Kotrasportatur tal-Glukożju tas-Sodju-2 Inibituri: Lenti Fuq Effetti Favorevoli Fuq Riżultati Kliniċi Lil hinn mid-Dijabete Ⅲ

10. Effetti Avversi

inibizzjoni SGLT 2jew l-assenza jista' wkoll ikollu riskji sostanzjali. Ġrieden li ma kellhomx SGLT2 kellhom kontroll aħjar tad-dijabete minn kontrolli tat-tip selvaġġ, iżda kellhom żieda immens fil-mortalità u r-rata ta 'infezzjoni. Dan kien proporzjonat għat-telf tal-ġeni; eterozigoti kellhom riżultat aktar favorevoli mill-omozigoti. Kien hemm ukoll żieda fit-telf fl-awrina ta 'manjeżju u kalċju f'dawn il-ġrieden pee ħelu u xi tendenza lejn eskrezzjoni akbar ta' fosfat [142]. Id-diskrepanza bejn ir-riżultat ta 'dawn il-ġrieden u pazjenti b'inibizzjoni ta' SGLT2 hija impressjonanti; madankollu, dawn il-ġrieden għandhom riżultati tajbin ħafna sakemm ma ngħatawx streptozotocin biex jagħmluhom dijabetiċi. Din il-kundizzjoni mhix komparabbli ma 'dijabete tat-tip 2. Ġrieden omozigoti ħarġu ammont enormi ta 'awrina u glukożju. Sfida bħal din għall-omeostażi ovvjament ma tistax tinżamm għal żmien twil. Fil-bnedmin, hemm ftit effetti sekondarji ta’ theddida għall-ħajja, b’deidrazzjoni [40],ketoaċidożi dijabetika(spiss ewgliċemiku),riskju ta' amputazzjoni, infezzjonijiet ġenitourinarji, u ksur huma l-aktar prominenti.

KEMM JIEĦU GĦAL ĊISTANCHE BIEX TAĦDEM GĦAL PAZJENTI BIL-MARD TAL-KLIDI?

SGLT2 iżid il-konċentrazzjoni ta 'korpi ketoniu jista' jwassal għalketoaċidożi dijabetika ewgliċemika, partikolarment f'pazjenti li m'għandhomx biżżejjed insulina fis-sistema [143]). Billi dan mhuwiex il-każ f'pazjenti mhux dijabetiċi, l-ebda avveniment ta' ketoaċidożi ma ġie rrappurtat f'din il-popolazzjoni [10]. Minbarra r-riskji magħrufa, hemm effett sekondarju ieħor, probabbilment mhux irrappurtat biżżejjed, tal-ketoaċidożi: jista 'jikkawża arritmiji. Madankollu, dan probabbilment huwa oppost mill-attività simpatetika mnaqqsa li tirriżulta minnkura bi gliflozins. Reċentement ġiet ippubblikata reviżjoni bir-reqqa ħafna dwar dan is-suġġett [144]. Reviżjoni tar-rapporti lis-sistema ta’ rappurtar ta’ avvenimenti avversi tal-Food and Drug Administration wriet inqasfibrillazzjoni atrijaliavvenimenti f'pazjenti fuq inibituri SGLT2 meta mqabbla ma 'mediċini antidijabetiċi oħra [145].

Infezzjonijiet ġenitourinarjihuma aktar frekwenti f'pazjenti kkurati b'inibituri SGLT2, li mhux sorprendenti [38,41,42,146]. Hemm ftit studji li ma rrappurtawx dan l-effett sekondarju. Huma wkoll b'mod sinifikanti aktar frekwenti f'pazjenti mhux dijabetiċi [10]. Madankollu, dawn huma ġeneralment episodji mhux ikkumplikati u l-aktar wieħed [147,148]. Hemm ukoll tħassib dwar l-omeostasi tal-għadam. Ir-riskju akbar ta 'ksur instab li kien sinifikanti wara aktar klassijiet ta' mediċini antidijabetiċi, inklużi inibituri SGLT2 [53]. Madankollu, fil-biċċa l-kbira tal-istudji kbar, ma ġiet irrappurtata l-ebda żieda fil-ksur. Meta-analiżi mhumiex kompletament konklużivi. Wieħed minnhom sab żieda sinifikanti fil-ksur wara canagliflozin [149]; studju aktar reċenti ma sab l-ebda sinifikat statistiku meta mqabbel mal-plaċebo [150].

Ir-riskju ogħla ta' amputazzjonijiet ta' riġlejn irrapportati fl-istudju CANVAS [5] qajjem tħassib. Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-istudji kbar ma sabux riskju akbar u meta-analiżi riċenti kkonfermat l-ebda żieda fl-amputazzjonijiet f'koorti magħquda ta' 63,716 pazjent [151]. Din l-evidenza kienet konsistenti f'tipi differenti ta' inibituri ta' SGLT2, popolazzjonijiet ta' linja bażi u tul ta' użu tat-trattament. F'analiżi li tinkludi l-programm CANVAS u l-provi CREDENCE, storja ta 'amputazzjoni preċedenti kienet l-iktar tbassir b'saħħtu ta' amputazzjoni futura [152]; għalhekk, l-assoċjazzjoni mat-trattament ma kinitx neċessarjament kawżattiva. Min-naħa l-oħra, instab indeboliment ta' rkupru mill-iskemija tar-riġlejn ta' wara fi ġrieden dijabetiċi sperimentali kkurati b'canagliflozin [69], għalhekk dan ir-riskju jeħtieġ viġilanza kontinwa u investigazzjoni aktar sperimentali.

Xi sejbiet interessanti u mhux intuwittivi ġew irrappurtati meta gliflozins ġew ikkombinati ma 'taħriġ u modifiki oħra fl-istil tal-ħajja. Dapagliflozin naqqas it-titjib fis-sensittività għall-insulina indott minn eżerċizzju ta 'reżistenza [153]. L-effett tal-pariri tad-dieta kien imfixkel ukoll mill-istess mediċina [154]. Min-naħa l-oħra, fi studju ieħor, eżerċizzju intensiv + dapagliflozin naqqas il-massa tax-xaħam tat-tronk [155]. Madankollu, il-kontrolli rċevew kura b'dapagliflozin biss, u ma kien hemm l-ebda kontroll b'taħriġ mingħajr kura.

L-effetti avversi deskritti ma kinux numerużi u ma kinux severi biżżejjed biex jabolixxu r-riżultati ta 'benefiċċju fl-istudji ċċitati hawn fuq.

11. Konklużjonijiet

Gliflozins inaqqsu l-ammont ta 'melħ u ilma fil-ġisem, li jnaqqas l-ammont ta' xogħol tal-qalb. Iż-żieda fid-disponibbiltà tal-korpi ketoniċi u l-bidla tal-konsum tal-enerġija mill-glukożju għal sorsi oħra ttejjeb in-nutrizzjoni tagħha. Il-xogħol tal-kliewijitnaqqas ukoll hekk kif l-iperfiltrazzjoni titneħħa u r-riassorbiment tas-sodju u l-glukożju huwa aktar baxx, li jwassal għal rekwiżiti ta 'enerġija mnaqqsa. Iż-żewġ organi jibbenefikaw minn fluss tad-demm imtejjeb u provvista aħjar ta 'ossiġnu b'ematokrit miżjud. Funzjoni mitokondrijali aħjar tikkontribwixxi wkoll għall-użu aħjar tal-enerġija u l-ossiġnu fiċ-ċelloli. Attività simpatetika mnaqqsa tista' tkun kontributur sinifikanti għat-tnejnbenefiċċji tal-kliewi u tal-qalb. Dawn l-effetti huma rapidi u jistgħu jispjegaw parzjalment l-effetti ta' benefiċċju li dehru matul is-segwitu għal żmien qasir.

Kumpens imtejjeb tad-dijabete jew tal-pressjoni tad-demm huwa probabbilment assoċjat ma 'riżultati aħjar fit-tul wara l-inibizzjoni ta' SGLT2. Barra minn hekk, il-gliflozins jistgħu wkoll itaffu l-piż tal-"ġenotip Thrifty" [156]. Inqas kaloriji u melħ huma disponibbli għall-ġisem, anke mingħajr bidla fid-drawwiet tad-dieta. Dan l-effett huwa differenti minn dak ta 'dieta baxxa ta' karboidrati minħabba li l-gliflozins jgħinu biex ineħħu mhux biss il-glukożju li kien inġerit iżda wkoll glukożju li joriġina minn tipi oħra ta 'nutrijenti u glukoneġenesi. Iż-żieda fil-lipolisi tax-xaħam abjad għandha benefiċċji addizzjonali għal organi oħra, bħall-fwied. Sommarju grafiku simplifikat tal-effetti ta 'benefiċċju tal-inibituri SGLT2 huwa pprovdut fil-Figura 1.

Figura 1. Effetti benefiċi tal-inibituri SGLT2 fuq il-kliewi, is-sistema kardjovaskulari u l-fwied.

Mhuwiex ovvju jekk kull waħda mill-bidliet metaboliċi deskritti hawn fuq tikkontribwixxix għall-effett ta 'benefiċċju, u sa liema punt. Tnaqqis fl-infjammazzjoni u l-aterosklerożi probabbilment se jagħtu saħansitra aktar benefiċċji meta jkun disponibbli segwitu fit-tul. Madankollu, ir-riskju fit-tul ta 'ksur jista' jiżdied ukoll. Bħal fil-każ tal-mediċini l-ġodda kollha, monitoraġġ bir-reqqa u obbligatorju tal-effetti avversi huwa meħtieġ. L-inibituri ta 'SGLT2 ġibdu ammont kbir ta' interess, li probabbilment huwa fil-quċċata tiegħu fil-preżent. Il-ħafna effetti ta 'benefiċċju tagħhom itejbu l-armamentarju tagħna kontra l-piż tal-mard taċ-ċiviltà. Jekk l-effetti sekondarji huma kkontrollati u kkontrollati bir-reqqa, il-benefiċċji tagħhom huma enormi. Peress li kull kilwa umana li taħdem tiffiltra l-glukożju, nies mingħajr dijabete jistgħu wkoll jibbenefikaw mill-effett ta 'dan il-grupp ta' mediċini, kif intwera ripetutament.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: V. ˇC.C. u OZ ugwalment ippjanat ix-xogħol, estratt informazzjoni mill-evidenza disponibbli, u evalwahom għar-rilevanza għall-karta. V. ˇC.C. kiteb il-karta. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka rċeviet finanzjament mill-Proġett ta 'Riċerka tal-Isptar Universitarju Ġenerali RVO-VFN64165.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess rilevanti għall-kontenut ta' dan id-dokument.