Sigurtà u serokonverżjoni ta' immunoterapiji kontra l-infezzjoni SARS-CoV-2: reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta' provi kliniċi parti 4

L-immunità attiva hija wkoll trasferibbli wara li ċ-ċelloli immuni jiġu mħarrġa biex jinduċu immunità kontra patoġeni speċifiċi ex vivo, u għalhekk tista' titqies bħala immunoterapija. kif ukoll mard infettiv [52,70].

Iċ-ċelloli immuni huma waħda mill-forzi ewlenin tal-ġisem kontra l-mard. Jistgħu jidentifikaw u jattakkaw patoġeni li jinvadu l-ġisem u jipproteġu lill-ġisem mill-mard. Madankollu, ir-rwol taċ-ċelloli immuni mhuwiex limitat għal dan. Huma wkoll relatati mill-qrib mal-memorja tal-bniedem.

Ir-riċerka turi li ċ-ċelloli immuni għandhom rwol importanti fil-funzjonijiet konjittivi u tal-memorja tal-ġisem. Iċ-ċelloli immuni jistgħu jippromwovu l-iżvilupp u l-manutenzjoni tan-newroni permezz tal-effetti tagħhom fuq in-newroni jew l-istimulaturi tagħhom, u b'hekk jaffettwaw il-memorja u l-imġieba tal-bniedem. Riċerka reċenti sabet ukoll li ċ-ċelloli immuni jistgħu jirregolaw iċ-ċirkwiti tal-moħħ u jtejbu l-kapaċità konjittiva tan-nies u l-veloċità tar-reazzjoni tal-ħsieb billi jirrilaxxaw diversi molekuli ta 'sinjalazzjoni u newrotrasmettituri.

Barra minn hekk, iċ-ċelloli immuni jistgħu wkoll jaffettwaw il-konnessjonijiet sinaptiċi u l-attività tan-newroni fil-moħħ permezz ta 'interazzjonijiet man-newroni. Iċ-ċelloli immuni mhux biss jirrikonoxxu u jeqirdu patoġeni barranin iżda wkoll ċari skart newronali u prodotti metaboliċi mill-moħħ. Il-prestazzjoni ta 'dawn il-funzjonijiet għandha impatt estremament importanti fuq il-memorja tan-nies u l-abbiltajiet konjittivi.

Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni għall-importanza taċ-ċelloli immuni, iż-żamma ta 'saħħa tajba, u t-titjib tal-immunità biex intejbu l-kapaċitajiet konjittivi u l-memorja tagħna. Fl-istess ħin, għandna nżommu wkoll il-funzjoni normali taċ-ċelluli immuni permezz ta 'drawwiet ta' għajxien tajbin, bħalma huma ż-żamma ta 'dieta sana, eżerċizzju moderat, u rqad adegwat, biex nibqgħu pedament tajjeb għas-saħħa tal-ġisem u tal-moħħ tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche deserticola jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Pereżempju, terapiji ċellulari minn infużjoni ta’ limfoċiti tad-donaturi huma utilizzati biex jittrattaw rikaduta tal-kanċer wara trapjant alloġeniku ta’ ċelluli staminali ematopojetiċi biex iġibu reazzjoni ta’ tilqim kontra lewkimja [71–73], fejn ċelluli T b’esperjenza ta’ antiġeni jirrikonoxxu patoġeni bħal ascytomegalovirus jew Epstein–Barr. virus.

Bl-istess mod, ċelluli T speċifiċi għall-antiġeni miksuba mill-espansjoni taċ-ċelluli jew kloni Tc speċifiċi għall-patoġeni maħduma ġenetikament ġew applikati għal mard infettiv [74,75]. Fiż-żewġ xenarji, APCs artifiċjali li jesprimu ligandi għal riċetturi taċ-ċelluli T kif ukoll molekuli ko-stimulatorji CD28 ġew żviluppati biex ipprajmu u jespandu ċ-ċelloli Tc effeturi speċifiċi għall-patoġenu [76].

Barra minn hekk, ir-riċetturi tal-antiġeni kimeriċi (CARs) ġew ukoll modifikati ġenetikament f'ċelluli effetturi bħal ċelluli T u ċelluli NK, b'riċettur extraċellulari jirrikonoxxi antiġeni speċifiċi marbuta flimkien ma 'molekula ta' sinjalazzjoni intraċellulari li tattiva kaskati tas-sinjali [52].

B'konformità mal-prinċipji t'hawn fuq, provi kliniċi fuq pazjenti COVID-19 li jużaw APCs u limfoċiti effetturi inklużi ċelluli TC u NK ġew evalwati għas-sigurtà u l-effikaċja.

4. Sfidi u Perspettivi

Għalkemm l-immunità attiva mnissla wara t-tilqim tipprovdi immunità profilattika fit-tul kontra l-patoġeni, kemm iddum jista’ jaqbeż it-tieqa ta’ żmien għat-trattament.

Għall-kuntrarju, l-immunità passiva tippermetti immunità protettiva immedjata bit-trasferiment adottiv ta 'iperimmunoglobulina derivata minn donaturi konvalexxenti.

Madankollu, dawn l-antikorpi mhux newtralizzanti jew subnewtralizzanti jistgħu jġibu jew infezzjoni virali f'ċelluli fil-mira li jesprimu riċetturi Fc, magħrufa wkoll bħala titjib dipendenti fuq l-antikorpi (ADE), jew immunopatoloġija li tinvolvi ċitotossiċità medjata minn ċelluli immuni f'ċelluli infettati li jistgħu jkomplu jinduċu immuni eżaġerat. reazzjonijiet, magħrufa wkoll bħala ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC), it-tnejn ġew issuġġeriti fi studji preċedenti dwar SARS-CoV-2 [77].

Għalhekk, jeħtieġ purifikazzjoni u produzzjoni ta 'antikorpi newtralizzanti biex ittejjeb il-pronjosi ta' pazjenti b'COVID sever-19. Minbarra donazzjoni konvalexxenti, it-trasferiment dirett tal-immunità ċellulari jista 'jinkiseb ukoll permezz tat-trasferiment ta' immunità attiva mħarrġa ex vivo, magħrufa wkoll bħala immunoterapija.

Pereżempju, prova waħda użat inġinerija ACE2-CAR-NKs biex timmira ċelluli infettati SARSCoV-2-li jippreżentaw proteini S, u biex jattiva t-trasduzzjoni tas-sinjali 'l isfel, li jimita l-użu ta' CAR-NKs fl-immunoterapija tal-kanċer [78] .

B'differenza għat-terapija CAR-T, li fiha effetti tossiċi sostanzjali mhux regolati ġew osservati klinikament, ACE2-CAR-NKs attivati ​​jistgħu jiġu mrażżna meta jitwaħħlu ma' ċelluli mhux infettati/b'saħħithom. Speċifikament, il-molekuli MHC I espressi minn ċelluli mhux infettati jistgħu jiġu rikonoxxuti minn riċetturi inibitorji taċ-ċelluli NK, segwiti minn trażmissjoni tas-sinjali inibitorji u mitfija taċ-ċitotossiċità f'ċelluli b'saħħithom li huma ffaċilitati minn riċetturi simili għall-immunoglobulina qattiel bħal KIR2DL u KIR3DL, jew riċetturi tal-lectin tat-tip C inkluż CD94 /NKG2A u CD94/NKG2B [79].

It-trapjant alloġeniku ta' ACE2-CAR-NK jista' għalhekk ikun prodott disponibbli għall-pazjenti b'COVID sever-19, għalkemm għal darb'oħra jieħu ħafna ħin u spejjeż. Hemm diversi limitazzjonijiet ta' din il-meta-analiżi.

L-ewwel, peress li r-rispons ta' l-antikorpi jew ir-rata ta' sererokonverżjoni għal kull parteċipant kienet disponibbli fil-fażi 2 iżda mhux fil-fażi 3 klinika, ma jistgħux jinkisbu effikaċja fit-tul fuq ir-riskju ta' COVID-19 u 28-jum l-effikaċja tal-livell tas-serum. fl-istess ħin permezz ta’ rapporti dwar provi kliniċi tal-istess fażi.

Għalhekk, l-istudju tagħna ddiskuta biss il-livell ta 'serokonverżjoni iżda mhux l-effikaċja tal-popolazzjoni. Barra minn hekk, għalkemm permezz tas-27 rapport ta’ provi kliniċi, osservajna s-serokonverżjoni u r-riskju ta’ AEs fost vaċċini ta’ proteini, DNA, RNA u vettur virali, filwaqt li sistemi ta’ konsenja bħal vaċċini RNA inkapsulati f’liposomi jistgħu jtejbu kemm ir-rispons tal-antikorpi kif ukoll is-sigurtà ta’ vaċċini individwali [80]. ].

Bħala tali, vaċċini futuri b'kunsinna ottimizzata jistgħu jippreżentaw sigurtà aħjar minn dik stmata fil-meta-analiżi tagħna.

Fl-aħħar nett, minħabba n-numru limitat ta 'provi kliniċi li jirrappurtaw fuq parteċipanti b'mard kroniku pre-eżistenti, inkluż dijabete mellitus, mard kroniku tal-kliewi, mard rewmatiku, jew parteċipanti li kienu tfal, ma stajniex niddeterminaw is-sigurtà u l-effikaċja tas-serokonverżjoni ta' kull vaċċin fuq dawn is-sottogruppi.

5. Konklużjonijiet

Fil-qosor, mingħajr mediċini ġodda effettivi, il-manipulazzjoni tal-immunità ġiet ikkunsidrata bħala għażla promettenti biex tiddefendi kontra l-infezzjoni.

Peress li l-immunità profilattika u terapewtika hija kruċjali għall-ġlieda kontra s-SARS-CoV-2 fi stadji differenti tal-progressjoni tal-marda, tnedew provi kliniċi biex jevalwaw is-sigurtà u s-serokonverżjoni tal-istrateġiji biex timmanipula l-immunità.

Dawn il-provi jinvolvu vaċċini BCG li jinsabu fuq l-ixkaffa għal immunità eterologa kontra SARS-CoV-2 f'fornituri tal-kura tas-saħħa u trasferiment dirett ta' immunoglobulina minn donaturi konvalexxenti jew ċelluli immuni mħarrġa ex vivo għall-prevenzjoni tat-tixrid virali jew l-eliminazzjoni taċ-ċelloli infettati fil-COVID{{ 4}} pazjenti, kif ukoll vaċċini konvenzjonali li fihom virus inattivat jew subunità ta 'patoġeni li jqanqlu mogħdija tal-memorja B dipendenti fuq Th għal profilassi speċifika f'adulti b'saħħithom (Figura 4).

Xejriet lejn immunità attiva kkaġunata mill-vaċċin kienu eminenti fi provi kliniċi inklużi fil-ħarsa sistemika preżenti u l-meta-analiżi.

L-effikaċja tar-risponsi immuni umorali kontra SARS-CoV-2għal dawn il-vaċċini kienet promettenti, għalkemm avvenimenti avversi sistemiċi kienu għadhom evidenti għal vaċċini bbażati fuq l-RNA u vaċċini bbażati fuq vettur virali.

Aktar studji huma ġġustifikati biex jinvestigaw il-mekkaniżmi sottostanti ta 'manipulazzjoni effettiva tar-rispons immuni kontra COVID-19 b'effetti negattivi minimizzati.

6. Materjali u Metodi

Dan l-istudju sar mill-Oġġetti ta' Rappurtar Preferuti għal Reviżjoni Sistematika u Meta-analiżi ta 'Studji dwar l-Eżattezza tat-Test Dijanjostiku [81] u Metaanaliżi ta' Studji Osservazzjonali fil-linji gwida tal-Epidemjoloġija [82]. Il-pazjenti jew il-pubbliku ma kinux involuti fid-disinn, it-tmexxija, ir-rappurtar, jew il-pjanijiet ta’ tixrid ta’ din ir-riċerka. Il-kriterji ta’ inklużjoni u esklużjoni huma murija fil-Figura 5.

Għar-reviżjoni sistematika, inkludejna provi kliniċi rreġistrati fuq il-Bażi tad-Database tal-Provi Kliniċi tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ aċċessata fil-25 ta’ Mejju 2021) li inkorporaw kliem prinċipali tilqim u immunità sal-25 ta’ Mejju 2021. L-istrateġija ta’ riċerka kien jew "COVID-19" U "Immuni", jew "COVID-19" U "Vaċċin"(Figura 5).

Biex jiġi żgurat li dawn il-provi jinvolvu mekkaniżmi immuno-awmentattivi għall-iżvilupp ta' terapiji COVID-19 (Figura 5), ​​erba' awturi (KSM, CCL, KJL, u LTW) eżaminaw il-provi u identifikaw 389 prova eliġibbli li jimmanipulaw direttament l-immunità, inklużi 32. provi li wasslu għall-immunità tat-taħriġ permezz tat-tilqim, 249 prova li kkaġunaw immunità attiva permezz tat-tilqim, 59 prova li ttrasferixxew immunità passiva, u 59 prova fuq immunomodulazzjoni jew titjib tal-immunità antivirali bbażati fuq immunoterapiji (Tabella Supplimentari S2).

Fir-rigward tad-dejta epidemjoloġika dwar il-każijiet reġistrati tal-COVID-19 f'pajjiżi bi jew mingħajr il-politika tat-tilqim tal-Bacillus Calmette–Guérin (BCG), aħna stimajna r-rata ta' mortalità tal-COVID-19rispettiva reġistrata fit-12 ta' Settembru fiċ-Ċentri Johns Hopkins għall-Impatt Ċiviku [4]u għaldaqstant evalwat il-programmi tal-BCG fost il-pajjiżi bi dħul għoli elenkati fil-BCGWorld Atlas [9].

Biex jiġi ddeterminat jekk, f'popolazzjonijiet f'riskju għal COVID-19 jew pazjenti b'COVID-19, hemmx xi differenza fir-rispons u s-sigurtà tal-antikorpi mal-erba' tipi differenti ta' vaċċini, inklużi vaċċini tal-proteini, vaċċini tal-RNA, vettur virali vaċċini, u vaċċini inattivati, għamilna din ir-reviżjoni sistematika u l-meta-analiżi. B'mod partikolari, ir-rispons tal-antikorpi kien definit bħala livelli ta' serokonverżjoni ta' wara t-tilqim, u s-sigurtà kienet definita bħala avvenimenti avversi (AEs) ta' wara t-tilqim, inklużi reazzjonijiet sistemiċi mitluba, reazzjonijiet lokali mitluba, u AEs mhux mitluba.

Għall-meta-analiżi ta’ riżultati rilaxxati ta’ klinikatrials biex tiżdied l-immunità attiva (Figura 5), ​​fittxejna PubMed, Embase, Scopus, u r-Reġistru Ċentrali Cochrane ta’ Provi Kontrollati għal artikoli ppubblikati sal-25 ta’ Mejju 2021 li inkorporaw in-numri tal-prova ta’ kliniċi inklużi. provi rreġistrati fuq il-NIH Clinical Trial Database u identifikaw 27 artiklu oriġinali li juru s-sigurtà u s-serokonverżjoni tal-provi ttestjati.

Is-27 artiklu ppubblikati kienu jinkludu ħamsa għal vaċċini bbażati fuq il-proteini [18–22], sitta għal vaċċini bbażati fuq l-RNA [23–28], wieħed għal vaċċini bbażati fuq id-DNA [29], tmienja għal vaċċini virali [30–37], sitta għal vaċċini bbażati fuq id-DNA [29] viruses inattivati ​​[38–43], u wieħed għall-virus-likeparticles (VLPs) [44]. Erba' awturi (KSM, CCL, KJL, u LTW) estratt id-dejta fuq id-demografija tal-istudju u riżultati kemm primarji kif ukoll sekondarji.

Ir-riżultat primarju kien is-sigurtà ġenerali murija minn AEs ta’ wara t-tilqim f’termini ta’ (1) AEs sistemiċi bħad-deni u l-għeja, (2) reatoġeniċità lokali jew AEs lokali bħal uġigħ u sensittività, u (3) AEs mhux mistennija jew mhux mitluba kategorizzati wara d-Dinja Gwida tal-Organizzazzjoni tas-Saħħa [11,83,84]. Ir-riżultat sekondarju kien l-immunoġeniċità, kif muri minn dejta dwar is-serokonverżjoni.

Analiżi Statistika

It-test t ta' Student intuża biex iqabbel id-differenzi (medja ± SD) bejn l-intervent u l-grupp ta 'kontroll bl-użu tas-softwer GraphPad Prism (CA, USA). Valur ta' p < 0.05 kien ikkunsidrat statistikament sinifikanti. Twettqet meta-analiżi ta’ vaċċini bbażati fuq proteini, RNA, viralvector u virus inattivati ​​għal pooled odds ratios (ORs) b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ 95% (CIs) b’mudell ta’ effett każwali bl-użu ta’ softwer RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Materjali Supplimentari: Dawn li ġejjin huma disponibbli onlajn fuq https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabella S1: Dejta epidemjoloġika dwar każijiet COVID-19 u programmi CG fost pajjiżi bi dħul għoli, Tabella S2 : Provi kliniċi għal awmentazzjoni immuni kontra l-infezzjoni tal-virus SARSCoV-2; Figura S1: Analiżi epidemjoloġiċi żvelaw mortalità komparattivament baxxa għal COVID-19 f'pajjiżi bi dħul għoli b'politiki ta' tilqim BCG; Figura S2: Plottijiet tal-foresti u stimi sommarji għas-sigurtà tal-vaċċini, definiti bħala l-invers tal-avvenimenti avversi lokali (AEs);Figura S3: Plottijiet tal-foresti u stimi sommarji għas-sigurtà tal-vaċċini, definiti bħala l-invers tal-AEs mhux mitluba.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, KS-KM u L.-TW; metodoloġija, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW, u L.-TW; kitba-preparazzjoni abbozz oriġinali, KS-KM, u L.-TW; kitba-reviżjoni u editjar, KS-KM, Y.-TL u L.-TW; akkwist ta 'finanzjament, KS-KM, Y.-TL, u L.-TWAll-awturi qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Dan ix-xogħol kien appoġġjat parzjalment minn finanzjament mill-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija tat-Tajwan (L-AĦĦAR: 108-2813-C-040-040-B għal KSM u 109-2326-B-002-016-MY3 għal LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Tajwan (CSH-2020-C-011 għal YTL), u għotja ta' riċerka minn International Team for Implantology (fond nru 1577_2021 għal KSM).

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: Mhux applikabbli.

Rikonoxximenti: L-awturi jirringrazzjaw lil Rafi Ahmed (Università ta 'Emory) u MichaelKarin (Università ta' California, San Diego, CA, USA) għal diskussjoni kostruttiva u kummenti dwar id-dejta li tippreżenta.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interess konkorrenti.

Referenzi

1. Ma, KS; Tsai, SY Qafas ta' ħżin ta' tagħmir protettiv personali mmexxi minn Big Data taħt il-Kura tas-Saħħa Universali għall-Kontroll u l-Prevenzjoni tal-Mard fl-Era tal-COVID-19. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS L-integrazzjoni tal-istorja tal-ivvjaġġar permezz tal-analiżi tal-big data taħt il-qafas tal-kura tas-saħħa universali għall-kontroll u l-prevenzjoni tal-mard fil-pandemija tal-COVID-19. J. Clin. Epidemjol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Tajlandja, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Karatterizzazzjoni ġenomika ta' SARS-CoV ġdid-2. Gene Rep 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Dashboard interattiv ibbażat fuq il-web biex jintraċċa COVID-19 f'ħin reali. Lancet Infetta. Dis. 2020, 20,533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Immunoterapiji Aġġunti għall-Immaniġġjar ta' Pazjenti Morda Severament COVID-19. Ċellula Rep Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Imtieħen, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Immunità mħarrġa: Programm ta 'memorja immuni intrinsika fis-saħħa u l-mard. Xjenza 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Prinċipji bażiċi ta' immunizzazzjonijiet attivi u passivi]. Internist 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Immunoterapija tal-kanċer: L-użu tas-sistema immunitarja għall-ġlieda kontra l-kanċer. J. Clin. Invest. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Birrerija, TF; Menzies, D.; Pai, M. L-Atlas Dinji tal-BCG: Database ta' politiki u prattiki ta' tilqim BCG globali. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. L-effetti immunomodulatorji tat-tilqim tal-ħosba-gattone-rubella fuq il-persistenza ta 'risponsi eterologu tal-vaċċin. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com