24 Granja JM, Corces MR, Pierce SE, et al. ArchR huwa pakkett ta 'softwer skalabbli għal analiżi integrattiva ta' aċċessibbiltà ta 'kromatina b'ċellula waħda. Nat Genet 2021;53:403–11.

25 Korsunsky I, Millard N, Fan J, et al. Integrazzjoni mgħaġġla, sensittiva u preċiża ta' data b'ċellula waħda b'armonija. Nat Methods 2019;16:1289–96.

26 Trapnell C, Cacchiarelli D, Grimsby J, et al. Id-dinamika u r-regolaturi tad-deċiżjonijiet dwar id-destin taċ-ċelluli huma żvelati mill-ordni psewdo-temporali ta 'ċelloli singoli. Nat Biotechnol 2014;32:381–6.

27 Qiu X, Hill A, Packer J, et al. Kwantifikazzjoni tal-mRNA b'ċellula waħda u analiżi differenzjali b'ċensiment. Nat Methods 2017;14:309–15.

28 Qiu X, Mao Q, Tang Y, et al. L-inkorporazzjoni ta 'graff maqlub issolvi trajettorji kumplessi ta' ċellula waħda. Nat Methods 2017;14:979–82.

29 Patel AP, Tirosh I, Trombetta JJ, et al. RNA-seq b'ċellula waħda jenfasizza l-eteroġeneità intratumorali fil-glioblastoma primarja. Xjenza 2014;344:1396–401.

30 Subramanian A, Tamayo P, Mootha VK, et al. Analiżi tal-arrikkiment tas-sett tal-ġeni: approċċ ibbażat fuq l-għarfien għall-interpretazzjoni tal-profili tal-espressjoni mal-ġenoma kollu. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:15545–50.

31 Tian Y, Wan N, Ding M. Chemoproteomics mapep mira glycolytic xi wħud fiċ-ċelloli tal-kanċer. bioRxiv 2020.

32 Zhu Y, Wan N, Shan X, et al. Celastrol jimmira għall-proteina 1 assoċjata ma 'adenylyl cyclase biex tnaqqas l-infjammazzjoni medjata mill-makrofagi u ttejjeb is-sindromu metaboliku indott minn dieta b'ħafna xaħam fil-ġrieden. Acta Pharm Sin B 2021;11:1200–12.

33 Driehuis E, Kretzschmar K, Clevers H. Stabbiliment ta 'organoids tal-kanċer derivati ​​mill-pazjent għal applikazzjonijiet ta' screening tad-droga. Nat Protoc 2020;15:3380–409.

34 Lin KY, Lu D, Hung CF, et al. Espressjoni ektopika ta 'molekula ta' adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari-1 bħala mekkaniżmu ġdid għall-evażjoni immuni tat-tumur. Cancer Res 2007;67:1832–41.

35 Kriegsman BA, Vangala P, Chen BJ, et al. Telf frekwenti ta 'IRF2 fil-kanċers iwassal għal evażjoni immuni permezz ta' preżentazzjoni mnaqqsa ta 'antiġeni MHC klassi I u espressjoni akbar ta' PD-L1. Ji 2019;203:1999–2010.

36 Gomez S, Tabernacki T, Kobyra J, et al. Tgħaqqad terapija epiġenetika u immuni biex tegħleb ir-reżistenza għall-kanċer. Semin Cancer Biol 2020;65:99–113.

37 Mandal R, Barrón JC, Kostova I. Caspase-8: ix-xabla b’żewġ xfar. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 1873;2020:188357.

38 Qin S, Xu L, Yi M, et al. Miri ġodda tal-punti ta' kontroll immuni: nimxu lil hinn minn PD-1 u CTLA-4. Mol Cancer 2019;18:155.

39 Lizardo DY, Kuang C, Hao S, et al. Effikaċja ta 'l-immunoterapija fuq kanċer tal-kolorektum b'nuqqas ta' tlaqqigħ ta 'tiswija: minn bank sal-komodina. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2020;1874:188447.

40 Guo W, Sun Y, Liu W, et al. L-inibizzjoni NLRP3 inflammasome medjata minn mitofaġija mmexxija minn molekula żgħira hija responsabbli għall-prevenzjoni tal-kanċer assoċjat mal-kolite. Autophagy 2014;10:972–85.

41 Dai J, Liang K, Zhao S, et al. Il-kimoproteomika tiżvela li l-baicalin jattiva CPT1 epatiku biex ittejjeb l-obeżità indotta mid-dieta u l-isteatosi epatika. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:E5896–905.

42 Sun D, ​​Tao W, Zhang F, et al. Trifolirhizin jinduċi apoptożi dipendenti fuq l-awtofaġija fil-kanċer tal-kolon permezz ta 'sinjalazzjoni AMPK/mTOR. Sig Transduct Target Ther 2020;5:174.

43 Gu M, Zhang S, Zhao Y, et al. Cycloastragenol itejjeb l-isteatożi epatika billi jattiva s-sinjalar tar-riċettur farnesoid X. Riċerka Farmakoloġika 2017;121:22–32.

44 Wang J, Wu ML, Cao SP, et al. Cycloastragenol itejjeb il-ħsara sperimentali tal-qalb fil-firien billi jippromwovi l-awtofaġija mijokardijaka permezz tal-inibizzjoni tas-sinjalar AKT1-RPS6KB1. Biomed Pharmacother 2018;107:1074–81.

45 Wang Y, Chen C, Wang Q, et al. Effetti inibitorji ta 'cycloastragenol fuq anewriżmu aortiku addominali u l-mekkaniżmi relatati tiegħu. Br J Pharmacol 2019;176:282–96.

46 Lee JJ, Bernard V, Semaan A, et al. Iluċidazzjoni tal-eteroġeneità tat-tumur-stromali u l-interatomi tal-ligand-riċettur permezz ta 'transcriptomics b'ċellula waħda f'bijopsiji tal-kanċer tal-frixa tad-dinja reali. Clin Cancer Res 2021;27:5912–21.

47 Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, et al. Analiżi ta 'Ċellula Unika jinfurmaw mekkaniżmi ta' terapiji Immirati lejn Myeloid fil-kanċer tal-kolon. Ċellula 2020;181:442–59.

48 Gao J, Wu Z, Zhao M, et al. L-inibizzjoni allosterika tiżvela immunosoppressjoni tat-tumur medjata minn SHP2-f'kanċer tal-kolon permezz ta' transcriptomics b'ċellula waħda. Acta Pharm Sin B 2022;12:149–66.

49 Wei J, Chen Z, Hu M, et al. Il-karatterizzazzjoni tal-komunikazzjoni interċellulari tal-pan-kanċer tiżvela SPP1 flimkien ma 'makrofagi assoċjati mat-tumur estiża f'ipoksja u tippromwovi tumuri malinn tal-kanċer permezz ta' Data RNA-Seq b'ċellula waħda. Front Cell Dev Biol 2021;9:749210.

50 Chen X, Yu C, Kang R, et al. Sistemi ta' degradazzjoni ċellulari fil-ferroptosi. Cell Death Differ 2021;28:1135–48.

51 Puschhof J, Pleguezuelos-Manzano C, Martinez-Silgado A, et al. Kokulturi organoid intestinali b'mikrobi. Nat Protoc 2021;16:4633–49.

52 Lee SH, Hu W, Matulay JT, et al. Evoluzzjoni tat-tumur u rispons tad-droga f'mudelli organoid derivati ​​mill-pazjent tal-kanċer tal-bużżieqa. Ċellula 2018;173:515–28.

【Għal aktar informazzjoni:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】