IGFBP-6: F'Salib it-Toroq Ta' Immunità, Tiswija tat-Tessuti U Fibrożi

Astratt:Fatturi tat-tkabbir simili għall-insulina li jorbtu proteina-6 (IGFBP-6) huma involuti f'numru rilevanti ta' attivitajiet ċellulari u jirrappreżentaw fattur importanti fir-rispons immuni, partikolarment fiċ-ċelloli dendritiċi umani (DCs). Matul l-aħħar snin, ġew skoperti għarfien sinifikanti dwar l-effetti indipendenti mill-IGF ta 'IGFBP-6, bħall-induzzjoni ta' kimotassi, il-kapaċità li żżid il-fqigħ ossidattiv u d-degranulazzjoni tan-newtrofili, il-kapaċità li tinduċi bidliet metaboliċi fid-DCs, u, aktar reċentement, ir-regolamentazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar Sonic Hedgehog (SHH) waqt il-fibrożi. IGFBP-6 ġie implikat f'mard uman differenti, u għandu rwol pjuttost kontroversjali fil-bijoloġija tat-tumuri. Notevolment, relazzjonijiet stabbiliti sew bejn l-immunità, l-attività ta 'stroma, u l-fibrożi huma pronjostiċi u tbassir tar-rispons għall-immunoterapija tal-kanċer. Din ir-reviżjoni għandha l-għan li tiddeskrivi l-fehim attwali tal-mekkaniżmi li jgħaqqdu l-IGFBP-6 u l-iżvilupp tal-fibrożi u li tenfasizza r-rwoli multipli tal-IGFBP-6 biex tipprovdi ħarsa lejn mekkaniżmi kkonservati b'mod evoluttiv li jistgħu jkunu rilevanti għall-infjammazzjoni, it-tumur. immunità, u mard immunoloġiku.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Keywords: IGFBP-6; fibrożi; immunità; CAFs; IGFBPs

1. Introduzzjoni: Il-Fatturi tat-Tkabbir Bħall-Insulina-Proteini li jorbtu

Il-fatturi tat-tkabbir li jixbħu l-insulina (IGFs) huma peptidi li jaqsmu omoloġija strutturali sinifikanti mal-insulina, li l-aktar ġew investigati fl-aħħar tas-seklu li għadda [1]. IGFs li jiċċirkolaw huma kumplessi għal familja ta 'proteini li jorbtu strutturalment relatati bl-isem ta' proteini li jorbtu IGF (IGFBPs). Għalkemm l-eżistenza ta' IGFBPs kienet suspettata żmien twil ilu, ġew ikklonati u sekwenzati f'nofs-1980s-snin 1990. IGFs, inklużi IGF-I u IGF-II, huma membri tas-superfamilja ta 'l-insulina ta' peptidi li jippromwovu t-tkabbir u huma regolati b'mod fin minn IGFBPs, klassi ta 'proteini mnixxija li jeżerċitaw funzjonijiet multipli f'tessuti differenti, itawlu l-half-life u jimmodulaw ukoll il- disponibbiltà ta' IGFs li jiċċirkolaw [2]. Importanti, għalkemm il-membri tal-familja IGFBPs jaqsmu omoloġija sinifikanti ta 'sekwenza, kull wieħed minnhom għandu xi karatteristiċi strutturali uniċi, li għandhom rwoli distinti f'ħafna proċessi ċellulari [3]. Il-ġeni IGFBP għandhom ukoll modi ta 'regolamentazzjoni differenti u mudelli ta' espressjoni distinti. Minkejja din id-diversità funzjonali u regolatorja, kien jistaqsi li studji dwar it-telf tal-funzjoni taw relattivament ftit informazzjoni dwar il-funzjonijiet fiżjoloġiċi tal-IGFBPs. Fil-fatt, ġie propost li l-evoluzzjoni wasslet biex jinżammu tant IGFBPs sabiex jiġi ffaċilitat l-irfinar tas-sinjalar IGF. Madankollu, spjegazzjoni proposta interessanti oħra hija li ħafna funzjonijiet IGFBP evolvew biex jippermettu aġġustament tas-sinjalar IGF taħt kundizzjonijiet stressanti, li x'aktarx ma jiġux żvelati f'settings standard tal-laboratorju. L-IGFBPs aktar reċentement instabu li jorbtu mar-riċetturi tagħhom stess jew li jittraslokaw fil-kompartimenti ta 'ġewwa taċ-ċelloli fejn jistgħu jeżegwixxu azzjonijiet indipendenti mill-IGF. Notevolment, Bach LA qabel rreveda fid-dettall għaliex IGFBP-6 jidher li huwa differenti minn IGFBPs oħra kemm fl-istruttura kif ukoll fil-funzjoni peress li jorbot IGF-II b'affinità kbira [4], li huwa inibitur relattivament speċifiku ta' IGF-II azzjonijiet. Tabilħaqq, IGFBP-6 jinibixxi d-divrenzjar ċellulari [5]. Importanti, għadd ta 'mekkaniżmi huma involuti f'dan il-fenomenu, inkluża l-modulazzjoni ta' mogħdijiet oħra ta 'fattur ta' tkabbir, lokalizzazzjoni nukleari, u r-regolamentazzjoni tat-traskrizzjoni konsegwenti, interferenza mal-mogħdija ta 'l-isfingolipidi, rabta ma' bijomolekuli mhux IGF fl-ispazju intra- u extraċellulari, u fuq il-wiċċ taċ-ċellula wkoll. Importanti, ħafna IGFBPs jirregolaw b'mod fin ħafna proċessi bijoloġiċi essenzjali importanti għall-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli. Il-funzjonijiet tagħhom huma relatati sew mat-tkabbir u d-divrenzjar ċellulari kif ukoll mar-regolazzjoni immuni [6]. Aktar studji huma ġġustifikati biex itejbu l-fehim tagħna tal-bijoloġija IGFBP jwessgħu jiddefinixxu r-rwoli ċellulari tagħhom u jiddeterminaw il-potenzjal terapewtiku tagħhom. Fid-dawl ta' ħafna studji reċenti dwar il-funzjoni ta' IGFBP-6, hawnhekk, nipproponu li IGFBP-6 jista' jkollu rwol fir-rimodelazzjoni tat-tessuti, il-fibrożi, u l-immunità billi nibda billi jenfasizza r-rwol possibbli tiegħu fir-rispons immunoloġiku u f' tiswija tat-tessuti.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evoluzzjoni, Immunità, u Tiswija tat-Tessuti

Is-sistema immunitarja evolviet mhux biss bħala makkinarju tad-difiża iżda wkoll bħala attur fiż-żamma tal-integrità tat-tessuti [7]. Fil-fatt, il-ħsara fit-tessut kollaterali wara attakk ta 'patoġenu massiv tista' tikkomprometti serjament is-saħħa tal-ospitant. Għalhekk, l-aktar approċċ ta 'qligħ huwa li jiffavorixxi l-proċess tat-tiswija tat-tessuti. Tabilħaqq, l-immunità Th1, evolviet biex toqtol parassiti intraċellulari u biex tipproduċi rispons proinfjammatorju, filwaqt li ċ-ċelluli Th2 evolvew biex ilaħħqu ma 'organiżmi extraċellulari akbar u biex jipprovdu rispons ta' tiswija għal patoġeni distruttivi tat-tessuti (eż., helminths) [7,8]. Notevolment, meta l-attivitajiet taċ-ċitokini umani jaqgħu fil-mudell Th2, jippromwovu l-formazzjoni ta 'granuloma u depożizzjoni tal-matriċi, li jevolvu b'mod naturali f'leżjonijiet miftuħa. Imbagħad, il-memorja speċifika Th2-u l-immunità adattattiva huma t-tnejn rilevanti biex jittolleraw mekkaniżmi li jimminimizzaw il-ħsara lill-ospitant li jaċċelleraw ir-riżoluzzjoni tal-feriti, u konsegwentement inaqqsu l-effetti mhux favorevoli fuq infezzjoni sekondarja (eż., emorraġija minħabba nematodi li jemigraw il-pulmun) [7] esponimenti . F'din ir-rispons, kwistjoni rilevanti oħra hija ż-żmien, peress li t-tessut jieħu ammont sinifikanti ta 'żmien biex jerġa' lura għall-arkitettura oriġinali tiegħu [7]. Bil-maqlub, ir-rispons primarju rapidu għall-ħsara jirriżulta f'tessut tal-granulazzjoni, li jipprevjeni l-invażjoni tal-batterja. It-tessut tal-granulazzjoni huwa qafas fibrotiku stromali li jissostitwixxi embolu tal-fibrina f'ferita tal-fejqan, istoloġikament ikkaratterizzat mill-preżenza u l-proliferazzjoni ta 'fibroblasti, keratinoċiti, ċelloli endoteljali, infiltrazzjoni infjammatorja tal-matriċi extraċellulari, u kapillari ġodda b'ħitan irqaq. L-aktar evidenza estensiva li Th2 huwa involut fit-tiswija tat-tessuti hija li l-Interleukin-13 (IL{-13), ċitokin pro-fibrotic qawwi, għandu rwol kritiku bħala ligand speċifiku. Minbarra ċ-ċelluli T Regolatorji, il-makrofagi M2 attivati ​​Th2-jipparteċipaw ukoll fir-riżoluzzjoni tal-feriti filwaqt li fl-istess ħin jirregolaw il-fatturat tal-matriċi [9]. Dan il-proċess jispiċċa b'għeluq effiċjenti tal-ferita u konsegwentement tiswija totali sal-għeluq sħiħ tar-rispons infjammatorju. Għalhekk, it-tiswija tat-tessuti pro-riġenerattivi u l-funzjonijiet anti-infjammatorji huma l-aktar karatteristiċi rilevanti tal-immunità Th2. Interessanti, iż-żieda fl-espressjoni ta’ Th2 u ċ-ċitokini relatati tagħha twassal għas-sekrezzjoni ta’ diversi ligandi tal-kimokini minn ċelluli epiteljali u fibroblasti li, b’reazzjoni għas-sinjalar IL-13, jirreklutaw eosinophils [9], wieħed mit-tipi ta’ ċelluli li fihom IGFBP-6 huwa l-aktar espress [10]. B'mod konsistenti ma' dan, il-prodotti tal-makrofagi attivati ​​Th2-jistgħu jaqdu rwoli differenti skont l-attivazzjoni ta' diversi mogħdijiet orkestrati spazjotemporament [11]. Importanti, il-makrofaġi jistgħu jaqilbu minn fenotip pro-infjammatorju għal fenotip li jippromwovi t-tkabbir, riparattiv jew għal profil imħallat marbut ma 'funzjonijiet anti-infjammatorji u ta' fejqan tal-feriti.

F'dan il-konkors, Transforming Growth Factor- (TGF-) jista 'jkun medjatur qawwi pro-fibrotiku, li jrażżan ir-risponsi pro-infjammatorji. TGF- u IGFBP-6 għandhom relazzjoni kumplessa. L-espressjoni ta' IGFBP-6 kienet preċedentement irrappurtata li kienet stimulata minn Interleukin-1b u fattur-alfa tan-nekrożi tat-tumur iżda inibita mill-preżenza ta' TGF- [12,13]. Tabilħaqq, TGF- jinibixxi l-espressjoni ta' IGFBP-6 f'ċelloli arrikkit bl-osteoblasti minn calvariae tal-firien tal-fetu, b'mekkaniżmi ta' traskrizzjoni [14]. Barra minn hekk, it-trasfezzjoni, flimkien mat-trattament tad-desmoids b'TGF- , żvelat li IGFBP-6 huwa mira ta 'TGF-sinjalar fid-desmoids indipendentement minn - sinjalazzjoni tal-fattur ta' Catenin/T-cell [15]. Għandhom isiru studji oħra biex iwieġbu dawn il-mistoqsijiet fid-desmoids. L-istimulazzjoni ta' TGF tbiddel l-attività tat-traskrizzjoni ta' IGFBP-6, promotur li jirrispondi għal -Catenin, li jiddetermina wkoll il-fenotip tat-tumur tal-fibroblast. Il-fibroblasti huma popolazzjoni taċ-ċelluli responsabbli għall-qafas strutturali tat-tessuti u l-organi, billi jimmodifikaw il-proteini tal-matriċi extraċellulari (ECM) u jappoġġaw l-omeostażi. Huma għandhom rwoli ewlenin f'ħafna kundizzjonijiet, bħal fibrożi, kanċer, awtoimmunità, u fejqan tal-feriti. Buechler MB u l-kollegi reċentement wrew xebh traskrizzjoni bejn fibroblasti murini u umani, li jissuġġerixxu li fibroblasti tal-ġrieden jikkostitwixxu possibbiltà li jifhmu sottotipi fibroblasti fi stati ta 'mard tal-bniedem [16]. IGFBP-6, għalhekk, għandu rwol kemm fil-konduzzjoni tar-rispons immuni u probabbilment fit-tiswija wara ħsara fit-tessut. Fil-paragrafi li jmiss, se niddiskutu kif ir-regolamentazzjoni IGFBP-6 tiġi modifikata matul l-iżvilupp tal-immunità

3. IGFBP-6 Għandu Rwol Importanti fir-Rispons Immuni

Riċentement urejna li IGFBP-6 għandu rwol putattiv fis-sistema immuni, li jinduċi kimotassi ta' monoċiti u limfoċiti T u għandu rwol funzjonali fir-rispons ipertermiku [17]. Fil-fatt, ix-xogħol preċedenti wera li l-espożizzjoni għall-ipertermija taffettwa b'mod sinifikanti l-kapaċità immunostimulatorja tad-DCs, li tinduċi r-riprogrammazzjoni ġenetika u metabolika speċifika tagħhom [18]. Huwa magħruf li kundizzjonijiet stressanti jistgħu jenfasizzaw aspetti ġodda tal-bijoloġija u l-immunoloġija. Nibdew mill-osservazzjoni li DCs tad-donatur normali jirregolaw it-traskrizzjoni tal-ġeni b'reazzjoni għall-ipertermija, aktar reċentement urejna li DCs monoċiti umani soġġetti għal ipertermija juru profil distint ta 'espressjoni tal-ġeni b'regolazzjoni selettiva ta' IGFBP -6 [17,19]. Aħna wrejna u ddeskrivejna wkoll bosta funzjonijiet preċedentement mhux magħrufa tal-proteina, bħall-abbiltà li żżid il-fqigħ ossidattiv u d-degranulazzjoni tan-newtrofili. IGFBP-6 huwa wkoll espress iżżejjed fis-serum u l-ġogi ta 'pazjenti bl-artrite rewmatojde u huwa kapaċi jinduċi migrazzjoni kbira ta' limfoċiti T in vitro [20]. B'mod intriganti, IGFBP-6 hija wkoll proteina ta' fażi akuta, kif muri minn gruppi tagħna u oħrajn f'esperimenti li juru li hija prodotta malajr b'reazzjoni għal ħsara wara DCs u espożizzjoni tal-fibroblasti għal H2O2 [21]. B'mod partikolari, H2O2 jinduċi regolazzjoni 'l fuq li tiddependi fuq id-doża ta' IGFBP-6 mRNA u livelli ta' proteina fil-fibroblasti diploid tal-ġilda esposti għal doża subletali ta' H2O2 [22]. Ġie rrappurtat ukoll li l-ipoksja jinduċiIGFBP-6upregulation fiċ-ċelloli endoteljali [23]. IGFBP-6 huwa wkoll rilaxxat minn ċelloli staminali mesenkimali derivati ​​mill-mudullun tal-bniedem (hMSCs), ċelloli multipotenti li jagħmlu l-mikroambjent tat-tessuti aktar favorevoli għat-tiswija tat-tessuti permezz tas-sekrezzjoni ta 'fatturi ta' tkabbir differenti. L-hMSCs imnaddfa IGFBP-6 għandu effett protettiv fuq kulturi ta' newroni kortikali primarji midruba H2O2- [24]. L-istress ossidattiv fis-sistema nervuża ċentrali jiġġenera speċi ta 'ossiġnu reattivi li jikkontribwixxu għall-patoġenesi ta' diversi mard newrodeġenerattiv [25]. F'dan il-kuntest, IGFBP-6 huwa agonist tal-funzjonijiet tan-newtrofili bħal żieda fil-fqigħ ossidattiv bi produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS), degranulazzjoni ta 'granuli primarji, chemotaxis ta' ċelluli T u monoċiti permezz tal-monosaff epiteljali [26]. IGFBP-6 instab ukoll bħala l-aktar proteina sekretorja abbundanti fil-medju kondizzjonat taċ-ċelluli li tejbu s-sintomi tal-marda ta' Parkinson [27], u tappartjeni wkoll għal 18-il proteina mnixxija ta' sinjal li jistgħu jintużaw biex jikklassifikaw il-kampjuni ta' Alzheimer [27] 28]. IGFBP-6 hija proteina mnixxija li twettaq diversi funzjonijiet immunoloġiċi. Għalkemm diversi studji enfasizzaw ir-rwol kimotattiku u pro-infjammatorju tiegħu, studji reċenti enfasizzaw rwol ġdid possibbli ta' IGFBP-6 li jidher li m'għandux funzjoni esklussivament pro-infjammatorja iżda wkoll anti-infjammatorja. Tabilħaqq, intwera li IGFBP-6 itejjeb il-kundizzjoni u r-redox mitokondrijali, inaqqas il-produzzjoni ta 'ROS mitokondrijali u jimmodula l-metaboliżmu tal-lactate u l-istress ossidattiv f'linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman [29].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Hemm ukoll evidenza oħra li tindika r-rwol tal-IGFBP-6 fl-immunità.IGFBP-6L-RNA huwa espress ħafna f'eosinofili [10,30] ul-IGFBP-6ġene ġie marbut ma 'ażżma allerġika [31-33] l-aħħar jissuġġerixxi li jista' jkollu rwol fir-rispons Th2, li jiffavorixxi żbilanċ tar-rispons immuni lejn stimuli immunosoppressivi. Aktar evidenza tar-rwol tal-proteina fil-kontroll tal-immunità hija ppreżentata fix-xogħol ta 'Park JH et al. li wera involviment ta' IGFBP-6 fl-atrofija timika [34]. IGFBP-6 huwa enfasizzat ukoll bħala ġene assoċjat b'mod sinifikanti ma' disfunzjoni taċ-ċelluli T ċitotossiċi fi studju ta' assoċjazzjoni bejn firem ta' ġene stromali distinti u kontenut immuni fi tliet koorti ta' pazjenti tal-kanċer tas-sider triplu-negattivi kbar u indipendenti. IGFBP-6 jidher ukoll li huwa regolat 'l fuq f'fibroblasti attivati ​​mill-kanċer infjammatorju (iCAFs) li huma importanti għaż-żamma ta' soppressjoni immuni u kimoreżistenza assoċjati ma' disfunzjoni taċ-ċelluli T [35]. Fl-aħħarnett, IGFBP-6 jidher li huwa marbut mal-immunoloġija u l-patoġenesi tal-paratuberkulożi bovina, enteropatija kronika tar-ruminanti, li tikkontrolla l-proliferazzjoni ċellulari f'tessuti paucibacillary [36]. B'mod partikolari, IGFBP-6 instab regolat 'il fuq fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali tal-baqar (PBMC) stimulati minn Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Mikroarray u analiżi RT-qPCR f'ħin reali żvelaw livelli miżjuda ta' IGFBP-6 f'ileum morda paucibacillary minn nagħaġ affettwati [36]. Fil-qosor, diversi biċċiet ta' evidenza jissuġġerixxu rwol importanti għall-IGFBP-6 fir-rispons immuni. IGFBP-6 jistimula l-kimotassi u jiddetermina, flimkien ma' fatturi oħra, l-attivazzjoni tar-rispons immuni. Notevolment, l-infjammazzjoni u l-ħsara fit-tessuti huma kawżi importanti għar-riġenerazzjoni u l-fibrożi. Il-ħsara fit-tessut tiddetermina t-tip u l-polarizzazzjoni ta 'infjammazzjoni billi tirrekluta u tattiva varjetà ta' tipi ta 'ċelluli differenti tas-sistema immuni intrinsika u adattiva [38]. Nibda minn dan il-punt, il-paragrafu li ġej jiffoka fuq ir-rwol ta 'tipi differenti ta' progressjoni tal-fibrożi.

4. IGFBPs Huma Involuti fir-Regolament ta 'Tessuti Konnettivi u Fibrożi

Il-mard fibrotiku tal-bniedem jaqsam karatteristiċi komuni ta 'akkumulazzjoni progressiva u deregolata ta' tessut fibrotiku fl-organi affettwati, li jikkawża disfunzjoni tagħhom u fl-aħħar mill-aħħar falliment. L-eteroġeneità impressjonanti fl-etjoloġija u l-manifestazzjonijiet kliniċi tagħhom, in-nuqqas ta 'bijomarkaturi xierqa u validati flimkien man-nuqqas attwali ta' aġenti terapewtiċi, jagħmlu dawn il-patoloġiji oġġett ta 'studju importanti ħafna [39]. Matul il-patoġenesi tal-fibrożi, numru ta 'fatturi ta' tkabbir, chemokines, u cytokines jaġixxu flimkien biex jippromwovu mikroambjent fibrotiku, li jwassal għall-iżvilupp ta 'popolazzjoni ta' fibroblasti profibrotiċi. Diversi studji juru li l-IGFBPs jipparteċipaw fil-progressjoni tal-fibrożi u jistgħu jiġu impjegati bħala pannelli ta 'proteini ġodda li jiċċirkolaw għad-dijanjosi u bħala miri terapewtiċi possibbli.

4.1. IGFBP-6 Jirregola Diversi Mekkaniżmi tal-Fibrożi

Hemm evidenza sinifikanti li turi r-rwol ta' IGFBP-6 fit-tessut fibrotiku u konnettiv, li tibda wkoll mill-punt li kemm il-kundizzjonijiet ta' stress TGF kif ukoll ossidattiv iżidu l-livelli ta' espressjoni ta' IGFBP-6 fil-fibroblasti [22,40,41 ]. IGFBP-6 huwa espress ħafna fil-fibroblasts [10,30] u huwa wkoll involut fir-regolazzjoni tal-manutenzjoni tat-tessut konnettiv. IGFBP-6 huwa espress u jirregola l-omeostasi u d-divrenzjar taċ-ċelluli tal-ligamenti perjodontali minbarra li huwa l-aktar fattur ta 'tkabbir abbundanti espress minn ċelluli proġenitriċi b'ħafna nisel derivati ​​mit-tessut xaħmi [42,43]. Riċentement il-varjant il-ġdid IGFBP-6 T430C ġie identifikat bħala kawżattiv tad-deġenerazzjoni tad-diska, proċess patoloġiku li jwassal għal deterjorament tas-sinsla [44]. Barra minn hekk, fi studju proteomiku li qabbel is-sekretoma osteoblastiku miż-żona sklerotika jew mhux sklerotika tal-osteoartrite tal-għadam subkondrali, IGFBP-6 ġie identifikat fost proteini li kienu sinifikament aktar imnixxi minn osteoblasti sklerotiċi [45]. Barra minn hekk, IGFBP-6 reċentement ġie elenkat bħala bijomarkatur tal-fibrożi taċ-ċirku ta 'barra tad-diski intervertebrali [46]. Diversi xogħlijiet wrew li IGFBP-6 huwa espress b'mod differenzjali fil-ġilda, fil-kliewi, fil-fwied, fil-fibrożi kardijaka, u fil-majelofibrożi (Figura 1 u Tabella 1).

Figura 1. IGFBP-6 huwa involut f'tipi differenti ta' fibrożi. Rappreżentazzjoni skematika tal-azzjonijiet ewlenin eżerċitati mill-IGFBP-6 fit-tipi differenti ta' fibrożi li hija involuta fiha. (MCP-3: proteina chemoattractant monocyte; HSCs: Epatic Stellate Cells; ECM: Extracellular Matrix; NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease; PMF: Primary Myelofibrosis; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Infart Mijokardijaku Akut. Krediti tal-immaġini. : [47,48])

Tabella 1. IGFBP-6 huwa involut fil-progressjoni ta' tipi differenti ta' fibrożi.

Tabella 1. Kont.

4.1.1. Fibrożi Dermali

L-isklerożi sistemika hija diżordni tat-tessut awtoimmuni kronika, multisistemika kkaratterizzata minn fibrożi vixxerali tat-tessut tal-ġilda u l-organi interni. Huwa kkaratterizzat minn disfunzjoni vaskulari u attivazzjoni immunoloġika li twassal għal akkumulazzjoni eċċessiva ta 'ECM fit-tessuti leżjonati [49]. Kaskati kritiċi ta 'sinjalazzjoni, mibdija primarjament minn TGF-, iżda wkoll li jinvolvu bosta ċitokini u molekuli ta' sinjalazzjoni li jistimulaw reazzjonijiet profibrotiċi f'myofibroblasts, joffru miri terapewtiċi potenzjali [39]. Fibroblasti tal-ġilda ttrattati b'kombinazzjoni ta' TGF- 1 u l-monocyte chemoattractant protein 3 (MCP-3), proteina li hija regolata 'l fuq fil-fibrożi, wasslu għal IGFBP għoli u sinifikanti-6 upregulation [39]. Barra minn hekk, fi studju tal-profil tal-espressjoni tal-ġeni fuq fibroblasti dermali minn ġrieden b'ġilda stretta tat-tip 1, IGFBP-6 irriżulta f'regolazzjoni 'l fuq fir-rigward tal-espressjoni u l-attività fibrotika potenzjali tal-MCP-3 [49]. Fost il-mard fibrotiku dermali, il-Marda ta 'Dupuytren (DD), fibrożi komuni u li tintiret tal-fascia palmar, tinduċi l-iżvilupp ta' fibroblasti iper-kontrattili u tipikament timmanifesta bħala contractures permanenti tas-swaba '. IGFBP-6 huwa involut f'din il-marda fibrotika permezz tar-regolazzjoni tal-kontrattilità u l-proliferazzjoni ċellulari. B'mod partikolari, IGFBP-6 għandu rwol soppressiv billi jinibixxi l-proliferazzjoni ta 'ċelluli primarji derivati ​​minn tessuti kontraenti (ċelluli DD), u IGF-II huwa induttur ta' kontrattilità ċellulari f'din il-marda tat-tessut konnettiv. Livelli ta' IGFBP regolati 'l isfel-6 u IGF-II regolati 'l fuq jikkontribwixxu wkoll għall-progressjoni tad-DD [50].

4.1.2. Fibrożi tal-kliewi

Diversi xogħlijiet juru relazzjoni bejn IGFBP-6 u fibrożi renali. Huwa magħruf sew li l-livelli ta' espressjoni ta' mRNA u proteini ta' IGFBP-6 huma għoljin fil-kliewi u, ta' interess, huma abbundanti fil-plażma ta' adulti u tfal b'Mard Kronika tal-Kliewi (CKD) jew Mard tal-Kliewi fl-Istadju Taħħar (ERSD). ) [51,52], li jissuġġerixxi li IGFBP-6 jista 'jkun relatat mal-proċess tal-iżvilupp tal-kliewi. Wang S. u l-kollegi reċentement spekulaw li IGFBP-6 jista 'jkun involut fl-iżvilupp tal-fibrożi tal-kliewi billi jirregola l-apoptożi taċ-ċelloli renali [2]. Fost il-mard tal-kliewi, l-uropatija ostruttiva konġenitali hija speċjalment ikkaratterizzata minn fibrożi interstizjali li hija sinjal rappreżentattiv ta 'ħsara renali, wara ostruzzjoni renali. F'dan il-kuntest, IGFBP-6 intwera li huwa rregolat b'mod sinifikanti 'l fuq fil-kliewi ostakolati ta' mudell ta 'annimali għal uropatija ostruttiva konġenitali [53].

4.1.3. Fibrożi tal-fwied

Iċ-ċelloli stellati epatiċi (HSCs) jirrappreżentaw it-tip ta 'ċelluli primarjament involuti fil-progressjoni tal-fibrożi tal-fwied u, fil-fenotip attivat tagħhom, jipproduċu b'mod kostituttiv kwantitajiet għoljin ta' IGFBPs. Interessanti, HSCs iżolati mill-fwied tal-bniedem jesprimu livelli għoljin ta 'IGFBP-6 mRNA, li huwa regolat b'mod differenzjali minn IGF-I u TGF- [59]. Fost iċ-ċitokini l-aktar involuti fil-patoġenesi tal-fibrożi, TGF- huwa magħruf li huwa medjatur predominanti tal-iżvilupp tal-fibrożi interstizjali fl-ostruzzjoni renali [60]. Loop regolatorju importanti bejn il-kimokini u t-TGF- imexxi mard infjammatorju u fibrotiku. F'dan il-kuntest, it-traskrizzjoni ta 'IGFBP-6 hija regolata minn TGF-, ċitokin profibrotiku qawwi li huwa kritiku fl-iżvilupp ta' mikroambjent fibrotiku [40]. IGFBP-6 huwa assoċjat b'mod pożittiv b'mod sinifikanti ma' steatosis, u dan l-aħħar ġie rrappurtat bħala kontributur potenzjali għall-infjammazzjoni u l-fibrożi tal-fwied [54]. Studju ta' korrelazzjoni tal-IGFBPs mal-istadji differenti tal-fibrożi fl-Epatite Ċ Kronika (CHC) jenfasizza li IGFBP-6 kienet l-aktar proteina li kienet involuta fl-identifikazzjoni tal-istadju tal-fibrożi. Tabilħaqq, l-espressjoni ta' IGFBP-6 kienet aktar baxxa fil-pazjenti meta mqabbla ma' individwi b'saħħithom. Barra minn hekk, IGFBP-6 kien regolat 'l isfel fis-senescence ta' fibroblasti umani, li jissuġġerixxi li jista 'jipparteċipa fir-regolamentazzjoni tal-proċess tas-senescence u d-depożizzjoni ta' matriċi extraċellulari, waqt ħsara fil-fwied minn CHC [55].

Bl-istess mod, IGF-1 u IGFBPs huma involuti fil-patofiżjoloġija tal-Mard tal-Fwied Xaħmi Mhux Alkoħoliku (NAFLD) u fir-regolamentazzjoni tal-omeostasi tal-glukożju. Fil-fwied, it-tnaqqis tal-livelli ta' IGF-1 jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' NAFLD u steatoepatite mhux alkoħolika, relatata wkoll mal-espressjoni epatika ta' diversi IGFBPs. Speċifikament, il-livelli ta' IGFBP-6- 6 huma ogħla meta mqabbla maż-żieda fl-isteatożi, filwaqt li l-espressjoni epatika ta' IGFBP-6 hija assoċjata b'mod pożittiv b'mod qawwi ma' fibrożi, grad ta' steatosi, u punteġġ ta' attività NAFLD [54]. B'mod notevoli, iċ-ċirkolazzjoni ta 'IGFBP-6 irriżulta mnaqqsa b'mod sinifikanti wara t-trattament bit-Tesamorelin analogu ta' GHRH, li jnaqqas ix-xaħam tal-fwied u jipprevjeni l-fibrożi f'pazjenti b'NAFLD [61].

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

4.1.4. Fibrożi Kardijaka

Ir-rimodelazzjoni tal-qalb avversa tard hija rispons strutturali u funzjonali sofistikat tal-qalb li jonqos għal bosta triggers, inkluża l-fibrożi [62]. Interessanti, IGFBP-6 huwa involut kemm fl-Infart Mijokardijaku Akut (AMI) kif ukoll fi plakek aterosklerotiċi karotidi, it-tnejn ikkaratterizzati mill-iżvilupp ta 'proċess fibrotiku. IGFBP-6 jikkolokalizza maċ-ċelluli endoteljali CD31+ u ma' CD68+ makrofaġi fit-tazza fibrotika tal-plakki aterosklerotiċi [57]. Notevolment, dan l-aħħar ġie magħdud bħala bijomarkatur ċentrali għat-tbassir ta 'plakki vulnerabbli u AMI, peress li huwa notevolment downregolat fiż-żewġ plakek tal-karotidi umani instabbli f'kampjuni tal-plażma ta' pazjenti AMI, meta mqabbel mal-kontrolli [56,57].

4.1.5. Myelofibrosis

Ħafna disturbi ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi huma assoċjati ma 'żieda fil-fibrożi tal-mudullun. Fost dawn, il-majelofibrożi primarja (PMF) hija marda ematoloġika kkaratterizzata mill-proliferazzjoni progressiva ta 'ċelluli prinċipalment granuloċitiċi u megakarjoċitiċi fil-mudullun [63-65]. Riċentement, enfasizzajna r-rwol emerġenti ta 'IGFBP-6 fil-kontroll tal-proċess fibrotiku implikat fil-patoġenesi ta' pazjenti PMF. Nibdew bl-evidenza li l-livelli ta' IGFBP-6 jiżdiedu b'mod sinifikanti f'pazjenti PMF b'Janus Kinase 2 tat-tip selvaġġ, l-istudju reċenti tagħna wera rwol ġdid tal-assi IGFBP-6/SHH/riċettur 4 simili għal Toll kif involut f'alterazzjonijiet tal-mikroambjent primarju tal-majelofibrożi u li IGFBP-6 jista' jkollu rwol fundamentali fl-attivazzjoni tal-mogħdija SHH matul il-proċess fibrotiku [58]. Kif diskuss b'mod wiesa 'f'dan il-paragrafu, sinjalazzjoni aberranti ta' IGFBP-6 twassal għal fibrożi f'tipi differenti ta 'tessuti. Notevolment, sinjalar pro-fibrotiku u pro-infjammatorju mhux ikkontrollat ​​jista 'jsir il-punt tat-tluq għall-fibrożi assoċjata mat-tumur [66]. Il-komponenti tal-fibrożi bħall-fibroblasti assoċjati mal-kanċer (CAFs), ir-riġidità tal-matriċi extraċellulari, u d-depożizzjoni densa tal-kollaġen huma regolaturi essenzjali tal-progressjoni tat-tumur iżda jistgħu wkoll ikunu mekkaniżmi kritiċi ta 'sorveljanza immuni. Għalhekk, fil-paragrafu li jmiss, se niddiskutu s-sinjalar tal-IGFBP-6 fil-mikroambjent tat-tumur (TME), li jospita fibroblasti assoċjati mal-kanċer, li jwassal għal anġjoġenesi, fibrożi, u evażjoni immuni.

5. IGFBP-6 Jikkontrolla l-Fibroblasts u TME waqt il-Progressjoni tal-Kanċer

Iċ-ċelloli immuni fi ħdan it-TME għandhom rwol importanti fit-tumuriġenesi. Iċ-ċelloli tal-kanċer jinteraġixxu mill-qrib ma 'ECM u ċelloli stromali u jiffurmaw l-istruttura prinċipali tat-TME. Fi ħdan it-TME, hemm preżenti popolazzjoni eteroġenja li tinkludi ċelluli immuni u mhux immuni, ċelluli tal-kanċer, u ċelluli stromali (eż. fibroblasts) [67]. Il-fibroblasti huma fost l-aktar ċelluli stromali abbundanti fit-TME, u b'mod progressiv jiddifferenzjaw f'ċelluli attivati, motili, simili għall-mijofibroblasti u pro-tumoriġeniċi msemmija bħala CAFs [68]. Il-CAFs jirrappreżentaw il-komponent prinċipali tal-istroma tat-tumur. Huma mira importanti għat-titjib tal-immunoterapija tal-kanċer, billi huma kemm ostaklu fiżiku kif ukoll sors ta’ molekuli immunosoppressivi [69]. Fit-TME hemm bosta tipi ta 'ċelluli li jakkumulaw u jilħqu t-tumur fi stadji differenti, u flimkien ma' CAFs hemm ukoll ċelluli infjammatorji li jinfiltraw, proġenituri endoteljali, u ċelluli ematopojetiċi derivati ​​mill-mudullun. Hemm interazzjoni qawwija bejn il-mikroambjent u t-tumur, assoċjati ma 'avvenimenti u strateġiji ulterjuri [67]. Barra minn hekk, it-TME huwa fundamentali għar-riżultati kliniċi u r-reazzjonijiet għat-terapija. Iċ-ċelloli immuni li jinfiltraw it-tumur huma kapaċi jirregolaw kemm il-progressjoni tal-kanċer kif ukoll l-effettività tat-terapiji kontra l-kanċer, billi jeżerċitaw azzjonijiet favur u kontra l-kanċer [70].

Interazzjonijiet eterotipiċi bejn ċelluli epiteljali stromali, immuni u malinni għandhom rwoli importanti fil-progressjoni tat-tumur solidu u r-rispons terapewtiku. Il-CAFs għandhom parti integrali fit-TME u jistgħu jinfluwenzaw ħafna aspetti tal-karċinoġenesi, inkluż remodeling tal-ECM, anġjoġenesi, proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer, invażjoni, infjammazzjoni, riprogrammazzjoni metabolika u metastasi [71].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Bosta osservazzjonijiet kliniċi u patoloġiċi stabbilixxew relazzjoni ċara bejn infjammazzjoni kronika, fibrożi u kanċer [72]. L-iżvilupp tal-kanċer jista 'jkun preċedut jew segwit minn stat fibrotiku li jipparteċipa fi stadji multipli ta' tumorigenesi u metastasi [73]. F'din ir-reviżjoni, enfasizzajna u ddeskrivejna r-rwoli multipli eżerċitati mill-IGFBP-6 f'dawn il-proċessi kollha, li jissuġġerixxu li jista 'jitqies bħala proteina ta' interess fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-kanċer. Biex jikkorrobora dan il-punt, IGFBP-6 huwa direttament relatat ma 'funzjonijiet immunoloġiċi u attivitajiet ta' infjammazzjoni fil-glijoma, meqjusa bħala mira terapewtika potenzjali għall-immunoterapija tal-glijoma [74]. Speċifikament, Zong Z. u l-kollegi reċentement wrew li IGFBP-6 huwa fattur pronjostiku sfavorevoli fil-glijoma, li jaffettwa l-malinn tat-tumur b'espressjoni korrelatata b'mod pożittiv mar-rispons immunosoppressiv f'pazjenti bil-glijoma [75].

Kif diġà ġie diskuss, IGFBP-6 huwa espress ħafna u jeżerċita diversi azzjonijiet fil-fibroblasts, komponent kritiku tat-TME waqt il-progressjoni tal-kanċer [76] (Figura 2). Ġeneralment, il-mogħdija tal-IGF hija involuta fl-attivazzjoni tal-fibroblasti peress li l-assi IGFs/IGF-1R huwa marbut mat-tranżizzjoni tal-fibroblasti stromali għal CAFs. Wara l-attivazzjoni ta 'c-Myc, it-tnaqqis ta' IGFBP-6 isaħħaħ b'mod sinifikanti l-attivazzjoni u l-mobilizzazzjoni tal-fibroblasti u jżid il-qawwa kimotattika tal-fibroblasti tal-kanċer tas-sider primarju tal-bniedem. Kif diġà enfasizzajna, TGF- għandu rwol soppressiv fuq IGFBP -6 [12,13]. Interessanti, ġie deskritt li TGF-jaħdem bħala suppressor tat-tumur matul il-fażijiet bikrija tal-karċinoġenesi, filwaqt li jsir promotur aktar tard tiegħu, peress li l-espressjoni żejda tiegħu tista 'tinduċi direttament metastasi tat-tumur billi tibda avvenimenti meħtieġa għall-invażjoni [77,78]. Din id-dejta tikkonferma r-rwol doppju tat-TGF- kemm bħala medjatur kif ukoll bħala soppressor fl-istess proċess. Għalhekk, IGFBP-6 huwa relatat mal-attivazzjoni onkoġenika taċ-ċelluli epiteljali tas-sider, li jippromwovi direttament it-tibdil tat-TME u jżid l-invażjoni tat-tumur [68]. Il-fattur tat-tkabbir tal-fibroblast-2 u l-IGFBP-6 huma t-tnejn attivati ​​fil-kanċer tas-sider minn Vasohibin-2, fattur anġjoġeniku [79]. IGFBP-6 għandu wkoll rwol kruċjali fir-regolamentazzjoni CAF, li jipparteċipa fit-tranżizzjoni epiteljali-mesenkimali u jikkontribwixxi għall-migrazzjoni taċ-ċelluli glijoma. Huwa wkoll assoċjat ma 'infiltrazzjoni CAF fl-istonku, kolon, u adenokarċinomi tar-rektum, li hija l-bażi tar-rwol importanti tagħha fit-TME [80]. IGFBP-6 jitnaqqas b'mod sinifikanti f'pazjenti bil-kanċer tal-prostata, meta mqabbel ma' suġġetti ta' kontroll. Il-proliferazzjoni u l-progressjoni taċ-ċelluli tal-kanċer huma ffaċilitati mill-formazzjoni ta 'mikroambjent ta' infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni. Matul il-progressjoni tal-kanċer, it-TME jibdel ukoll l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni u IGFBP-6 jikkorrelata maċ-ċelluli B, ċelluli CD4+T, ċelluli CD8+T, newtrofili, makrofaġi, u DCs f'pazjenti b' kanċer fl-istonku [80].

Interessanti, il-mogħdijiet tas-sinjalar Wnt u Hedgehog (Hh) huma involuti wkoll fir-regolament IGFBP- 6 [5]. Il-mogħdija Hh hija kritika għall-iżvilupp ċellulari, u d-deregolazzjoni ta 'din il-mogħdija tinsab f'numru rilevanti ta' kanċers [81]. Il-livelli ta' IGFBP-6 huma ogħla f'CAFs tal-prostata milli f'fibroblasti normali tal-prostata, u l-livelli tagħhom huma regolati minn sinjalazzjoni Hh [82,83]. Il-mogħdija Hh hija attivata b'mod aberranti fil-kanċer ma' GLI Family Zinc Finger 1, li żżomm is-sopravivenza taċ-ċelluli billi torbot ir-reġjuni promoturi u tiffaċilita t-traskrizzjoni tal-ġeni IGFBP-6 u Bcl{-2 f'karċinomi tal-kolorektum u kanċer tal-frixa [84, 85]. F'dan ix-xenarju kumpless, ix-xogħol reċenti tagħna wera li l-assi IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 huwa implikat f'alterazzjonijiet tal-mikroambjent primarju tal-majelofibrożi u li IGFBP-6 jista' jkollu rwol ċentrali fl-attivazzjoni tal-SHH mogħdija matul il-proċess fibrotiku [58]. Bach LA qies li ż-żieda ta' IGFBP-6 wara l-attivazzjoni tal-mogħdija Hh tista' tkun rispons kontroregolatorju għar-regolamentazzjoni tal-attività IGF jew tista' tirrappreżenta rwol indipendenti għal IGFBP-6 fil-mogħdija Hh [5] .

Figura 2. Azzjonijiet IGFBP-6 fil-fibroblasti u TME matul il-progressjoni tal-kanċer. Rappreżentazzjoni skematika taċ-ċitokini, kimokini, u netwerks molekulari involuti fir-regolamentazzjoni ta 'IGFBP-6 b'involviment konsegwenti fil-kontroll tal-attivazzjoni tal-fibroblast, invażjoni tat-tumur, u manutenzjoni tal-mikroambjent tat-tumur waqt il-progressjoni tal-kanċer. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Il-vleġeġ griżi jindikaw l-attivazzjoni ta' IGFBP-6, filwaqt li l-vleġeġ mingħajr irjus jindikaw inattivazzjoni u deregolamentazzjoni ta' IGFBP-6. Kredi tal-immaġini: [47,48]).

6. Konklużjonijiet

Regolament IGFBP-6 [5]. Il-mogħdija Hh hija kritika għall-iżvilupp ċellulari, u d-deregolazzjoni ta 'din il-mogħdija tinsab f'numru rilevanti ta' kanċers [81]. Il-livelli ta' IGFBP-6 huma ogħla f'CAFs tal-prostata milli f'fibroblasti normali tal-prostata, u l-livelli tagħhom huma regolati minn sinjalazzjoni Hh [82,83]. Il-mogħdija Hh hija attivata b'mod aberranti fil-kanċer b'Saba 'Żingu tal-Familja GLI.

Referenzi

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Proteini li jorbtu għall-fatturi tat-tkabbir bħall-insulina fis-serum u fluwidi bijoloġiċi oħra: Regolament u Funzjonijiet. Endocr. Rev 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Proteini li jorbtu għall-fatturi tat-tkabbir bħall-insulina fil-mard tal-kliewi. Quddiem. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. Proteini li jorbtu IGF: Għaliex Jeżistu u Għaliex Hemm Tant? Quddiem. Endokrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Tagħrif riċenti dwar l-azzjonijiet tal-IGFBP-6. J. Cell Commun. Sinjal. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Ideat kurrenti dwar il-bijoloġija ta 'IGFBP-6: Aktar minn inibitur IGF-II? Orm tat-Tkabbir. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, proteini li jorbtu LA IGF. J. Mol. Endokrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evoluzzjoni ta 'l-immunità Th2: Rispons ta' Tiswija Rapida għal Patoġeni Distruttivi tat-Tessuti. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Immappjar profili ta 'rispons immuni: Ix-xenarju emerġenti mill-immunoloġija tal-elminti. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3rd; Wilson, MS; Wynn, TA Tip 2 immunità fit-tiswija tat-tessuti u fibrożi. Nat. Dun Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Disponibbli onlajn: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (aċċessat fl-24 ta' Jannar 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Macrophage cytokines: Involviment fl-immunità u mard infettiv. Quddiem. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Ras Onkoġeniku Jikkawża Reżistenza għall-Inibitur tat-Tkabbir tal-Fattur tat-Tkabbir li Jingħaqad l-Insulina -3 (IGFBP-3) fiċ-Ċelloli tal-Kanċer tas-Sider. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Effett taċ-ċitokini fuq il-produzzjoni ta 'proteini li jorbtu għall-fatturi tat-tkabbir simili għall-insulina (IGFBPs) minn fibroblasti tal-bniedem fil-kultura. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Ir-regolazzjoni tal-fattur tat-tkabbir tal-espressjoni tal-proteina li tgħaqqad il-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina-6 fl-osteoblasti. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Identifikazzjoni ta 'IGFBP-6 bħala ġene rregolat b'mod sinifikanti minn beta-catenin f'tumuri desmoid. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Organizzazzjoni cross-tessut tan-nisel tal-fibroblast. Natura 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Mid-deni għall-immunità: Rwol ġdid għall-IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Temperatura li tixbah id-deni tinduċi l-maturazzjoni taċ-ċelloli dendritiċi permezz ta' induzzjoni ta' hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Ċelloli dendritiċi derivati ​​minn monoċiti umani esposti għal ipertermija juru profil distint ta 'espressjoni tal-ġeni u upregulation selettiva ta' IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Fattur tat-Tkabbir Bħat-Insulina li torbot Proteina 6 fl-Artrite Rewmatika: Fattur Kemotattiku ġdid possibbli? Quddiem. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Il-proteina 6 li torbot għall-fattur tat-tkabbir bħall-insulina hija tnixxija f'vesikuli extraċellulari fuq ipertermija u stress ossidattiv f'Ċelloli Dendritiċi iżda Mhux f'Monoċiti. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Identifikazzjoni Proteomika ta' Proteina li torbot il-Fattur tat-Tkabbir li jixbah l-Insulina-6 Indotta minn Stress H2O2 Subletali minn Fibroblasti Diplojdi Umani. Mol. Ċellula. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; L-espressjoni ta' Duan, C. IGF li torbot proteina-6 fiċ-ċelloli endoteljali vaskulari hija indotta minn ipoksja u għandha rwol negattiv fl-anġjoġenesi tat-tumur. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Il-proteina li tgħaqqad il-fattur tat-tkabbir bħal insulina-6 rilaxxata minn ċelloli staminali mesenkimali umani tagħti protezzjoni newronali permezz ta' sinjalazzjoni medjata mill-IGF-1R. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Stress Ossidattiv u l-Patoġenesi ta' Disturbi Newrodeġenerattivi. Int. Dun Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Fattur tat-tkabbir qisu l-insulina-6 (IGFBP-6) jistimula l-fqigħ ossidattiv tan-newtrofili, id-degranulazzjoni u l-kimotassi. Inflamm. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Titjib tal-Funzjonijiet tal-Mutur Indeboliti minn Fatturi Derivati ​​Miċ-Ċelluli Staminali tas-Snien Deċiduċi tal-Bniedem Dental Exfoliated f'Mudell tal-Firien tal-Marda ta' Parkinson. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Klassifikazzjoni u tbassir ta 'dijanjosi klinika ta' Alzheimer ibbażata fuq proteini ta 'sinjalazzjoni fil-plażma. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Il-Krostalk bejn GPR81/IGFBP6 Tippromwovi l-Progressjoni tal-Kanċer tas-Sider billi timmodula l-Metaboliżmu tal-Lactate u l-Istress Ossidattiv. Antiossidanti 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Analiżi transcriptomic madwar il-ġenoma ta 'ġeni li jikkodifikaw il-proteini fiċ-ċelloli tad-demm tal-bniedem. Xjenza 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Screening u Analiżi tal-Mogħdija Funzjonali ta 'Ġeni Pulmonari Assoċjati ma' Soppressjoni ta 'Infjammazzjoni Allerġika tal-Pass tan-nifs minn Vesicles Extraċellulari Derivati ​​minn Ċellola Stem Adipose. Ċelloli Stem Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Mill-mudell ta 'espressjoni għal assoċjazzjoni ġenetika fl-ażma u fenotipi relatati mal-ażma. BMC Res. Noti 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Klassijiet funzjonali ta 'ġeni mukoża tal-bronki li huma espressi b'mod differenzjali fl-ażma. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; Oh, GS TCDD-up-regulation tal-ġeni tas-subunità IGFBP-6 u IL-5R alfa in vivo u in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Id-diversità taċ-ċelluli stromali assoċjata ma 'evażjoni immuni fil-kanċer tas-sider uman triplu-negattiv. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Il-profil tal-espressjoni jiżvela differenzi fl-espressjoni tal-ġeni immuno-infjammatorji bejn iż-żewġ forom ta 'mard tal-paratuberkulożi tan-nagħaġ. Veter Immunol. Immunopathol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Attivazzjoni rapida u temporanja ta 'espressjoni tal-ġeni f'ċelluli mononukleari tad-demm periferali minn baqar pożittivi għall-marda ta' Johne esposti għal Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Mikrob. Pathog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, Ċelloli S. T f'Fibrożi u Mard Fibrotiku. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Mard Fibrotiku tal-Bniedem: Sfidi kurrenti fir-Riċerka tal-Fibrożi. Metodi Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Cross-talk bejn MCP-3 u TGFbeta jippromwovi l-bijosintesi tal-collagen tal-fibroblast. Exp. Ċellula Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Fenotip Segretorju Assoċjat mas-Senescence-Bniedem Huwa Ikkonservat fiċ-Ċelloli tal-Ġurdien dipendenti fuq l-Ossiġenu Fiżjoloġiku. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. L-awtoregolazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 2 li jixbah l-insulina u l-proteina 6 li tgħaqqad il-fattur tat-tkabbir qisu l-insulina f'ċelluli tal-ligamenti perjodontali in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Fatturi trofiċi minn ċelluli proġenitriċi multi-nisel derivati ​​mit-tessut xaħmi jippromwovu ċ-ċitodifferenzjazzjoni taċ-ċelluli tal-ligamenti perjodontali. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Sekwenzar Sħiħ ta 'Exome Identifika Varjant IGFBP6 Novel f'Pedigree ta' Deġenerazzjoni tad-Diska. Genet. Test. Mol. Bijomarka. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Tqabbil tas-secretome minn osteoblasts derivati ​​minn għadam subkondrali sklerotiku versus mhux sklerotiku f'OA: Studju pilota. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Atlas ta 'sekwenzjar ta' RNA b'ċellula waħda ta 'diski intervertebrali kawdali bovini: Skoperta ta' popolazzjonijiet ta 'ċelluli eteroġenji bi rwoli distinti fl-omeostasi. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. Il-Konsorzju UniProt. UniProt: Il-bażi ta' għarfien tal-proteini universali fl-2021. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Disponibbli onlajn: https://smart.servier.com/ (aċċessat fit-23 ta' Frar 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Iswed, CM; Denton, CP Monocyte chemoattractant proteina 3 bħala medjatur tal-fibrożi: Espressjoni żejda fl-isklerożi sistemika u l-ġurdien tal-ġilda stretta tat-tip 1. Artrite Rheum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II u IGFBP-6 jirregolaw il-kuntrattilità u l-proliferazzjoni ċellulari fil-marda ta' Dupuytren. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Irmied, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA L-Impatt tar-Rata tal-Filtrazzjoni Glomerulari fuq il-Proteome tal-Plażma tal-Bniedem. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Livelli ta' ghrelin fil-plażma f'pazjenti b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Karatterizzazzjoni ta 'Mudell ta' Annimali ta 'Uropatija Ostruttiva Unilaterali Konġenitali Spontanja minn Analiżi ta' Microarray cDNA. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Relazzjoni ta' IGF-1 u Proteini li Jorbtu ma' IGF mas-Severità tal-Mard u l-Gliċemija f'Mard tal-Fwied Xaħam Mhux Alkoħoliku. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; et al. Produzzjoni differenzjali ta 'proteini li jorbtu fattur ta' tkabbir li jixbhu l-insulina fil-progressjoni tal-fibrożi tal-fwied. Mol. Ċellula. Biochem. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Skoperta ta 'bijomarkaturi potenzjali tal-proteini tal-plażma għal infart mijokardijaku akut permezz ta' proteomika. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 Huwa Downregolat fi Plakki Aterosklerotiċi Karotidi Instabbli Skont Analiżi Integrata tal-Bijoinformatika u Verifika Sperimentali. J. Atheroscler. Tromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. L-assi tas-sinjalar IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 imexxi t-trasformazzjoni fibrotika tal-mudullun fil-majelofibrożi primarja. Tixjiħ 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Karatterizzazzjoni u regolazzjoni ta 'proteini li jorbtu fattur ta' tkabbir li jixbhu l-insulina fiċ-ċelloli stellati tal-fwied tal-bniedem. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Ostruzzjoni tal-passaġġ urinarju. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Bla bokkla, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Effetti ta 'tesamorelin fuq mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku fl-HIV: Prova randomizzata, double-blind, multiċentrika. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA Rimodellar Kardijaku Avvers wara Infart Mijokardijaku Akut: Bijomarkaturi Qadim u Ġodda. Dis. Markers 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Avvanzi riċenti fid-dijanjosi u l-ġestjoni tal-majelofibrożi primarja. Korean J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Ir-Rwol ta' Teknoloġiji Ġodda fin-Neoplażmi Myeloproliferative. Quddiem. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Tqabbil ta' tromboċitemija essenzjali pożittiva għall-JAK2V617F u majelofibrożi primarja bikrija: L-impatt tal-piż tal-mutazzjoni u l-istoloġija. Hematol. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DĠ Fibrożi assoċjata mat-tumur bħala regolatur tal-immunità tat-tumur u r-rispons għall-immunoterapija. Kanċer Immunol. Immunother. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Timmira tal-mikroambjent tat-tumur: Tneħħi l-ostruzzjoni għar-risponsi immuni kontra l-kanċer u l-immunoterapija. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Paracrine reklutaġġ u attivazzjoni ta 'fibroblasts permezz ta' c-Myc li jesprimu ċelluli epiteljali tas-sider permezz tal-assi IGFs/IGF-1R. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]