Modulazzjoni ta' Sirtuins: Strateġija promettenti għal Indebolimenti Newrokognittivi Assoċjati mal-HIV Parti 3

5.4. SIRT3

Il-mogħdijiet tal-metaboliżmu tal-enerġija mwettqa fil-mitokondrija, bħall-mogħdija tal-aċidu tricarboxylic u l-ġenerazzjoni tal-ATP, huma influwenzati minn SIRT3 [116,117]. Għalhekk, SIRT3 huwa relatat mat-tixjiħ, il-kanċer, disfunzjoni kardijaka, u mard newrodeġenerattiv [117].

F'dawn l-aħħar snin, aktar u aktar studji wrew li l-mitokondrija huma relatati mill-qrib mal-memorja. Il-mitokondrija huma organelle importanti fiċ-ċelloli. Il-funzjoni tagħhom mhix biss li jipprovdu enerġija għaċ-ċelloli, iżda wkoll li jipparteċipaw f'varjetà ta 'proċessi fiżjoloġiċi bħall-mewt taċ-ċelluli, l-anti-ossidazzjoni u t-trasduzzjoni tas-sinjali.

L-aħħar riżultati tar-riċerka juru li l-funzjoni mitokondrijali anormali tista 'twassal għal ħafna mard newroloġiku, bħall-marda ta' Alzheimer u l-marda ta 'Parkinson. Dan il-mard jikkawża ħsara serja lis-sistema nervuża tal-bniedem u jaffettwa l-kapaċità tal-ħsieb u l-memorja tan-nies.

Ir-relazzjoni bejn il-mitokondrija u l-memorja ġiet ikkonfermata f'ħafna studji. L-esperimenti wrew li ż-żamma tas-saħħa tal-mitokondrija tista 'ttejjeb il-memorja tan-nies. Ix-xjentisti sabu li hemm konnessjoni mill-qrib bejn il-mitokondrija u n-newroni. Il-mitokondrija għandhom rwol importanti fiż-żamma tal-funzjoni normali tan-newroni fiċ-ċelloli tan-nervituri, u jistgħu wkoll jgħinu l-memorja tagħna ssir aktar qawwija.

Għalhekk, nistgħu ntejbu l-funzjoni tal-mitokondrija billi nżommu drawwiet ta 'għajxien tajbin u drawwiet tal-ikel biex inżommu l-memorja tagħna. Biex inżommu funzjoni mitokondrijali b'saħħitha, għandna bżonn nipparteċipaw f'aktar sports, nieklu dieta raġonevoli, u niżguraw irqad adegwat. Fl-istess ħin, l-istat ta 'stress fit-tul jista' jikkawża li l-mitokondrija tirreaġixxi żżejjed u tikkawża ħsara fiċ-ċelluli tan-nervituri, għalhekk għandna bżonn nikkontrollaw l-emozzjonijiet tagħna u nippruvaw ma nrażżnuhomx wisq.

Fil-qosor, ir-relazzjoni bejn il-mitokondrija u l-memorja hija inseparabbli. Ir-riċerka tax-xjenzati turi li s-saħħa tal-mitokondrija taffettwa direttament is-sistema nervuża tagħna, u taffettwa l-ħsieb u l-memorja tagħna. Għandna nieħdu serje ta 'miżuri biex niżguraw il-funzjoni b'saħħitha tal-mitokondrija, u b'hekk intejbu l-memorja u l-kapaċitajiet konjittivi tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja tagħna, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir, li huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna tal-ossiġnu, li jista' jiżgura li l-moħħ jikseb biżżejjed nutrizzjoni u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

SIRT3 hija s-sirtuina ewlenija fil-mitokondrija, minkejja l-evidenza li SIRT4 u SIRT5 huma wkoll preżenti f'dan l-organelle. Barra minn hekk, SIRT3 jaġixxi taħt stress ossidattiv, u jista 'jirregola l-bijoġenesi mitokondrijali, l-awtofaġija / mitofaġija, u l-apoptożi f'diversi tipi ta' ċelluli [116].
5.4.1. SIRT3 u Rispons Antiossidanti

L-espressjoni żejda ta 'SIRT3 tnaqqas ROS f'MEFs [118] u kardjomijoċiti billi tirregola l-espressjoni tal-ġeni ta' manganese superoxide dismutase (MnSOD) u permezz ta 'deacetylation ta' FOXO3a u attivazzjoni tal-mogħdija tal-glutathione [119-121].

Ċelloli SIRT3 jew SIRT3-/- inattivati ​​katalitiċi wrew tfixkil fil-proporzjon GSH: GSSG [119,120]. Din l-alterazzjoni tista' tkun marbuta ma' SIRT3-deaċetilazzjoni medjata ta' isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2), li hija sors tan-NADP meħtieġ fir-reazzjonijiet tal-GHS/GSSG [120].

Barra minn hekk, it-tnaqqis ta 'SIRT3 huwa akkumpanjat minn telf tal-potenzjal tal-membrana tal-mitokondrija f'MEFs [118]. L-evidenza turi li SIRT3 huwa involut fil-mitigazzjoni ROS fiċ-ċellula permezz tar-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni u l-attivazzjoni tal-proteini tar-rispons antiossidant.

5.4.2. SIRT3 u Bijoġenesi Mitokondrijali u Integrità tal-mtDNA

PGC1 huwa attur ċentrali fil-bijoġenesi mitokondrijali, għalhekk jirregola l-espressjoni ta 'NFR1 li, min-naħa tiegħu, isaħħaħ it-traskrizzjoni ta' TFAM, u b'hekk jippromwovi l-produzzjoni ta 'proteini mitokondrijali [28]. Is-sajlenser SIRT3 jirregola l-espressjoni tal-ġeni ta 'PGC1, kif ukoll NRF1, TFAM, u SIRT1 [122], li huma attivaturi PGC1 [28].

Min-naħa l-oħra, SIRT3 jipproteġi l-mtDNA permezz tar-regolamentazzjoni tal-proteini OGG1 u Lon [123,124]. OGG1 isewwi d-DNA, u jelimina guanine ossidizzat 8-oxoG ikkawżat minn ROS.SIRT3 deacetylates OGG1 biex jinduċi l-attività tiegħu peress li s-sajlenser taċ-ċelluli irradjati SIRT3 wera żieda ta '8-oxoG meta mqabbel ma' SIRT3 Wt [123].

Tabilħaqq, ġie osservat li d-deacetylation SIRT3 tipprevjeni d-degradazzjoni OGG1 minn calpain, protease cysteine ​​nonlysosomal dipendenti fuq il-kalċju [123]. Il-metaboliżmu tal-mitokondrija mhux biss jiddependi fuq l-attività ta 'tiswija OGG1 iżda wkoll l-avvenimenti replikattivi ta' mtDNA. Lon, a mitochondrialprotease, huwa involut fid-degradazzjoni tal-proteini mhux funzjonali u l-preservazzjoni u r-replikazzjoni tal-mtDNA, permezz tar-regolamentazzjoni ta 'TFAM [125]. Hemm evidenza li tindika li Lon huwa deacetylated minn SIRT3 fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider [124].

L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li SIRT3 jimmodula l-bijoġenesi tal-mitokondrija b'mod traskrizzjoni u jimmodula l-istabbiltà tal-proteini mitokondrijali meħtieġa għaż-żamma tal-mtDNA.

5.4.3. SIRT3 u Mitophagy

Kif diskuss qabel, id-dinamika tal-mitokondrija u l-mitofaġija huma marbuta permezz ta 'avvenimenti ta' fissjoni-fużjoni tal-mitokondrija. OPA1, proteina elementali fil-proċessi tal-fużjoni, ġiet relatata man-numru tal-kopja tal-mtDNA. Ġie rrappurtat li SIRT3 jinduċi l-attività GTPase ta 'OPA1 permezz tad-deacetylation tiegħu [118], jippromwovi l-fużjoni tal-mitokondrija, u jimmodula l-morfoloġija tagħhom u l-ammont ġenetiku fin-netwerk tal-mitokondrija.

Meta l-mitokondrijat ma jirkuprax mill-ħsara, is-sinjalar tal-mitofaġija jiġi attivat [68]. Hemm rapporti li SIRT3 irregola l-proteini ewlenin tal-mitofaġija, bħall-parkin, taħt kundizzjonijiet ta 'stress [126].

Tabilħaqq, ġie determinat li SIRT3 jinteraġixxi fiżikament ma 'PINK1 u parkin u li l-espressjoni żejda tagħha naqqas l-ammont ta' aċetilazzjoni ta 'dawn il-proteini [127].

Barra minn hekk, ġie ssuġġerit li l-attivazzjoni tal-mitofaġija minn stressors hija medjata permezz tad-deacetylation ta 'FOXO3a [126]. Fiċ-ċelloli mijokardijaċi SIRT3-/- tal-ġurdien, indeboliment tal-mitofaġija medjata mill-Parkin ġie skopert minħabba ż-żieda tal-kumpless p53/parkin, li jevita t-traslokazzjoni mitokondrijali tal-parkin [128].

Barra minn hekk, ġie rrappurtat li l-N-terminal ta 'SIRT3 jinteraġixxi ma' p53 [86]. Barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta 'SIRT3 f'mudell PD iżżid l-espressjoni ta' LC3II u Beclin 1, li tindika autophagosomeformation, ikkonfermata wkoll mill-mikroskopija. L-attivazzjoni medjata mill-awtofaġija SIRT3-hi permezz ta' LKB1/AMPK/mTOR [129].

B'mod kollettiv, din id-dejta timplika li SIRT3 jattiva l-awtofaġija/mitofaġija biex isalva ċ-ċelloli mill-apoptożi; għalhekk, l-espressjoni żejda ta 'SIRT3 tista' tgħaddi l-apoptożi permezz ta 'deacetylation ta' mitokondrija p53 [86].

5.4.4. SIRT3 u Tat

Fil-mikroglia, Tat jirregola l-espressjoni ta 'SIRT3 u l-livelli ta' proteina ta 'superoxide dismutase-2 (SOD2), u ta' CAT akkumpanjat minn attività enżimatika baxxa ta 'SIRT3. Ofnote, Thangaraj et al. [29] sabet li l-espressjoni ta 'SIRT4 u SIRT5 ma nbidlitx, u b'hekk ikkonferma li Tat jimmodula biss SIRT3, u jikkawża ambjent ossidattiv fiċ-ċelloli.

Madankollu, l-espressjoni żejda ta 'SIRT3 inibbet id-disregolazzjoni indotta minn Tat fil-mikroglia, inkluża l-abrogazzjoni tal-espressjoni ta' ċitokini proinfjammatorji [29]. Skont id-dejta, l-attivazzjoni ta 'SIRT3 għandha tiġi inkluża bħala mogħdija possibbli għal investigazzjonijiet futuri ffukati fuq il-prevenzjoni u t-titjib tal-effetti ta' newrodeġenerazzjoni kkaġunata minn Tat.

6. Modulazzjoni SIRT

6.1. Inibituri

Bħala riżultat tar-rwol tas-SIRTs f'ħafna proċessi ċellulari relatati ma' mard bħall-kanċer u disturbi metaboliċi, varjetà ta' molekuli ġew studjati bħala SIRTinhibitors. Sirtinol, suramin, u EX-527 wrew attività ta' inibizzjoni tas-SIRT [78].

Fost l-inibituri għal SIRT3 hemm id-derivattivi ta' thieno [3,2-d] pyrimidine-6-carboxamide li ntwera li jinibixxu SIRT1 ukoll [79]. Il-biċċa l-kbira tal-inibituri jinteraġixxu mas-SIRTs b'mod attiv u li jgħaqqad ix-xquq [79], li jfisser li s-sit katalitiku m'għadux disponibbli matul din l-interazzjoni. Madankollu, xi molekuli jaġixxu permezz ta 'mekkaniżmu differenti, bħall-każ ta' SirReals jew Sirtuin li jirranġaw ligandi li huma kkunsidrati bħala inibituri allosteriċi ta 'SIRT2 u jippermettu l-irbit ta' NAD +. AGK2 huwa inibitur ta 'SIRT2 b'riżultati newroprotettivi, minn mewt taċ-ċelluli mnaqqsa u ROS għal tnaqqis fl-infjammazzjoni [103].

Mhux biss molekuli żgħar qed jiġu studjati bħala inibituri tas-SIRTs, iżda wkoll pseudo peptides huma l-mira ta 'studji ta' disinn ta 'mediċini bbażati fuq peptidi [79]. Is-suramin, użata fit-trattament ta' onkoċerċiżi u tripanosomijasi, hija inibitur ta' SIRT1, SIRT2, u SIRT5 [79]. Ġie investigat ukoll bħala trattament tal-HIV mingħajr riżultat ta 'benefiċċju [130].

L-użu ta' inibituri għall-kura ta' l-infezzjoni ta' l-HIV kien postulat fis-snin bikrin tar-riċerka għaliex instab li Tat teħtieġ deacetylation K50 għat-transattivazzjoni virali u li kienet dipendenti fuq SIRT1-.

Madankollu, xogħlijiet aktar tard indikaw li viralprotein Tat inaqqas l-attività ta' deacetylation ta' SIRT1, l-espressjoni tal-ġeni tiegħu, u l-livelli tal-proteini in vitro [131] u jinduċi SIRT1 sajlenser post-traskrizzjoni medjat minn miRNA-34a u miRNA-138 [132 ]. Dawn is-sejbiet jipproponu rekwiżit partikolari fi stadji differenti ta 'infezzjoni, u minħabba l-cART, traskrizzjoni virali hija kkontrollata, għalhekk l-inibizzjoni ta' SIRT tista 'twassal għal newrodeġenerazzjoni konkomitanti.

6.2. Attivaturi

L-attivazzjoni tas-SIRT tippromwovi kardjo u newroprotezzjoni f'diversi kundizzjonijiet bħal iskemija mijokardijaka [133], aterosklerożi [134], ipertrofija kardijaka [135], marda ta 'Huntington [98,136], PD [137], u AD [138].

Illum il-ġurnata, hemm żewġ approċċi għal SIRTs attivi. Wieħed huwa li tuża komposti naturali jew sintetiċi biex tiżdied l-espressjoni jew l-attività ta 'deacetylation tagħhom. Perspettiva oħra hija li tingħata spinta lid-disponibbiltà ta 'NAD+ permezz tal-prekursuri tagħha. Hawnhekk, aħna niddeskrivu fil-qosor il-mekkaniżmi ta' dawn il-ksenobijotiċi biex jiltaqgħu ma' stressors taċ-ċelluli, u huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

6.2.1. Polifenoli

Il-molekula ta 'RV intweriet li hija attivatur ta' SIRT1 [79,139,142,167]. Ġie rrappurtat li RV itejjeb ir-ROS taħt stress ossidattiv [142,143] u kundizzjonijiet infjammatorji [139]. Ġie rrappurtat li RV iżid ukoll l-espressjoni ta 'SIRT3; għalhekk, jattiva SIRT1, li mbagħad jiddeacetylate PGC1a.

Dan il-fattur ta' traskrizzjoni huwa influwenzat minn RV li jingħaqad mal-promotur SIRT3 fin-newroni esposti għal konċentrazzjonijiet għolja ta' manganiż [142].Id-dejta tissuġġerixxi li RV isalva l-integrità taċ-ċelluli billi mhux biss itejjeb il-bijoġenesi mitokondrijali minħabba deacetylation medjat minn SIRT 1-ta' PGC1a. u SIRT3-deaċetilazzjoni medjata ta' TFAM [142] iżda wkoll billi tinduċi mitofaġija, kif ikkonfermat miż-żieda ta 'proteini bħal PINK1 u parkin f'korriment kardijaku [106]. Barra minn hekk, fil-firien esposti għal Pb, RV intwera li jtejjeb il-memorja tat-tagħlim spazjali akkumpanjat minn proliferazzjoni taċ-ċelluli u tnaqqis ta 'apoptożi newronali [141].

Kif issemma qabel, Tat jista 'jinibixxi l-attività ta' SIRT1. Interessanti, konċentrazzjonijiet għoljin ta 'RV ġew ippruvati li jtaffu dan l-effett u jtaffu t-transattivazzjoni tal-HIV-1 LTR [140]. Dan jikkorrobora l-ħtieġa li jiġi investigat aktar l-effett ta 'RV jew analogi, mhux biss fl-infezzjoni tal-HIV iżda wkoll f'disfunzjoni tal-mitokondrija indotta minn Tat u stress ER fis-CNS.

Piceatannol (PC), polifenol misjub fl-għeneb u pjanti oħra bħall-frott tal-passjoni jew il-kannamieli taz-zokkor, huwa analog RV [144] li huwa wkoll SIRT1 attiv [168]. Madankollu, l-istruttura tal-PC tikkonferixxi kapaċità ogħla biex tneħħi l-ROS billi timmodula mogħdijiet oħra wkoll [143]. Il-mekkaniżmi tal-mitigazzjoni tal-PC ta 'ROS jinvolvu l-istimulazzjoni ta' enzimi antiossidanti bħal attivitajiet SOD u CAT [144,145].

Barra minn hekk, il-PC itejjeb il-funzjonijiet mitokondrijali billi jżid l-attività tal-kumpless I u l-kontenut ta 'ATP [144]. Il-PC intwera li jinduċi l-bijoġenesi mitokondrijali permezz taż-żieda tal-livelli ta 'espressjoni u proteina ta' SIRT1 u PGC1 taħt irradjazzjoni gamma [144]. Min-naħa l-oħra, l-apoptosi titnaqqas permezz ta 'PCżieda ta' proteini anti u pro-apoptotic bħal Bcl-2 u BAX, rispettivament [145].

Madankollu, il-PC juri potenzjal kbir ta 'ċitoprotezzjoni kontra stressors ossidattivi; kien osservat li f'konċentrazzjoni għolja, il-PC jippromwovi d-depolarizzazzjoni tal-membrana mitokondrijali li twassal għall-mewt taċ-ċelluli.

Din id-dejta tindika li l-PC jista’ jaġixxi bħala aġent antiossidant jew kontra l-kanċer b’mod dipendenti fuq id-doża [143]. Polydatin, kompost polifenoliku iżolat minn Polygonum cuspidatum, jipproteġi kontra t-tfixkil tal-barriera endoteljali kkaġunat minn lipopolisakkaridi [169], itejjeb il-bijoġenesi tal-mitokondrija, iżid l-awtofaġija. inaqqas ROS, u jnaqqas l-apoptożi permezz ta 'attivazzjoni ta' SIRT3 fil-kardjomijoċiti taħt ipoksja [146].

Interessanti, fiċ-ċelloli L02 esposti għall-mustarda tal-kubrit, l-espressjoni SIRT3 ma nbidlitx meta mqabbla mal-kontroll. Minflok, SIRT1levels kienu rregolati 'l isfel, u t-trattament tal-polydatin qaleb din il-kundizzjoni [147]. Din l-informazzjoni timplika li l-polidatin huwa ksenobijotiku li jista’ jattiva kemm SIRT1 kif ukoll SIRT3 iżda jiddependi mill-istress.

6.2.2. Komposti Naturali Oħra

Honokiol, kompost naturali estratt minn speċi Magnolia [170], jattiva SIRT3 b'interazzjoni diretta u jirregola l-espressjoni tal-ġeni tiegħu b'mod dipendenti fuq PGC1a [135], li jista 'jissuġġerixxi interazzjoni ma' SIRT1 peress li huwa attivatur ta 'PGC1a, acoactivator ta' antiossidant. enżimi [117,171]. Ir-rapporti jipproponu li l-honokiol jattiva wkoll SIRT1 [149] u jżid il-livelli tal-ġeni u l-proteini tiegħu [148].

Honokiol ġie implikat fil-mitigazzjoni tar-ROS; żieda fil-vijabbiltà taċ-ċelluli; u naqset l-apoptożi [148,149] u l-livelli ta' proteini ta' dawk li jfasslu pro-apoptotic bħal CHOP, p-PERK, GRP78, u CASP3 [148].

Fost l-attivaturi kemm ta 'SIRT1 kif ukoll ta' SIRT3 hemm dioscin, pyrroloquinoline quinone (PQQ), u melatonin. Dioscin huwa saponin misjub f'xi pjanti li jistgħu jaqsmu l-BBB [151] u turi newroprotezzjoni billi jżidu l-espressjoni SIRT1 u SIRT3. It-trattament tad-dioscina tan-newroni jista 'jtejjeb il-produzzjoni ta' ROS, inaqqas il-mewt taċ-ċelluli, u jnaqqas in-newroinfjammazzjoni [138,151].

Tabilħaqq, ġie osservat li d-dioscina tippromwovi l-awtofaġija billi żżid Beclin-1 u LC3-II [138], biex tirrispondi għal stressors ċellulari. PQQ huwa kofattur redox naturali li jista 'jinstab fil-pjanti.

Għandu potenzjal ta' kennies ROS u jippromwovi l-bijoġenesi mitokondrijali billi jirregola l-mRNA ta' NAMPT, enzima essenzjali għall-produzzjoni ta 'NAD+. Sussegwentement, din ir-regolazzjoni 'l fuq twassal għal żieda fl-espressjoni tal-ġeni ta' SIRT1 u SIRT3 fiċ-ċelloli HepG2 [152], u b'hekk tiżdied id-disponibbiltà ta' NAD+. L-effetti li ġejjin ta 'PQQ huma ż-żieda fl-espressjoni tal-ġeni ta' PGC1 u miri downstream bħal TFAM [152].

Fil-mikroglia, ġie ppruvat li l-proprjetajiet newroprotettivi PQQ ġew irrappurtati bl-attivazzjoni ta 'mitophagy medjata minn PINK1/parkin f'ċelloli esposti għal rotenone [172].

Fil-każ tal-melatonin, newroormon prodott mill-glandola pineali, ġie osservat li l-attività SIRT3 titla 'mingħajr ma tiżdied l-espressjoni tagħha f'mudell ta' atherosclerosismouse [134] jew f'ċelluli HepG2 esposti għall-kadmju [153].

Din iż-żieda fl-attività kienet akkumpanjata minn elevazzjoni tal-proporzjon LC3II/I, espressjoni tal-parkin, u tnaqqis tal-livelli tal-proteina mitokondrijali TOM20 u FOXO3a aċetilat, li jfisser li l-melatonin jista’ jinduċi mitofaġija biex jipproteġi kontra l-ħsara tal-aterosklerożi permezz tal-attivazzjoni ta’ SIRT3/FOXO3apathway u attivazzjoni ta’ [134] SOD2 [153].

Barra minn hekk, bħall-attivaturi SIRT3 kollha, il-melatonin kien kapaċi jimmitiga ROS mitokondrijali [134,153] u jtejjeb it-telf potenzjali tal-membrana tal-mitokondrija f'makrofaġi ttrattati b'lipoproteina ossidizzata b'densità baxxa [134].

Kuntrarjament għall-mudell tal-aterosklerożi, Zhai et al. [133] sabet li l-melatonin żied kemm l-espressjoni kif ukoll l-attività ta 'SIRT3 f'iskemija/riperfużjoni mijokardijaka. Interessanti, il-melatonin iżid ukoll il-livelli tal-proteini ta 'SIRT1 [133,154], u l-istess grupp osserva li meta SIRT1 kien inibit jew siekta, l-espressjoni ta' SIRT3 ġiet affettwata iżda mhux fid-direzzjoni l-oħra [133].

Microglia stressin ossidattiv indott minn Lipopolysaccharide jikkawża tnaqqis fin-Nrf2 nukleari u l-ġeni downstream tiegħu, li huwa mreġġa 'lura bl-interazzjoni ta' melatonin SIRT1 [154]. Barra minn hekk, ġie rrappurtat li l-melatonin inaqqas l-istress tal-ER fil-kortiċi tal-moħħ taħt iskemija-ipoksja ċerebrali permezz tat-tnaqqis tal-attivazzjoni tal-mogħdijiet PERK u ATF -6 UPR u ż-żieda fil-livelli SIRT1 [155].

It-traslokazzjoni ta' SIRT1 għaċ-ċitoplasma hija relatata mal-apoptożi, osservazzjoni li saret fil-mikroglia CoCl2-esposta u mblukkata bit-trattament tal-melatonin [156]. Bi qbil ma 'din l-informazzjoni, l-attivazzjoni SIRT1 medjata minn melatonin u t-traslokazzjoni nukleari huma wkoll relatati mal-bijoġenesi mitokondrijali permezz taż-żieda ta' PGC1 [157].

Għaldaqstant, is-SIRT1pathway hija relatata b'mod intima ma' SIRT3 fit-titjib tal-mitophagy indotti minn stressor u għalhekk għandha titqies biex tinvestiga aktar iż-żewġ regolamenti fiċ-ċelluli newrali esposti għal Tat.

Ksenobijotiku naturali ieħor huwa dihydromyricetin (DH), flavonoid preżenti fil-pjanti bħal Ampelopsis grossedentata, li nstab li jagħti protezzjoni f'korrimenti fil-fwied u mard kardjovaskulari, dermatoloġiku u newrodeġenerattiv [173]. DH iżid il-livelli tal-proteina SIRT3 permezz ta 'PGC1 u jinduċi mitofaġija fil-kondroċiti murini [158].

SIRT3 jista 'jiġi modulat ukoll minn silybin, estratt minn Silybum marianum. Silybin jinduċi t-tnaqqis ta 'ROS; apoptożi; u disfunzjoni tal-mitokondrija, u żżid il-metaboliżmu tal-enerġija fiċ-ċelloli esposti għal cisplatin, mediċina kontra l-kanċer li tikkawża ħsara akuta fil-kliewi [160].

Barra minn hekk, SIRT3 jimmodula ROS permezz ta 'deacetylation ta' MnSOD, li hija miżjuda bit-trattament bil-phloretin, molekula misjuba fit-tuffieħ u l-lanġas [174]. Il-modulazzjoni ossidattiva tista 'tiġi attivata minn -apache (LP), kompost ta' quinone estratt minn Tabebuia avellanedae, li għandu diversi effetti ta’ benefiċċju, minn proprjetajiet tonewroprotettivi kontra l-kanċer. Pereżempju, fil-murine tal-marda ta 'Huntington, LP iżid il-proteina SIRT1 u għalhekk id-deacetylation ta' PGC1 u jnaqqas is-superossidu mitokondrijali, li jfisser li l-LP jista 'jippromwovi l-bijoġenesi mitokondrijali u t-titjib ROS [159].

Fl-aħħarnett, Tanshinone IIA (TAN), kompost estratt minn Salvia miltiorrhiza, ġie rrappurtat li għandu proprjetajiet newroprotettivi. TAN jista' jattiva l-LKB1-AMPKpathway billi jżid l-attività SRT1 fiċ-ċelluli mast derivati ​​mill-mudullun tal-ġrieden [164].

Barra minn hekk, TAN jista 'jrestawra l-funzjoni mitokondrijali billi jipprevjeni l-ftuħ ta' mPTP u għalhekk l-attivazzjoni tal-mogħdija apoptotika intrinsika f'ċelloli endoteljali mikrovaskulari esposti għal astressor [165]. F'konformità ma 'din id-dejta, TAN jista' jnaqqas iċ-ċitotossiċità indotta minn Tat fiċ-ċelluli TZM-bl permezz ta 'attivazzjoni ta' Nampt, li mbagħad iżid id-disponibbiltà ta 'NAD +, li sussegwentement jattiva SIRT1.

Din il-kaskata ta 'attivazzjoni hija responsabbli għat-tnaqqis ta' ROS u l-inibizzjoni tat-transattivazzjoni tal-HIV [166]. B'mod notevoli, dan l-istudju jipprovdi evidenza li tappoġġja r-rwol tal-attivazzjoni tas-SIRTs fil-mitigazzjoni tal-effetti Tat fuq iċ-ċelloli.

6.2.3. Drogi Sintetiċi

Minħabba n-nuqqas ta 'speċifiċità ta' xi ksenobijotiċi naturali, mediċini sintetiċi ġew żviluppati biex tiżdied l-attività SIRT, inklużi SRT2104 [175] u SRT1720 [163]. SRT2014 jista 'jippenetra l-BBB b'mod effettiv, u kien involut fin-newroprotezzjoni billi jirregola l-awtofaġija [162,175]. SRT1720 ġie rrappurtat li jirregola proteini ewlenin tal-bijoġenesi mitokondrijali PGC1 u proteini relatati mal-bijoenerġija bħal ATP synthetase c [163].Metformin, mediċina użata fid-dijabete tat-tip 2, tista 'żżid l-espressjoni ta' SIRT3 f'lewkoċiti tad-demm periferali ta 'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u baxxi. mitokondrija ROS [161].

6.2.4. NAD+ bħala Ko-sottostrat tas-SIRTs

Hemm interess kbir f'komposti attivaturi SIRTs eżoġeni; madankollu, molekuli modulaturi endoġeni oħra jistgħu jintużaw bħala attivaturi SIRTs bħal nicotinamideriboside (NR) u nicotinamide mononucleotide (NMN), li huma prekursuri ta 'nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Din il-koenzima hija essenzjali għall-attività ta' deacetylation SIRT. Interessanti, minkejja li l-livelli tal-mRNA SIRT1 jiżdiedu mal-età fl-imħuħ tal-annimali, hemm deterjorament fl-attività enżimatika tiegħu, li hija relatata mat-tnaqqis tan-NAD + [84].

Notevolment, mhux is-SIRTs kollha huma dipendenti fuq in-NAD bl-istess mod peress li SIRT1 u SIRT3 għandhom valuri Km ogħla mis-SIRTs l-oħra, li jfisser li l-funzjoni tagħhom hija favorevoli meta l-livelli ta 'NAD+ huma ogħla [176]; għalhekk, iż-żieda fil-konċentrazzjoni ta 'NAD+ tista' tirrestawra l-attività enżimatika tagħhom. Sintesi NAD + minn NMN jew NR huma differenti minħabba li l-ewwel teħtieġ reazzjoni f'pass wieħed filwaqt li l-oħra tinvolvi pass ta 'fosforilazzjoni biex tiġi trasformata f'NMN u mbagħad NAD +, medjata minn NMN/NAMN adenylyltransferase (NMNAT).

Dawn ir-reazzjonijiet iseħħu fiċ-ċitoplasma, iżda evidenza reċenti wriet l-assorbiment mitokondrijali ta 'NR u NMN, li hija appoġġjata mill-lokalizzazzjoni ta' NMNAT f'dan l-organelle wkoll [176]. NMN ġie rrappurtat li jżid il-konċentrazzjoni NAD + [137] u jtejjeb il-konjizzjoni billi jinibixxi l-mogħdija JNK, telf tas-sinapsi, u newroinfjammazzjoni f'mudell murini ta 'AD [177].

Barra minn hekk, fil-preżenza ta 'inibitur tal-kumpless mitokondrijali I, NMNrescues il-produzzjoni ta' ATP mitokondrijali u jipprevjeni l-apoptożi [137]. Bil-maqlub, NRsupplementation tista 'wkoll iżid il-livelli ta' NAD+ fil-moħħ NR u ġiet evalwata f'mudelli AD, li tirriżulta f'attenwazzjoni ta 'indeboliment konjittiv in vivo billi żżid il-livelli ta' PGC1a, li min-naħa tagħha hija assoċjata mal-prevenzjoni tal-produzzjoni tal-amilojde [178], li tissuġġerixxi li SIRT 1-attivazzjoni medjata ta' PGC1a trid tkun involuta.

L-HIV ġie rrappurtat li jnaqqas il-livelli ċellulari NAD+ [179]. Zhang et al. [140] sabet tnaqqis fil-livelli ta 'NAD+ fiċ-ċelloli esposti għal Tat [140], li huwa relatat mal-attività enżimatika tas-SIRTs. Barra minn hekk, it-tnaqqis ta' NAD+ indott minn Tat huwa medjat minn miT-182 permezz tar-regolazzjoni 'l isfel ta' NAMPT, li hija l-enzima meħtieġa għall-konverżjoni tan-nicotinamide (NAM) għal NMN [180].

7. Konklużjonijiet u Direzzjonijiet Futuri

Illum il-ġurnata, il-PLWH jista' jkollhom għomor itwal bis-saħħa tal-cART. Madankollu, qed jitfaċċaw alterazzjonijiet newronali li eventwalment se jwasslu għal HAND. Anke jekk il-forom aktar ħfief huma l-aktar persistenti f'din il-popolazzjoni, huwa meħtieġ li jinstabu l-mekkaniżmi molekulari li jirregolaw in-newrodeġenerazzjoni. Sadanittant, cART tikkontrolla l-patoġenesi tal-HIV, u hemm evidenza dwar l-effetti taċ-ċitotossiċità tagħha. Barra minn hekk, ċelluli infettati li jaqsmu l-BBB jipproduċu u joħorġu proteini virali li jippreżentaw proprjetajiet ta 'newrotossiċità.

Tat, transattivatur tat-traskrizzjoni tal-HIV, għandu kapaċità sinifikanti li jinternalizza fin-newrotossiċità li tikkawża n-newroni permezz ta' diversi mekkaniżmi bħal stress ER u disfunzjoni tal-mitokondrija, li jipprovokaw il-mewt taċ-ċelluli. Tat jinduċi l-inibizzjoni tal-attivitajiet SIRT1 u SIRT3, li jfisser li d-disregolazzjoni medjata minn Tat ta 'kwalunkwe minn dawn il-molekuli tikkontribwixxi għal theneuropathogenesis tal-IDEJN; għalhekk, dawn is-SIRTs huma parti minn mogħdijiet regolatorji li jinfluwenzaw is-sopravivenza taċ-ċelluli. In-newrotossiċità kkaġunata minn Tat tfixkel dawn il-vias, għalhekk il-modulazzjoni tas-SIRTs hija terapija promettenti kontra n-newrodeġenerazzjoni.

Barra minn hekk, saru studji biex jiġu ttestjati l-ksenobijotiċi disponibbli li jerġgħu jiksbu l-attività ta' deacetylation tas-SIRTs fil-kuntest ta' mard newrodeġenerattiv u kisbu riżultati favorevoli. Huwa magħruf li l-attivaturi SIRT jaħdmu billi jużaw strateġiji differenti; minn naħa waħda, il-modulaturi eżoġeni bħal resveratrol jattivaw SIRT1/SIRT3, filwaqt li modulaturi endoġeni bħal NR iżidu l-konċentrazzjonijiet ta 'NAD+. Barra minn hekk, ġie rrappurtat li mis-seba 'SIRTs, mhux biss SIRT1 u SIRT3 jistgħu jinteraġixxu direttament ma' Tat iżda wkoll SIRT2.

L-effett ta 'din l-interazzjoni għadu mhux ċar anke jekk SIRT2 jipparteċipa wkoll fl-evoluzzjoni ta' mard newrodeġenerattiv. B'konsegwenza, huma meħtieġa aktar studji biex jaħarbu l-azzjonijiet ta' inibizzjoni/attivazzjoni tas-SIRTs kollha f'kundizzjonijiet ta' newrotossiċità medjata minn Tat sabiex ikunu jistgħu jittieħdu kollettivament biex jiġġeneraw ir-riżultati mixtieqa fis-CNS wara l-modulazzjoni tagħhom. tagħbija, ma jistax jipprevjeni thedevelopment ta 'l-IDEJN, għalhekk trattament awżiljarju huwa meħtieġ.

Din it-terapija addizzjonali trid tkun iċċentrata fuq regolaturi ta 'mogħdijiet ta' newrodeġenerazzjoni mibdula b'mod partikolari. Minħabba n-nuqqas attwali ta 'medikazzjoni speċifika għall-IDEJN u peress li s-sirtuini m'huma bl-ebda mod enzimi pivotali fin-newrotossiċità indotta minn Tat, l-iffukar fuq il-modulazzjoni tagħhom għandu jkun parti minn strateġija terapewtika biex tipprevjeni u ttaffi l-IDEJN.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, IF-C. u ME-D.; investigazzjoni, IF-C. u JEG-S.;kitba-preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, IF-C.; kitba-reviżjoni u editjar, BMT-M., GVG-E. uE.V.-V. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: Mhux applikabbli.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.

Referenzi

1. SKEDA TA' FATTI TAL-UNAIDS 2021. Disponibbli onlajn: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf ( aċċessata fid-9 ta’ Ottubru 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL L-impatt tal-persistenza tas-sistema nervuża ċentrali tal-HIV fuq il-patoġenesi. Aids 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nosology għal disturbi newrokognittivi assoċjati mal-HIV. Newroloġija 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Prevalenza globali u piż ta 'disturb neurokognittiv assoċjat mal-HIV: A meta-analiżi. Newroloġija 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Il-Prevalenza tad-Disturb Neurokognittiv Assoċjat mal-HIV Ibbażat fuq Frascati (HAND) f'Adulti Infettati bl-HIV: Reviżjoni Sistematika u Meta-Analiżi. Quddiem.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. Disturbi newrokognittivi assoċjati mal-HIV: Avvanzi riċenti fil-patoġenesi, bijomarkaturi u trattament.F1000Research 2017, 6, 1-11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Disturb Neurokognittiv u Sintomi Emozzjonali fl-Anzjani Brażiljani tal-HIV +: Influwenza tas-Sessi, Dħul, Dieta u Irqad. Quddiem. Hum. Newrosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Markine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata,S.; et al. Karatterizzazzjoni ta 'Indeboliment Neurokognittiv Assoċjat mal-HIV f'Persuni ta' Medju Età u Anzjani bl-HIV f'Lima, il-Peru. Quddiem. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mekkaniżmi ta 'disfunzjoni newronali f'disturbi newrokognittivi assoċjati mal-HIV. Ċellula. Mol. Ħajja Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depressjoni, u disturbi newrokognittivi assoċjati mal-HIV fost adulti infettati bl-HIV fil-Lbiċ rurali tal-Uganda: Studju kwantitattiv trasversali. BMC Psychiatry 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henríquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Sinjali rotob newroloġiċi (NSS) u defiċits konjittivi f'disturb newrokognittiv assoċjat mal-HIV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Kannella, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC Disturb newrokognittiv assoċjat mal-HIV-Patoġenesi u prospetti għat-trattament. Nat. Dun Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com