Mikroglia tar-retina u tal-moħħ fl-isklerożi multipla u n-newrodeġenerazzjoni Parti 1

Astratt:

Il-mikroglia huma ċ-ċelloli immuni residenti tas-sistema nervuża ċentrali (CNS), inkluża r-retina. Bħall-mikroglia tal-moħħ, il-mikroglia tar-retina huma responsabbli għas-sorveljanza tar-retina, u jirrispondu malajr għal bidliet ambjentali billi jbiddlu l-morfotipi u l-funzjonijiet. Il-mikroglia ssir attivata f'reazzjonijiet infjammatorji f'mard newrodeġenerattiv, inkluża sklerożi multipla (MS).

Il-moħħ tagħna huwa organu kumpless li fih varjetà wiesgħa ta 'newroni u ċirkwiti newrali. L-interkonnessjonijiet bejn dawn l-istrutturi huma essenzjali għal kif taħdem il-memorja. Meta nitgħallmu xi ħaġa ġdida jew nesperjenzaw xi ħaġa ġdida, il-moħħ jaħżen l-informazzjoni korrispondenti fis-sinapsi bejn in-newroni. Maż-żmien, il-konnessjonijiet bejn is-sinapsi jissaħħu gradwalment, li hija memorja fit-tul.

Jekk is-sistema nervuża ċentrali tagħna ma tkunx bilanċjata, se taffettwa l-memorja tagħna. L-aktar eżempju komuni huwa t-telf tal-memorja fl-anzjani. Din il-kundizzjoni ħafna drabi hija dovuta għall-mewt tan-newroni u d-dgħjufija tal-konnessjonijiet bejn in-newroni minħabba x-xjuħija. Barra minn hekk, xi mard newroloġiku jista 'wkoll jinterferixxi mal-funzjoni normali tal-moħħ, u b'hekk jaffettwa l-memorja tagħna. Iżda dawn il-problemi mhumiex irriversibbli, u metodi xjentifiċi jistgħu jintużaw biex jgħinu fit-titjib u l-protezzjoni tal-memorja.

Nistgħu nippromwovu s-saħħa tas-sistema nervuża ċentrali u ntejbu l-memorja billi nagħmlu bidliet fl-istil tal-ħajja tagħna. Eżempji jinkludu attività fiżika regolari, irqad adegwat, dieta tajba għas-saħħa, u eżerċizzji tal-moħħ. Dawn il-miżuri mhux biss jgħinu biex tinżamm is-saħħa fiżika iżda wkoll jippromwovu s-saħħa tal-moħħ u jnaqqsu t-telf ta 'newrotrasmettituri, u b'hekk itejbu l-memorja.

Kollox ma 'kollox, hemm konnessjoni qawwija bejn is-sistema nervuża ċentrali u l-memorja. Għandna nagħtu attenzjoni għad-drawwiet tal-għajxien tagħna biex inżommu moħħna jaħdem b'saħħtu kemm jista 'jkun u nużaw dan bħala bażi biex inżommu l-memorja tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li l-pejst tal-laħam huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja tal-laħam ikkapuljat ġej minn varjetà ta 'ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu karbossiliku, polisakkaridi, flavonoids, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' diversi kanali.

Ikklikkja taf Memorja għal żmien qasir kif ittejjeb

Meta attivata minn stimoli ta 'stress, il-mikroglia tar-retina tbiddel il-morfoloġija u l-attività tagħhom, b'konsegwenzi ta' benefiċċju jew ta 'ħsara. F'din ir-reviżjoni, niddeskrivu l-karatteristiċi tal-mikroglia tas-CNS, inklużi dawk fir-retina, b'enfasi fuq il-morfoloġija tagħhom, l-istati ta 'attivazzjoni, u l-funzjoni fis-saħħa, ix-xjuħija, l-SM, u mard newrodeġenerattiv ieħor bħall-marda ta' Alzheimer, il-marda ta 'Parkinson, glawkoma, u retinite pigmentosa, biex jenfasizzaw l-attività tagħhom fil-kundizzjoni. Niddiskutu wkoll sejbiet kontradittorji fil-letteratura u l-modi potenzjali kif jitnaqqsu l-inkonsistenzi fil-futur billi nużaw metodoloġija standardizzata, eż. algoritmi awtomatizzati, biex jippermettu fehim aktar komprensiv ta 'dan il-qasam eċċitanti ta' riċerka.

Kliem ewlieni:

Retina; mikroglia; newrodeġenerazzjoni; sklerożi multipla; mikroglia tar-retina; morfotip tal-mikroglia.

1. Introduzzjoni

Il-mikroglia huma ċelloli glial immuni residenti tas-sistema nervuża ċentrali (CNS). Jinbidlu b'mod dinamiku f'diversi morfoloġiji, li ġew assoċjati wkoll ma' stati ta' attivazzjoni speċifiċi li jistgħu jkunu relatati ma' funzjonijiet newroprotettivi u/jew newrotossiċi b'reazzjoni għal stimuli, korriment jew insult [1-6]. Dawn il-bidliet morfoloġiċi u funzjonali huma essenzjali biex isostnu CNS b'saħħtu billi jikkontribwixxu għall-omeostasi [2,7,8]. Madankollu, l-evidenza emerġenti bdiet turi l-involviment tal-mikroglia fil-mard fejn disfunzjoni tal-mikroglia tista 'tiġi kkawżata minn mard u/jew tikkawża patoloġiji miżjuda assoċjati mal-mard [2].

Madankollu, il-grad eżatt ta’ involviment u l-mekkaniżmi ta’ kif il-mikroglia jista’ jinfluwenza s-saħħa u l-mard mhuwiex magħruf u bħalissa qed jiġi investigat. L-iskop ta 'din ir-reviżjoni kien li tiġbor informazzjoni dwar il-karatteristiċi tal-mikroglia tas-CNS, inklużi dawk fir-retina, b'enfasi fuq l-istati ta' attivazzjoni, il-morfoloġija u l-funzjoni tagħhom, dwar is-saħħa u l-mard. Fl-ewwel taqsima, kkumpilajna deskrizzjoni estensiva tal-karatteristiċi ewlenin tal-mikroglia fis-CNS ġenerali u r-retina.

Nispjegaw ukoll xi wħud mill-bidliet mikrogliali li jseħħu matul l-iżvilupp normali u l-proċess tat-tixjiħ. Fit-taqsima li jmiss, niddiskutu l-fehim attwali ta 'sklerożi multipla (MS) bħala marda awtoimmuni, il-manifestazzjonijiet okulari sorprendentement komuni ta' MS, mikroglia fl-SM, u finalment, mikroglia f'mard newrodeġenerattiv ieħor. Fl-aħħarnett, aħna nipprovdu għarfien għaliex jista 'jkun hemm sejbiet kontradittorji dwar il-karatteristiċi tas-CNS u l-mikroglia tar-retina. Hawnhekk, nissuġġerixxu metodi differenti ta 'esperimentazzjoni bħall-użu ta' algoritmi awtomatizzati fid-dawl li jipproduċu riżultati aktar konklużivi u konsistenti.

2. Mikroglia

Is-CNS huwa magħmul minn diversi tipi differenti ta' ċelluli, li 5-10% minnhom huma mikroglia, iċ-ċelloli immuni residenti [9]. Oriġinarjament, il-mikroglia kienu maħsuba li jeżistu bħala ċelluli kwiexxenti jew "mistrieħ" li kontinwament jistħarrġu l-mikroambjent tagħhom għal kwalunkwe stimuli jew korriment li jista 'jkun ta' ħsara [5]. Bil-maqlub, sejbiet aktar reċenti ssuġġerew spjegazzjonijiet għall-proprjetajiet dinamiċi tagħhom. Il-mikroglia tista 'taqleb fi stati morfoloġiċi differenti, imsejħa morfotipi. Kull morfotip ġie korrelatat ma 'stati ta' attivazzjoni differenti, li ġew assoċjati wkoll ma 'funzjonijiet uniċi meħtieġa biex jippreservaw ambjent fiżjoloġikament "normali" [5].

Ladarba l-mikroglia jiġu attivati ​​mill-istat ta 'mistrieħ tagħhom, jistgħu jiddifferenzjaw aktar f'żewġ fenotipi ewlenin: M1 u M2 [6]. Għalkemm hemm nuqqas ta 'fehim tal-mekkaniżmi speċifiċi li jinduċu din id-divrenzjar, il-mikroglia M1 u M2 ġew assoċjati wkoll ma' ċitokini, chemokines u fatturi trofiċi distinti [6]. Risposti pro-infjammatorji huma assoċjati mal-mikroglia M1 attivata "klassikament", li jinkoraġġixxu newroinfjammazzjoni bħala rispons għal insult jew korriment, joħolqu ambjent newro-tossiku u jneħħu frammenti disfunzjonali ta 'debris ċellulari [6]. Dan jista' jseħħ bħala riżultat ta' fatturi infjammatorji bħal interleukin-1ß (IL{-1ß), fattur tan-nekrożi tat-tumur-alfa (TNFalpha), u nitric oxide synthase (iNOS) inducible [6,10] .

Bil-maqlub, il-mikroglia M2 attivata "alternattivament" huma notorjament responsabbli għal reazzjonijiet anti-infjammatorji li jinkoraġġixxu proċessi newroprotettivi u ristorattivi [6,10]. Aktar reċentement, instabu mill-inqas tliet sub-fenotipi oħra tat-tip M2 (M2a-c) [11] li bihom, b'mod aktar speċifiku, it-tip M2a inixxu fatturi anti-infjammatorji bħal IL-10 u tali insulina. bħala fattur tat-tkabbir-1 (IGF{-1), li jippromwovi t-tneħħija tad-debris taċ-ċelluli u n-newroprotezzjoni [6,11,12].

Jingħad li l-M2b huwa stimulat minn fatturi infjammatorji bħal IL-1ß u lipopolysaccharides (LPS), li jistgħu wkoll iżidu l-espressjoni ta' IL-10 [11]. Dawn il-mikroglia M2b instabu li għandhom proprjetajiet fagoċitiċi fl-imħuħ immudellati għall-marda ta 'Alzheimer (AD) u jesprimu livelli għoljin ta' CD64 [11]. L-M2c "jakkwista d-diżattivazzjoni" minn IL-10 jew glukokortikojdi, imbagħad iżid l-espressjoni ta 'fatturi ta' tkabbir bħal TGFß [11]. Minkejja dawn id-differenzi, l-attivazzjoni M1 u M2 huma funzjonalment meħtieġa biex jiggarantixxu t-tneħħija ta 'ċelluli li ma jiffunzjonawx jew aggregati noċivi ta' debris ċellulari [6]. Il-mikroglia M1 huma ġeneralment involuti fit-tneħħija ta 'debris taċ-ċelluli, u dan ir-rispons infjammatorju għandu jiġi kkontrollat ​​minn mikroglia M2 biex tiġi evitata infjammazzjoni mtawla bla bżonn [6].

Ħafna drabi fi proċessi patoloġiċi, il-bilanċ tipiku tal-polarizzazzjoni M1 u M2 li jidher f'kundizzjonijiet normali jista 'jiġi affettwat [6]. Dan jista 'jirriżulta fit-tneħħija ta' ċelluli b'saħħithom minħabba infjammazzjoni eċċessiva M1 u l-effett ta 'tnaqqis tal-M20 s ta' M1s jista 'jiġi megħlub u jikkawża aktar ħsara [6]. Dan spiss iseħħ f'mard newrodeġenerattiv u għalhekk, ġew proposti xi kandidati terapewtiċi li jimmiraw il-polarizzazzjoni M1 u M2 [13]. Minkejja dan, hemm ukoll evidenza emerġenti li tissuġġerixxi li l-polarizzazzjoni M1/M2 tista 'tkun skaduta. L-ewwel ġie introdott u użat biex jakkomoda metodi aktar faċli ta 'interpretazzjoni tad-dejta [14].

Madankollu, avvanzi teknoloġiċi reċenti wrew karatteristiċi morfoloġiċi u ġenetiċi li jikkoinċidu bejn it-tipi M1/M2, li jissuġġerixxu l-ħtieġa li t-tipi ta 'mikroglia jiġu evalwati mill-ġdid [14]. Iktar reċentement, il-mikroglia assoċjata mal-mard (DAM) ġew rikonoxxuti wkoll bħala tip ta 'mikroglia uniku li jidher fil-mard [14]. DAMs huma kkaratterizzati minn mikroglia li jesprimu livelli baxxi ta 'surveillant u ġeni omeostatiċi u livelli għoljin ta' markaturi assoċjati ma 'deġenerazzjoni bħal riċetturi li jqanqlu espressi fuq ċelluli majelojdi 2 (TREM2) [14,15].

Fir-rigward tal-morfoloġija, hemm madwar ħames morfotipi mikrogliali ewlenin li ġew rikonoxxuti, inklużi t-tipi ramifikati, iperramifikati, attivati, amoeboid u virga. Taħt kundizzjonijiet mhux ipprajmata jew "inattivi", il-mikroglia tidher "ramifikata". Huma mqassma b'mod uniformi bħal "mużajk", b'kull wieħed jikkonsisti minn korp taċ-ċellula żgħir u tond li miegħu huma mwaħħla diversi proċessi rqaq u twal li kontinwament jestendu u jiġbdu lura biex jiffaċilitaw il-funzjonijiet ta 'sorveljanza tagħhom (Figura 1) [2,5,16] .

Immaġini sperimentali in vivo tal-moħħ urew li dawn il-proċessi dinamiċi jidħlu viċin in-newroni, il-glia u l-vini tad-demm, li jissuġġerixxu li l-mikroglia jikkooperaw b'mod attiv ma 'partijiet oħra tal-kortiċi biex isostnu ambjent tas-CNS fiżjoloġikament normali [17]. Xi drabi, mikroglia ramifikata tista 'tagħraf bidliet mikroambjentali u tirrispondi billi tinbidel f'mikroglia "iper-ramifikata" tipikament definita minn proċessi aktar abbundanti li huma itwal u eħxen, imwaħħla ma' korpi taċ-ċelluli akbar, lobulari u b'forma irregolari (Figura 1) [16,18] ]. Il-biċċa l-kbira tat-tipi ta 'mikroglia "mhux ramifikata" ipprajmata, inklużi ċelloli iper-ramifikati, huma mferrxa fis-CNS f'distribuzzjoni irregolari u "magħquda" [2].

Il-mikroglia iper-ramifikata tista 'wkoll tinbidel fil-forma attivata mal-espożizzjoni għal stimuli ta' ħsara sinifikanti, li għandhom ukoll korpi taċ-ċelluli simili għal ċelluli iper-ramifikati filwaqt li għandhom ħafna inqas proċessi li huma eħxen u iqsar (Figura 1) [2,16,19] . Meta l-istimoli noċivi jittawlu b'mod estensiv, il-mikroglia attivat jista 'jinbidel fl-istat ta' "amoeboid" b'ċellula tonda, akbar u b'forma aktar regolari u ftit jew xejn proċessi (Figura 1) [16,18]. Morfotip reċentement skopert mill-ġdid huwa mikroglia "virga" ikkaratterizzata minn korp taċ-ċelluli twil, forma ta 'zalzett bi ftit proċessi li mhux dejjem jistgħu jestendu lil hinn mit-tul tal-mikroglia ramifikata (Figura 1) [20,21].

Għalkemm l-evidenza emerġenti wriet il-mikroglia tal-virga lokalizzata ħdejn in-newroni u tallinja lilhom infushom tul il-fibri tan-nervituri, il-funzjoni eżatta tagħhom għadha trid tiġi skoperta [20-23]. It-tip finali huwa l-mikroglia amoeboid, spiss imsejjaħ it-tip fagoċitiku li jiċċaqlaq lejn is-sit tal-ħsara u fagoċitosi newroni mejta jew imutu u debris taċ-ċelluli (Figura 1) [5,24]. L-evidenza emerġenti reċentement wasslet għal teorija li l-morfotipi iper-ramifikati, attivati ​​u virga jistgħu jkunu forom "transizzjonali" li jeżistu bejn l-istati ramifikati u amoeboid [5,25].

2.1. Mikroglia tar-retina

Ir-retina hija parti essenzjali tas-CNS. Minħabba n-natura trasparenti tagħha għad-dawl, huwa possibbli li jintużaw modalitajiet ta 'immaġini inqas invażivi u b'riżoluzzjoni għolja biex wieħed jivviżwalizza r-retina [26,27]. Huwa magħruf prinċipalment għall-involviment tiegħu fil-konverżjoni tal-enerġija tad-dawl f'sinjali elettriċi [28]. Fil-bnedmin, ir-retina tiżviluppa mill-ewwel xahar embrioloġikament sa tmiem l-ewwel sena, li toriġina min-newroectoderm [28,29]. Ir-retina tikkonsisti f’diversi saffi distinti bl-aktar saff ta’ ġewwa jkun is-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina (RNFL), imbagħad is-saff taċ-ċelluli ganglion (GCL), is-saff plessiformi ta’ ġewwa (IPL), is-saff nukleari ta’ ġewwa (INL), is-saff plessiformi ta’ barra. (OPL), is-saff nukleari ta 'barra (ONL) u s-saff finali l-epitelju tal-pigment tar-retina (RPE) (Figura 2) (29).Matul dawn is-saffi jeżistu diversi tipi ta' ċelluli, inklużi ċelluli amakrini, ċelluli Muller, astroċiti, ċelluli orizzontali. , fotoreċetturi tal-virga u tal-koni, u ċelloli bipolari, li kollha jistgħu jinstabu wkoll fil-bqija tas-CNS [29].

Madwar 0.2% taċ-ċelluli totali tar-retina huma magħmula minn mikroglia, li 50% minnhom normalment jgħixu fl-IPL filwaqt li l-bqija jirrisjedu fl-OPL (Figura 2) [2]. Permezz tal-iżvilupp u l-omeostażi, il-mikroglia timxi b'mod dinamiku permezz tas-saffi differenti tar-retina, għalkemm tevita l-ONL [2]. Barra minn hekk, ħafna mard tar-retina u mudelli ta 'korriment tar-retina wrew li l-mikroglia tista' temigra lejn ir-reġjun tad-deġenerazzjoni, tiġi attivata u tipprolifera [30,31], kif deskritt f'aktar dettall aktar tard. Għalkemm kemm il-mikroglia tar-retina kif ukoll tal-moħħ huma żviluppati mill-isfar primittiv, id-dehra ta 'kull morfotip tista' tvarja skont ir-reġjun tas-CNS [10].

Pereżempju, il-mikroglia fl-istriatum, l-ippokampus u l-kortiċi frontali għandhom korpi taċ-ċelluli akbar b'aktar proċessi meta mqabbla ma 'dawk fiċ-ċerebellum [32]. Barra minn hekk, hemm evidenza li saffi distinti tal-kortiċi ċerebrali fihom mikroglia ta 'daqsijiet differenti [32]. Id-dehriet tal-morfotipi jistgħu jvarjaw ukoll skont il-metodi użati jew l-assi tad-dissezzjoni. Per eżempju, mikroglia ramifikata tista 'tidher ramifikata orizzontalment, li, f'osservazzjoni ta' sezzjoni trasversali, tidher bħala ċellula waħda orizzontalment twila filwaqt li f'osservazzjoni ta 'muntatura sħiħa, tidher kif u bħad-deskrizzjoni morfoloġika standard imsemmija qabel ta' mikroglia ramifikata [2,33] ].

Meta l-mikroglia jiġu ppremjati u jsiru iper-ramifikati, il-proċessi tagħhom jestendu b'mod radjali, u jilħqu saffi differenti, li huwa aktar viżwabbli f'dissezzjoni trasversali meta mqabbla ma 'osservazzjonijiet ta' muntatura sħiħa [2,33]. Minkejja dawn id-differenzi, il-mikroglia tar-retina u tal-moħħ instabu li jaqsmu l-espressjoni ta 'diversi fatturi ta' traskrizzjoni [2]. Bosta studji setgħu wkoll josservaw kull morfotip kemm fil-moħħ kif ukoll fir-retina [2,4,5,22,33,34]. Madankollu, għadu mhux ċar jekk kull morfotip fiż-żewġ reġjuni tas-CNS jaqsamx l-istess karatteristiċi jew le [2].

2.2. Markers molekulari u stimoli li jaffettwaw il-morfoloġija mikrogliali

Simili għall-moħħ, morfotipi individwali tal-mikroglia fir-retina jistgħu jirriżultaw minn reazzjonijiet mikrogliali għal diversi ċitokini, chemokines, jew mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara preżenti fil-mikroambjent tiegħu, li jissuġġerixxu eteroġeneità fl-espressjoni ġenetika mikrogliali [9]. Pereżempju, jingħad li l-mikroglia ramifikata għandha espressjonijiet għoljin ta 'P2RY12, li ħafna drabi hija assoċjata ma' funzjonijiet ta 'sorveljanza, filwaqt li l-mikroglia amoeboid instabu li jesprimu livelli għoljin ta' CD68—markatur notorju ta 'fagoċitosi [35,36].

Livelli ta 'espressjoni differenzjali ta' kanali joniċi mikrogliali u riċetturi tal-wiċċ jistgħu wkoll jinteraġixxu ma 'tali molekuli (eż., ċitokini) fil-mikroambjent mikrogliali, li jirriżultaw f'bidliet mikrogliali inklużi densità, distribuzzjoni spazjali, stat ta' attivazzjoni u morfotip, u patoġenesi tal-mard [9,37]. Pereżempju, it-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir beta (TGFß) hija ċitokina mikrogliali importanti, involuta plejotropikament fl-iżvilupp fiżjoloġiku tan-newroni u l-bastimenti tar-retina [37]. Ma et al., osservaw mikroglia pożittiva iba-1, minn retini immuntati sħaħ ta' ablazzjoni ta' TGFßR2 indotta minn tamoxifen (riċettur TGFß) fi ġrieden Cx3cr1CreER/+ ta' 2-xahar, Tgfbr2flox/flox [37 ].

Il-morfoloġija mikrogliali dehret ramifikata f'ġurnata wara l-ablazzjoni TGFßR2 (PTA), li mbagħad saret inqas ramifikata bi proċessi "stubby" b'2-5 ijiem PTA u finalment dehret bi proċessi twal li kienu allinjati tul il-vini tad-demm tar-retina bi 3-10 ġimgħat. PTA [37]. Analiżi f'ħin reali tar-reazzjoni tal-katina tal-polimerażi (RT-PCR) ta 'mikroglia tar-retina ablated TGFßR2 urew tnaqqis fl-espressjoni ta' fatturi ta 'tkabbir (eż., BDNF, PDGFA) u espressjoni akbar ta' markaturi ta 'attivazzjoni infjammatorja (eż., MHCII, CD68). Dan ma kienx osservabbli f'mikroglia b'saħħitha.

Barra minn hekk, filwaqt li l-annimali mneħħija minn TGFßR2 ma wrew l-ebda effett fuq il-vaskulatura tar-retina, huma esperjenzaw traqqiq tar-retina u rati amplifikati ta 'neovaskularizzazzjoni korojdali patoloġika b'reazzjoni għal korriment [37].

2.3. Vesicles Extraċellulari: Effetti fuq Microglia

Il-mikroglia tar-retina (u tal-moħħ) inixxu wkoll vesicles extraċellulari (EVs), li huma partiċelli marbuta mal-membrana magħmulin minn mRNA, miRNA, DNA, ċitokini, lipidi, u proteini, meqjusa bħala bijopsija taċ-ċellula tal-oriġini tagħha [6,38,39] . L-EVs huma involuti fil-komunikazzjoni minn ċellula għal ċellula billi jittrasportaw il-komponenti newro-protettivi/tossiċi tagħhom bi tweġiba għal indikazzjonijiet intraċellulari u extraċellulari hekk kif jimxu miċ-ċirkolazzjoni tad-demm u l-fluwidu ċerebrospinali (CSF) biex jilħqu ċelluli oħra fil-viċin u l-bogħod [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 nm fid-daqs u l-forma permezz ta' blebbing tal-membrana ta' diżintegrazzjoni, eż., mikroglia tar-retina [38]. Komponenti ta 'korpi apoptotiċi bħal phosphatidyl serine jimmodulaw fagoċitosi mikrogliali [38,39]. Bħala riżultat ta 'dawn il-karatteristiċi diversi, l-EVs mikrogliali reċentement bdew jiġu investigati għal mard newrodeġenerattiv.

2.4. Mikroglia u Tixjiħ

Iċ-ċelloli mikrogliali fir-retina tal-firien tat-twelid u ta 'wara t-twelid għandhom forma tonda jew amoeboid u juru proċessi psewdopodali involuti fil-fagoċitosi tad-debris taċ-ċelluli u r-ristrutturar tas-sinapsi tal-iżvilupp [2]. B'mod kostanti, hekk kif joqrob it-tieni u t-tielet ġimgħa tal-perjodu ta 'wara t-twelid, il-korpi taċ-ċelluli mikrogliali jsiru iżgħar b'ramifikazzjonijiet fini [2], billi jassumi fenotip ramifikat ħafna mal-progress fl-iżvilupp tal-moħħ [40]. Din il-progressjoni hija riflessa wkoll fir-reġjuni tal-moħħ, inkluż iċ-ċerebellum, li jissuġġerixxi li l-mikroglia huma involuti b'mod attiv permezz tal-maturazzjoni tas-CNS.

Studju investiga l-karatteristiċi tal-mikroglia kortikali fi ġrieden adulti qodma (24 xahar) u adulti żgħar (6 xhur) biex isibu tnaqqis fid-densità tal-mikroglia u raggruppamenti mqassma b'mod irregolari [41]. Madankollu, studji tal-mikroglia tar-retina wrew xi riżultati kontradittorji.

L-ewwelnett, ġew eżaminati gruppi ta 'età simili ta' ġrieden bħall-istudju preċedenti (18-24 xahar vs 3-4 xhur) biex jinstab li l-adulti anzjani kellhom densitajiet ta 'mikroglia tar-retina elevati b'mod sinifikanti meta mqabbla ma' dik ta 'ġrieden adulti iżgħar [42]. Dan jissuġġerixxi li r-risponsi mikrogliali għat-tixjiħ jistgħu jkunu speċifiċi għar-reġjun. Spezzjoni ulterjuri ta 'l-immaġini tar-retina f'ħin reali wriet li l-biċċa l-kbira tal-mikroglia adulti qodma dehru li kellhom inqas proċessi u iqsar, li jissuġġerixxu mikroglia attivata jew amoeboid, minn dawk fil-ġrieden żgħar [42].

Dawn instabu li kienu rranġati f'distribuzzjoni tal-mużajk. Studju aktar reċenti ħares lejn id-differenzi morfoloġiċi u tal-espressjoni tal-markaturi tal-mikroglia tar-retina immuntata sħiħa fi ġrieden qodma (15-il xahar) u żgħar (età mhux speċifikata) [43]. B'differenza mir-riżultati minn Damani et al., dan l-istudju ma sab l-ebda differenzi sinifikanti fid-densità pożittiva taċ-ċelluli tal-mikroglia tar-retina iba-1 u l-erja koperta mill-proċessi bejn iż-żewġ gruppi ta' età, filwaqt li ż-żona tas-soma taċ-ċellula fl-OPL, IPL, NFL, u GCL u n-numru ta 'proċessi vertikali żdiedu b'mod sinifikanti [42,43].

Barra minn hekk, iċ-ċelluli żgħar tal-mikroglia kienu l-aktar li jesprimu P2RY12 u l-ebda CD68, filwaqt li l-mikroglia anzjani kienu CD68+ u dehru amoeboid [43]. Dawn ir-riżultati, minflok, jimplikaw li mat-tixjiħ, il-mikroglia tista 'tbiddel il-morfoloġiji u l-profil ġenetiku tagħhom biex jakkomodaw il-proċess tat-tixjiħ [43]. FernándezAlbarral et al., madankollu, ma jiżvelawx l-etajiet eżatti, l-ispeċi ta 'ġrieden, jew il-metodi ta' kwantifikazzjoni użati. Differenzi bħal dawn bejn l-istudji jistgħu jaffettwaw ir-riżultati.

Il-mikroglia anzjana ssir inqas dinamika, u turi motilità tal-proċess b'mod sinifikanti aktar bil-mod meta mqabbla ma 'dawk fil-kontropartijiet iżgħar tagħhom, li x'aktarx tikkomprometti l-kapaċità tagħhom li kontinwament jistħarrġu u jinteraġixxu mal-ambjent tagħhom [42]. Investigazzjonijiet tal-ippokamp u kortikali post-mortem f'adulti "żgħażagħ", "nofs", jew "xjuħ" (20–69 vs. 70+ vs. 90+ sena) żvelaw risponsi mikrogliali aktar speċifiċi għar-reġjun għal tixjiħ [4]. Il-mikroglia f’forma ta’ virga nstabu li huma ferm aktar abbundanti fin-“nofs” meta mqabbla ma’ adulti “żgħażagħ”, għalkemm dan deher biss fl-ippokampus filwaqt li l-adulti “xjuħ” kellhom biss żidiet sinifikanti fil-vireg fl-ippokampus [4]. Studji kortiċi u ippocampali oħra sabu xejriet mikrogliali simili mal-età, li jissuġġerixxi li l-mikroglia anzjana jista 'jkollha kapaċitajiet ta' sorveljanza mnaqqsa meħtieġa għaż-żamma ta 'CNS b'saħħtu, li mbagħad jista' jżid ir-riskju li jiżviluppa mard newrodeġenerattiv [44-46].

L-axons myelinated tan-newroni huma karatteristika essenzjali tas-CNS li tippermetti konduttanza potenzjali ta 'azzjoni effiċjenti [47]. Filwaqt li l-myelin hija prodotta minn ħafna ċelluli oligodendrocyte, tgħaddi minn tiġdid kostanti, bid-debris tal-myelin jitneħħa direttament u indirettament jinbidel b'mikroglia [47,48]. Madankollu, ġie propost li bidliet fil-formazzjoni ta 'debris tal-myelin mat-tixjiħ jistgħu jirriżultaw ukoll f'disfunzjoni relatata mal-età taċ-ċelloli immuni tas-CNS bħall-mikroglia [49]. Għalhekk bl-età, hemm aktar molekuli indeboliti assoċjati mal-myelin, u hija meħtieġa rata ogħla ta 'bidla tal-proteina tal-myelin [49].

Dan iwassal għal rata akbar ta 'tqassim tal-majelin, li tikkawża akkumulazzjoni ta' myelin ta 'piż, li mbagħad tifforma aggregati liżosomali li ma jinħallux fi ħdan iċ-ċelloli tal-mikroglia [49]. TREM2 huwa espress fuq membrani tal-wiċċ taċ-ċelluli mikrogliali; madankollu, id-defiċjenza jew il-mutazzjoni tagħha jistgħu jirriżultaw f'mard ikkawżat minn demjelinazzjoni eċċessiva [50]. Poliani et al. sabet li l-imħuħ defiċjenti ta' TREM2 "età" kellhom demyelinazzjoni b'mikroglia distrofika u li tidher ameboid [50]. Jingħad ukoll li l-mikroglia amoeboid pożittiva TREM2-mbagħad tista' tinbidel f'forom differenti hekk kif tibda tipproduċi fatturi bħal TNF u IL-1, li huma meqjusa bħala fatturi "pro-riġenerattivi" [48 ].

Għalhekk, il-matriċi extraċellulari hija modifikata biex tixpruna l-modifika tal-matriċi extraċellulari biex tattira u tattiva ċelluli prekursuri tal-oligodendrocyte (OPCs) li mbagħad remyelinate l-axon [48]. Barra minn hekk, instabu risponsi mikrogliali b'saħħithom għad-demyelination li jżidu l-espressjoni ta 'ġeni assoċjati ma' attivazzjoni, fagoċitożi, u metaboliżmu tal-lipidi, filwaqt li dak ta 'mikroglia defiċjenti TREM2 instab li ma [50]. Studji oħra wrew li għalkemm it-tneħħija tad-debris permezz tal-fagoċitożi mikrogliali hija aktar sinifikanti biż-żieda fl-età, il-fagoċitosi tal-majelin "iżgħar" kienet aktar profiċjenti milli b'mjelina "anzjani" [51]. Dawn il-bidliet relatati mal-età kienu wkoll korrelatati mad-dehra aktar frekwenti ta 'mikroglia mhux ramifikata "distrofika" [51]. Għad m'hemmx ħafna investigazzjonijiet tal-fagoċitożi mikrogliali tar-retina relatata mal-fdalijiet tal-myelin, possibbilment minħabba n-nuqqas ta 'myelin fir-retina nnifisha.

Mat-tixjiħ, il-popolazzjonijiet mikrogliali jsiru distrofiċi u jgħaddu minn bidliet strutturali u morfoloġiċi. Iċ-ċitoplasma tibda tifframmenta, u l-proċessi taċ-ċelluli tagħhom gradwalment jitilfu r-ramifikazzjonijiet fini u juru nefħiet sferoidali [52]. Barra minn hekk, il-funzjoni mikrogliali kostituttiva tagħhom tibda tonqos u turi risponsi anormali ta 'ħsara mikrogliali. Dawn l-alterazzjonijiet, flimkien ma’ bidliet ta’ tixjiħ molekulari u tal-espressjoni tal-ġeni fi ħdan il-mikroglia, jirriżultaw fil-kapaċità mnaqqsa tagħhom li jżommu l-omeostażi fl-ambjent immuni, u dan jista’ jikkontribwixxi għal indebolimenti newronali, tnaqqis konjittiv u mard relatat mal-età [5,27,53–. 55].

2.5. Fatturi Ġenetiċi: Effetti fuq il-Mikroglia li Tixjieħ

L-età hija fattur ta' riskju magħruf għal mard newrodeġenerattiv [56-58]. Għalhekk, il-bidla tal-espressjoni tal-ġeni fir-retina li qed tixjieħ saret ta 'interess sinifikanti. Per eżempju, Chen et al. investiga l-RNA totali tar-retina ta' ġrieden C57BL/6 ta' 3-xhur u 20-xhur [57]. Biż-żieda fl-età, 298 ġene, inklużi dawk relatati mar-rispons għall-istress u s-sinteżi tal-glikoproteini, ġew irregolati aktar minn darbtejn filwaqt li 137 ġene, inklużi dawk relatati mar-risponsi immuni u tad-difiża, kienu wkoll ġew irregolati aktar minn darbtejn [57 ].

Barra minn hekk, l-analiżi RT-PCR wrew żidiet f'ġeni infjammatorji assoċjati ma' attivazzjoni taċ-ċitokini, kimokini jew komplementari, eż., ligand 2 (CCL2), CCL12 jew komponent komplementari (C3) tal-chemokine (CC motif) [57]. L-awturi mbagħad ipotizzaw li dan jista 'jirrifletti attivazzjoni mikrogliali, li kienet appoġġjata mill-osservazzjoni immunoistoloġika ta' isolectin B4+ mikroglia amoeboid fl-IPL ta 'ġrieden età biss [57]. Studju ieħor kien kapaċi jinvestiga speċifikament il-bidliet traskrizzjonali fil-mikroglia tar-retina li qed tixjieħ billi qabbel l-RNA estratt minn mikroglia tar-retina iżolata ta' 3-, 12-, 18-, u 24-xahar-xahar. ġrieden qodma C57BL/6 [58].

Ġew identifikati total ta '719 ġeni espressi b'mod differenzjali u kienu assoċjati funzjonalment ma' regolazzjoni immuni mikrogliali, eż, IL3 u IL7, anġjoġenesi, eż. fatturi ta 'tkabbir endoteljali vaskulari, u fatturi ta' tkabbir trofiku, eż. newrotrofina [58]. Interessanti, bħal Chen et al., L-espressjoni ta 'C3, ġene assoċjat ma' deġenerazzjoni makulari relatata mal-età (AMD), żdiedet mal-età li implika li l-bidliet traskrizzjonijiet tal-mikroglia tar-retina assoċjati mas-senescence jistgħu jikkontribwixxu għall-patoġenesi tal-AMD [58].

3. Sklerożi Multipla

3.1. Sklerożi Multipla

L-Isklerożi Multipla (MS) hija marda infjammatorja kronika tas-CNS, li taffettwa madwar 100,000 pazjent fir-Renju Unit u 2,500,000 pazjent globalment [59]. Interessanti, jista 'jaffettwa sa tliet darbiet aktar nisa daqs l-irġiel, b'età medja tal-bidu fl-età adulta bikrija [60]. Filwaqt li r-rekords inizjali tal-karatteristiċi patofiżjoloġiċi relatati mal-MS imorru lura għall-1838, il-preżentazzjonijiet patoloġiċi u kliniċi tagħhom ġew identifikati għall-ewwel darba bħala "MS" fl-1863 minn Jean-Martin Charcot [61].

Minn dakinhar, ġew żvelati l-patoloġiji kumplessi tal-SM. Sintomi li jseħħu b'mod frekwenti ta 'MS jinvolvu l-mogħdija okulari bħal traqqiq RNFL, newrite ottika (ON) ikkaratterizzata minn ħsara infjammatorja lin-nerv ottiku, u uveite kkaratterizzata minn infjammazzjoni intraokulari tal-ġisem vitruż, retina u passaġġ uveali [62-66]. Ġie rrappurtat ukoll li tali bidliet tar-retina jistgħu jseħħu qabel bidliet fil-bqija tas-CNS f'ħafna mard newrodeġenerattiv, inkluż MS [26].

Dawn is-sejbiet reċenti wasslu għal ħafna interess fir-riċerka tar-retina. Minkejja l-proċessi kumplessi involuti fl-iżvilupp tal-SM, hija marda definita minn risponsi awtoimmuni permezz tal-attivazzjoni ta 'ċelluli immuni bħal limfoċiti T, limfoċiti B, ċelluli tal-mikroglia u makrofaġi, demyelination, remyelination u newrodeġenerazzjoni [12,67-69].

Ipoteżi magħrufa sew tal-SM hija li tiżviluppa permezz ta' żewġ fażijiet ewlenin. L-ewwelnett, iċ-ċelluli T u ċ-ċelluli B jimmedjaw ir-risponsi infjammatorji billi jirrilaxxaw ċitokini li jinduċu l-attivazzjoni ta 'ċelluli infjammatorji bħal mikroglia wara barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​"magħluqa" [68,70–72]. L-infjammazzjoni kronika tista 'mbagħad tirriżulta f'disfunzjoni mitokondrijali, li tikkawża defiċjenza ta' enerġija. It-tieni nett, is-sinjali newroprotettivi jinbdew, li jfixkel il-kapaċità li tissewwa d-demyelination, axons bil-ħsara, u newrodeġenerazzjoni [68,70]. Bħala riżultat, hemm imblukkar sinifikanti ta 'konduttanza assonali li biha eventwalment, il-pazjent jitħalla b'leżjonijiet irriversibbli tas-CNS bħall-BBB, u jġiegħlu li jsir "leaky" [68]. Din, madankollu, tibqa 'teorija minħabba evidenza emerġenti reċenti li turi li xi pazjenti jirrispondu aħjar għal aġenti terapewtiċi li jimmiraw ċelluli B għall-kuntrarju ta' dawk li jimmiraw ċelluli T [70]. Għalkemm kien hemm investigazzjonijiet multipli bl-użu ta' metodi li dejjem jevolvu, hemm nuqqas ta' kunsens minħabba riżultati xjentifiċi kontradittorji [73].

3.2. Sotto-Tipi ta' Sklerożi Multipla

Hemm spettru ta 'severità għas-sintomi u r-rati ta' progressjoni, li jirrifletti l-eteroġeneità tal-SM [70]. L-aktar preżentazzjoni bikrija ta' pazjenti b'SM tista' tiġi rikonoxxuta bħala sindromu klinikament iżolat (CIS) [67]. Pazjenti tas-CIS għandhom episodji sintomatiċi monofasiċi u mono-fokali, li jesperjenzaw, eż., atassja, fotofobija, jew areflexia, li jdumu bejn 24 siegħa fi 3 ġimgħat [67]. MS progressiva primarja (PPMS) taffettwa madwar 15% tal-pazjenti bl-SM li normalment jesperjenzaw tnaqqis kostanti u progressiv fis-saħħa [74]. MS li tirkadi progressiva (PRMS) hija l-inqas forma komuni ta’ MS, li taffettwa biss madwar 5% tal-pazjenti li jesperjenzaw tnaqqis kostanti fis-saħħa bi spikes mhux mistennija ta’ deterjorament u rkupru [74]. MS li tirremetti rikaduta (RRMS) hija forma aktar komuni, li taffettwa 80-90% tal-pazjenti li jesperjenzaw żidiet mhux previsti ta' diżabilità [70].

Normalment, dawn iż-żidiet huma suċċessivi minn irkupri kompluti, iżda hekk kif il-pazjenti jixjieħu u javvanzaw għal stadji aktar tard, dawn l-irkupri jsiru aktar parzjali [70,74]. Dan jista 'jkun iġġustifikat minn ħafna pazjenti RRMS li jipproċedu biex jiżviluppaw MS progressiva sekondarja (SPMS), fejn il-pazjenti jistgħu jesperjenzaw inqas spikes ta' indeboliment u jibdew jimitaw it-trajettorja tal-marda ta 'PPMS [70,74]. Riċentement, interessi usa 'fi studji ġenetiċi ppermettew li alleli speċifiċi għall-MS u varjanti tal-ġeni jiġu rikonoxxuti, speċjalment permezz tal-istudju ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu [70,75]. Ammonti kbar ta 'dejta akkomodaw analiżi aktar sofistikati li żvelaw li varjanti speċifiċi tal-ġeni kienu korrelatati mad-diversi tipi ta' MS [76]. Dawn il-varjanti tal-ġeni nstabu prinċipalment fiżikament u funzjonalment qrib ġeni immunomodulatorji assoċjati mal-patoġenesi tal-MS [70,75].

Minkejja dan, il-profili ta’ dawn is-sottotipi huma biss deskrittivi peress li hemm nuqqas ta’ evidenza suffiċjenti biex isiru distinzjonijiet patofiżjoloġiċi preċiżi [77]. Pereżempju, proporzjon kbir ta' pazjenti b'SM jesperjenzaw fażijiet asintomatiċi li bihom leżjonijiet assoċjati mal-MS u bidliet patofiżjoloġiċi oħra jistgħu jseħħu fis-skiet [78]. Xi studji post-mortem tal-moħħ saħansitra wrew li kien hemm patoloġiji distintivi assoċjati mal-MS li dehru f'suġġetti li kienu meqjusa bħala "b'saħħithom" matul ħajjithom [78]. Iktar reċentement, ir-referenzi għal dawn is-sottotipi għalhekk evolvew, u jiddistingwu bejn l-attività tal-marda jew l-ebda attività tal-marda b'dettalji ta '"żidiet" jew progressjoni kostanti u osservazzjonijiet ta' leżjonijiet ġodda tas-CNS [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com