L-Imsaren Leaky U l-Mikrobijoma tal-Imsaren fil-Miri ta 'Sepsis fir-Riċerka U t-Trattament

Kemm imsaren leaky (difett tal-barriera tal-wiċċ intestinali) kif ukoll disbiosis tal-imsaren (bidla fil-popolazzjoni mikrobjali intestinali) huma intrinsiċi għas-sepsis. Filwaqt li s-sepsis innifsu jista 'jikkawża dysbiosis, dysbiosis jista' jaggrava s-sepsis. Is-sindromu tal-musrana leaky jirreferi għal status li miegħu hemm żieda fil-permeabilità intestinali li tippermetti t-traslokazzjoni ta 'molekuli mikrobjali mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm. Mhux biss sintomu ta’ involviment gastrointestinali, iżda wkoll kawża sottostanti li tiżviluppa b’mod indipendenti, u l-preżenza tagħha tista’ tiġi rikonoxxuta mill-iskoperta, fid-demm, ta’ lipopolisakkaridi u (1→3)- -D-glucan (maġġuri). komponenti tal-mikrobijota tal-musrana). Gut-dysbiosis hija l-konsegwenza ta 'tnaqqis f'xi speċi batterjali fil-mikrobijoma tal-musrana, bħala konsegwenza ta' difett tal-immunità tal-mukuża intestinali, ikkawżat minn ipoperfużjoni intestinali, apoptożi taċ-ċelluli immuni, u varjetà ta 'risponsi enteriċi newro-umorali-immunità. Tnaqqis fil-batterji li jipproduċu aċidi grassi b'katina qasira jista 'jbiddel il-barrieri intestinali, li jwassal għat-traslokazzjoni ta' molekuli patoġeniċi, fiċ-ċirkolazzjoni fejn tikkawża infjammazzjoni sistemika. Anke fungi tal-imsaren jistgħu jiżdiedu f'pazjenti umani b'sepsis, anki jekk dan ma ġiex osservat b'mod konsistenti f'mudelli murini ta 'sepsis, probabbilment minħabba t-tul itwal ta' sepsis u wkoll l-użu ta 'antibijotiċi fil-pazjenti. Il-mikrobijoma tal-imsaren li parzjalment jikkonsisti minn batterjofaġi huwa wkoll skopert fil-kontenut tal-imsaren li jista 'jkun differenti bejn sepsis u hosts normali. Dawn l-alterazzjonijiet tad-disbijożi tal-musrana għal kollox jistgħu jkunu mira interessanti għal terapiji awżiljarji tas-sepsis, eż., bi trapjant tal-ippurgar jew terapija probijotika. Hawnhekk, tissemma informazzjoni kurrenti dwar imsaren leaky u dysbiosis tal-musrana flimkien mal-bijomarkaturi potenzjali, strateġiji ġodda ta 'trattament, u suġġetti ta' riċerka futuri.

cistanche suppliment benefiċċji-kura stitikezza

Introduzzjoni

Is-sepsis huwa sindromu komuni b'mortalità u morbidità għolja [1]. Minkejja tnaqqis riċenti fir-rati ta 'mortalità tas-sepsis, is-sepsis tkompli tammonta għal madwar 20% tal-imwiet globali, b'rata ta' mortalità xokkanti ta '60% f'pazjenti b'xokk settiku [2,3]. Infezzjoni batterika hija l-aktar kawża komuni ta 'sepsis, iżda ħafna mill-manifestazzjonijiet kliniċi ta' infezzjoni severa kkawżata minn batterji, fungi, viruses, u infezzjoni parassitika, bħal leptospirosis, aspergillosis, sindromu ta 'xokk dengue, u malarja severa, huma sorprendentement simili, u jinkludu disfunzjoni kardjovaskulari, li tirriżulta fi pressjoni tad-demm baxxa u perfużjoni fqira tat-tessuti, ħsara fil-kliewi, li tirriżulta f'anurja, u disfunzjoni pulmonari, li tirriżulta f'ipoxemia [4-7]. Dawn ix-xebh jimplikaw it-tħaddim possibbli ta' rispons immuni intrinsiku predominanti, jiġifieri, ir-rispons immuni rapidu, aktar milli l-immunità adattiva, jiġifieri, ir-rispons speċifiku tard [8]. Ir-rwol tal-molekuli mikrobjali mhux prodotti mill-ospitant (mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu [PAMPs]) u molekuli miċ-ċelluli tal-ospitant (mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara [DAMPs]) huma distinti minn omeostasi immuni regolari b'immunità intrinsika matul is-sepsis [9] . Immunità adattiva, orkestrata minn limfoċiti T u B, flimkien ma 'antikorpi, hija ugwalment importanti [10]. Uħud mill-PAMPs u DAMPs bis-sorsi u r-riċetturi ewlenin ta 'rikonoxximent tal-mudell huma elenkati fit-Tabella 1 [11-13]. L-importanza tal-PAMPs fis-sepsis timplika l-passaġġ gastrointestinali bħala ġibjun endoġenu ta’ diversi gruppi ta’ organiżmi, inklużi prokarjoti, jiġifieri, batterji u arkeja, ewkarjoti, jiġifieri fungi, u viruses, l-aktar batterjofaġi, li flimkien jissejħu "mikrobijota tal-musrana". '. Dawn l-organiżmi huma separati mill-ospitanti b'saff wieħed biss ta 'enteroċiti li fihom molekuli ta' junction stretta [14,15]. Matul is-sepsis, l-enteroċiti jesperjenzaw iperpermeabilità kkawżata minn diversi fatturi, inkluż ipoperfużjoni intestinali, apoptożi tal-enteroċiti, maltempata sistemika ta 'ċitokini, u disbiożi tal-musrana, li jistgħu jippromwovu t-traslokazzjoni ta' molekuli mikrobjali mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni sistemika. Dan huwa spiss imsejjaħ "imsaren leaky" [16,17], li huwa fattur li jista 'jkun assoċjat ma' infjammazzjoni sistemika msaħħa f'diversi kundizzjonijiet, jew b'attivitajiet regolari (eżerċizzju qawwi, ammont għoli ta 'chili, xi mediċini u stress ) [18-20] jew kundizzjonijiet patoġeniċi (mard awtoimmuni, infezzjonijiet, obeżità u uremija) [21-24]. Hemm differenzi fil-patofiżjoloġija tal-musrana leaky f'dan il-mard. Pereżempju, il-ħsara fil-permeabilità tal-musrana fil-lupus erythematosus sistemiku (marda awtoimmuni komuni) hija possibbilment minħabba depożizzjoni kumplessa immuni fl-imsaren u l-effetti avversi ta 'xi mediċini, inklużi mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs), kortikosterojdi, u mard. li jimmodifikaw mediċini antirewmatiċi (DMARDs) [14]. Sadanittant, l-imsaren leaky ikkawżat mill-istress huwa riżultat ta 'alterazzjoni immuni kkaġunata mill-ormoni tal-istress mas-sistema nervuża awtonomika (fus imsaren-moħħ) [25] u ż-żewġ impatti ta' lupus u stress fl-aħħar jikkawżaw disbiosis tal-imsaren u imsaren leaky. Il-permeabilità msaħħa tal-imsaren li hija severa biżżejjed biex tippermetti t-traslokazzjoni ta' batterji vijabbli, u speċjalment xi batterji invażivi, mill-imsaren għaċ-ċirkolazzjoni sistemika, tista' tkun kawża ta' sepsis, li spiss tissejjaħ 'sepsis derivata mill-imsaren' [26, 27]. Il-mikrobijota, l-immunità lokali, u l-integrità fl-imsaren huma fatturi importanti għaż-żamma tal-mikroambjent tal-musrana; għalhekk, manipulazzjonijiet ta 'dawn il-fatturi jistgħu jkunu ta' benefiċċju fit-trattament tas-sepsis. Minkejja li qed jiżdied l-għarfien dwar l-imsaren leaky u d-disbijożi tal-musrana fis-sepsis, it-traduzzjoni klinika ta 'din l-informazzjoni lill-pazjenti għadha limitata ħafna. Għalkemm l-alterazzjoni tal-batterji tal-musrana waqt is-sepsis hija magħrufa sew, l-esplorazzjoni ta 'alterazzjoni kkaġunata mis-sepsis fil-fungi u l-viruses fl-imsaren qed tiżdied reċentement li tista' tikxef aspetti interessanti ġodda. Imbagħad, il-ġbir ta 'dejta kurrenti dwar dan is-suġġett jista' jiffaċilita l-interess fl-użu ta 'xi parametri u trattamenti fil-prattika klinika reali. Għalhekk, din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-impatt potenzjali tal-mikrobijoma tal-musrana, f'termini ta 'batterji, fungi, u viruses, fuq il-kors ta' sepsis, u tesplora terapiji awżiljarji proposti bħalissa, inkluż trapjant tal-ippurgar jew terapija probijotika.

Tabella 1 PAMPs u DAMPs Komuni f'sepsis

Imsaren leaky jwassal għall-preżenza ta 'molekuli mikrobjali fiċ-ċirkolazzjoni sistemika

Saff wieħed ta 'ċelluli epiteljali b'erja tal-wiċċ ta' madwar 32 m2 jillinea l-wiċċ gastrointestinali (GI) u jinżamm flimkien permezz ta 'junctions stretti epiteljali (TJs). Dan is-saff jiffunzjona bħala l-ewwel stadju tas-sistema intrinsika tad-difiża tal-mukuża u jservi bħala barriera fiżika selettiva bejn il-molekuli ospitanti u mikrobiċi [28,29]. Il-kumpless TJ ma jippermettix il-passaġġ ta 'molekuli akbar minn 3.6 ˚ A jew 0.6 kDa mill-passaġġ paraċellulari normali (l-ispazju bejn il-prossimità ta' enteroċiti). Il-molekuli akbar huma ttrasportati miċ-ċelluli epiteljali tal-musrana permezz ta 'diversi mekkaniżmi ta' transċitożi, inklużi endoċitożi medjata minn clathrin, mikropinoċitożi u endoċitożi medjata minn caveolin [30,31]. Xi molekuli derivati ​​mill-mikrobi, bħal p-cresol (tossina uremika derivata mill-imsaren derivata mill-fermentazzjoni tal-proteini minn batterji tal-imsaren), huma żgħar biżżejjed biex jgħaddu mill-barriera normali tal-musrana [32], filwaqt li molekuli oħra, bħal lipopolysaccharide (LPS). ) minn batterji Gram-negattivi u (1→3)- -D-glucan (BG) minn fungi (l-organiżmi l-aktar abbundanti u t-tieni l-aktar abbundanti fl-imsaren) jew DNA mikrobjali, huma kbar wisq biex jaqsmu l-barriera [ 33]. Madankollu, għalkemm DNAs batterjali intatti kbar (jiġifieri, il-ġenoma) b'daqsijiet molekulari ta' 100 sa 15,000 kilobase pair (kbp) (6.5 × 104–9.8 × 106 kDa) huma kbar wisq biex jgħaddu mill-barriera tal-musrana , il-molekuli tad-DNA jinqasmu malajr f'DNA ħieles mill-batterji permezz ta' diversi proċessi (depurinazzjoni u deaminazzjoni) f'biċċiet ta' daqs bejn wieħed u ieħor 100 bp (65 kDa) (jiġifieri simili fid-daqs għal LPS u BG) [34]. Għalhekk, l-iskoperta ta 'dawn il-PAMPs (LPS, BG, u DNA ħieles mill-batterji) jistgħu jkunu markaturi indiretti utli ta' imsaren leaky. Alternattivament, l-amministrazzjoni orali ta 'karboidrat mhux assorbibbli u l-kxif sussegwenti tiegħu fid-demm jew fl-awrina huwa test dirett magħruf għall-imsaren leaky [35,36]. Madankollu, il-ħtieġa ta 'amministrazzjoni orali u peristalsi intestinali intatta tillimita l-użu ta' din il-proċedura biss għal pazjenti f'kundizzjonijiet mhux moribundi.

Ħsara intestinali lokali b'erja tal-wiċċ kbira ma tinduċix b'mod sorprendenti imsaren leaky, kif muri fil-ġrieden ittrattati b'konċentrazzjoni baxxa ta 'soluzzjoni ta' dextran sulfate (DSS), sustanza li tikkawża direttament korriment TJ. Is-sintomi intestinali tal-musrana leaky progress minn dijarea bla sintomi għal dijarea ċara [37] jew pankreatite akuta b'endotossimija [38]. B'mod parallel, PAMPs ta 'abbundanza għolja misjuba fis-serum, inkluż fil-ġrieden amministrati mid-DSS, huma indikaturi ta' imsaren leaky [39]. Interessanti, l-imsaren leaky fil-ġrieden amministrati mid-DSS huwa dimostrabbli b'assaġġ fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran. Fil-bnedmin, l-iskoperta ta 'xi karboidrati mhux assorbibbli fl-awrina wara amministrazzjoni orali hija murija, anke mingħajr sintomi addominali (dijarea jew konsistenza anormali tal-ippurgar) [40], li jimplika imsaren leaky bla sintomi possibbli. Bħala tali, l-ipoteżi attwali hija li l-imsaren leaky fiżjoloġiku (imsaren leaky mingħajr effett negattiv sinifikanti)' jista 'jeżisti, kif huwa osservat fl-analiżi tal-mikrobijoma tad-demm bil-preżenza ta' DNA minn batterji tal-musrana anerobiċi li normalment ma jkunux preżenti fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm. [34]. Għalkemm l-abbundanza ta 'DNA fid-demm ta' ġrieden ta 'kontroll b'saħħithom hija baxxa ħafna jew ma tistax tinkixef, il-proċessi ta' amplifikazzjoni tad-DNA użati fl-analiżi tal-batterjomi jistgħu jiskopru ammonti baxxi ta 'DNA. Notevolment, il-proċess ta' tiswija regolari tal-'imsaren leaky fiżjoloġiku' m'għandux jipproduċi fibrożi intestinali minħabba l-proprjetà prominenti ta' awto-tiġdid tal-enteroċiti [41]. Madankollu, il-fibrożi intestinali tista 'tiġi żviluppata f'każ ta' infjammazzjoni kronika ċara severa kif irrappurtat f'mard infjammatorju tal-musrana (kolite ulċerattiva) [42]. Aktar evidenza possibbli għal imsaren leaky fiżjoloġiku hija l-iskoperta ta 'BG fis-serum f'xi nies b'saħħithom, speċjalment bl-assaġġ Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), peress li BG huwa komponent ewlieni ta' fungi li huwa molekula barranija għall-ospitant, b'firxa normali (inqas minn 60 pg/ml) li possibilment tirrifletti imsaren leaky f'individwi b'saħħithom (BG fis-serum li jista' jiġi osservat mingħajr kundizzjoni detrimentali) [17,35,36]. Bħala tali, BG huwa l-polisakkarid naturali li jikkonsisti f'biċċiet sekwenzjali ta' D-glukożju marbuta minn -(1 fuq is-sorsi, bħal BG minn fungi huwa magħmul minn →3)-bonds glikosidiċi ma' varjetajiet strutturali oħra skont -(1→6)- fergħat konnessi mis-sinsla -(1→3) [43]. L-impatti proinfjammatorji ta 'BG, speċjalment f'sinerġija ma' LPS, jissemmew spiss [44-48].

B'kuntrast, endotoxemia m'għandhiex tkun skoperta f'ospitant b'saħħtu, minkejja livell baxx possibbli ta 'musrana leaky, forsi minħabba diversi azzjonijiet ta' newtralizzazzjoni tal-LPS, bħal deacylation u dephosphorylation minn acyl-oxy-acyl hydrolase u alkaline phosphatase, rispettivament [49– 51]. Notevolment, ma teżisti l-ebda reazzjoni enżimatika għan-newtralizzazzjoni tal-BG [52]. Għalhekk, LPS u BG fis-serum, fin-nuqqas ta 'sorsi ovvji oħra, huma bijomarkaturi interessanti tal-musrana leaky li huma aktar prattiċi għall-użu kliniku meta mqabbla mal-amministrazzjoni standard tal-karboidrati orali. Madankollu, il-livell ta 'LPS u BG fis-serum mhux biss jiddependi fuq is-severità ta' imsaren leaky iżda wkoll jikkorrelata ma 'numru akbar ta' batterji Gram-negattivi u fungi fl-imsaren. F'mudelli tal-annimali, bosta kundizzjonijiet iwasslu għal żieda fil-batterji Gram-negattivi (Bacteroides u Proteobacteria) u possibbilment LPS fil-kontenut tal-imsaren, inkluż sepsis, mukożite indotta mid-DSS, uremija, obeżità u amministrazzjoni fungali [39,48,53-55 ], filwaqt li kontenut imtejjeb ta 'fungi fekali (u BG) fl-imsaren huwa possibbli wara użu antibijotiku, infjammazzjoni intestinali (mard infjammatorju tal-musrana; IBD), u konsum ta' alkoħol [44,45,56-58]. Għalhekk, l-użu tal-livelli ta 'kwantità attwali ta' LPS u BG biex tiddetermina s-severità tal-musrana leaky hija diffiċli; madankollu, jistgħu jkunu utli biex jindikaw b'mod kwalitattiv ħsara lill-barriera tal-musrana.

L-osservazzjoni tal-imsaren leaky mhix sorprendenti wara dijarea akuta jew kronika minn kwalunkwe kawża (infezzjoni, mard medjat mill-immunità, u DSS) [53,59-61] minħabba ħsara diretta lit-TJ. Madankollu, il-patofiżjoloġija ta 'musrana leaky indotta minn infjammazzjoni sistemika tista' tinvolvi permeabilità tal-enteroċiti paraċellulari indotta mill-infjammazzjoni (kif muri minn mudelli ta 'injezzjoni LPS) [62] u/jew disbiosis tal-musrana kkaġunata mill-istress [63,64]. Tabilħaqq, l-injezzjoni ta 'LPS tixpruna l-produzzjoni ta' ċitokini fis-serum, li jistgħu jaffettwaw kull ċellula fil-ġisem, inklużi l-enteroċiti, u l-attivazzjoni taċ-ċitokini taggrava l-integrità ta 'l-enteroċiti, kif muri mir-reżistenza elettrika transepiteljali mnaqqsa fl-enteroċiti wara inkubazzjoni b'ċitokini pro-infjammatorji [65] . Barra minn hekk, disturbi newro-ormonali bi tweġiba għall-istress (u d-dipressjoni), speċjalment it-titjib tal-katekolamina, jistgħu jbiddlu l-kompożizzjoni batterjali fl-imsaren, parzjalment, minħabba kelazzjoni tal-ħadid tal-katekolamina li tiffaċilita t-tkabbir ta 'batterji li jimmetabolizzaw il-ħadid [66 ]. L-attivazzjoni ta 'newroni enteriċi minn fatturi li jirrilaxxaw kortikotropina fiċ-ċelloli immuni (makrofaġi u ċelluli mast) tista' wkoll tbiddel il-mekkaniżmu ta 'kontroll mikrobjali fl-imsaren [67]. Huwa wkoll interessanti li wieħed jinnota li hemm bilanċ tar-risponsi immuni, imsejjaħ il-'kontro rispons anti-infjammatorju', matul l-attività iper-infjammatorja f'infjammazzjoni sistemika severa, speċjalment f'sepsis, jidher l-omeostasi tal-iżbilanċ tar-regolazzjoni immuni. li jinduċi jew xokk settiku iper-infjammatorju jew eżawriment immuni (żieda fis-suxxettibilità għal infezzjoni sekondarja) [68-70] li jista 'jkun kapaċi jikkawża ħsara lill-enteroċiti u imsaren leaky, forsi, bi proċessi differenti. Aktar studji dwar dan is-suġġett ikunu interessanti.

Effetti ta' ċistanzatubulosa-Ittratta stitikezza

Imsaren leaky u dysbiosis tal-imsaren

Il-bilanċ bejn l-attivitajiet immuni ospitanti u l-mikro-organiżmi fl-imsaren iwassal għall-karatteristika speċifika tal-mikrobijota tal-musrana f'ospiti differenti peress li r-risponsi immuni bbażati fuq ġenetika u l-aspetti mikroambjentali tal-imsaren (dieti u attivitajiet regolari) jistgħu jkunu differenti fost l-individwi. Bħala tali, alterazzjoni ta 'attivitajiet immuni fl-ospitanti, minħabba tixjiħ, antibijotiċi, ikel, jew il-bidu ġdid ta' xi mard sistemiku possibbilment jirriżulta f'bidla fil-mikrobijota tal-musrana [71-73]. Pereżempju, it-tnaqqis tal-makrofaġi jew splenectomy fl-ospitanti jnaqqas l-attività mikrobiċida kontra xi organiżmi tal-musrana li jwasslu għal dysbiosis tal-musrana [64,74] u l-attivitajiet mikrobiċidali selettivi ta 'antibijotiċi differenti jinduċu xi dysbiosis differenti fl-ospitant [75,76]. B'kuntrast, id-disbijożi tal-imsaren tista' twassal għal xi bidliet fir-risponsi immuni li possibilment jaffettwaw l-integrità intestinali. Bħala tali, dysbiosis imsaren indotta mill-amministrazzjoni orali ta 'batterji patoġeniċi jew fungi tiffaċilita invażjoni diretta ta' enterocytes u jattiva r-risponsi immuni aktar prominenti li jwasslu għal imsaren leaky aktar sever mill-preżenza fl-ospitanti b'mikrobi inqas ta 'ħsara [37,45,77 ]. Notevolment, il-preżenza ta 'fungi tal-musrana tbiddel il-kompożizzjoni tal-batterji tal-musrana permezz ta' diversi mekkaniżmi, bħal għażla ta 'batterji li jistgħu jiddiġerixxu xi molekuli fuq ħitan taċ-ċelluli fungali jew batterji b'reżistenza għat-tossini fungali [39,74]. Għalhekk, l-attivitajiet immuni, kemm l-immunità intestinali lokali kif ukoll ir-risponsi immuni sistemiċi, jaffettwaw id-disbijożi tal-imsaren u viċi versa u jistgħu jikkawżaw difetti fil-barriera intestinali (imsaren leaky) permezz tal-ħsara minn risponsi immuni (l-enteroċiti huma dawk li jkunu fil-qrib mill-immunità mikroċidali) u/jew mill-invażività tal-mikrobi patoġeniċi.

Matul is-sepsis, kien hemm alterazzjoni fir-risponsi immuni u dysbiosis tal-musrana b'diversi fatturi ta 'sepsis li jtejbu difett tal-barriera intestinali. Għal reazzjonijiet immuni indotti minn sepsis, ċitokini iper-infjammatorji, mewt ta 'ċelluli immuni mill-attivitajiet immuni kbira, u immunità intestinali attivata bl-ormoni tal-istress [8,78,79] jistgħu jaffettwaw il-bilanċ normali bejn l-immunità ospitanti u l-mikrobi. F'disbiosis tal-musrana indotta minn sepsis, abbundanza ta 'organiżmi ta' virulenza għolja fl-imsaren matul is-sepsis tista 'tiżdied minħabba li dawn il-batterji ġeneralment ikollhom diversi fatturi kontra l-mikroambjent ħarxa, filwaqt li mikrobijota normali l-aktar wriet nuqqas ta' dawn il-fatturi [80]. Barra minn hekk, diversi difetti waqt is-sepsis, pereżempju, ipoperfużjoni tal-musrana minn vażodilatazzjoni sistemika u/jew kardjomijopatija indotta minn sepsis, ipomotilità intestinali, u tfixkil tal-mukuża tal-musrana [81] ukoll jinduċu direttament difett fil-barriera tal-musrana u imsaren leaky. Għalhekk, l-iperpermeabilità tal-enteroċiti fis-sepsis hija kkawżata minn diversi fatturi, inklużi ipoperfużjoni intestinali, apoptożi tal-enteroċiti, maltempata sistemika taċ-ċitokini, u disbiożi tal-imsaren li jistgħu jippromwovu t-traslokazzjoni ta' molekuli mikrobjali mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm (imsaren leaky jew tnixxija tal-musrana) [16 ,17]. Għalkemm l-endotoxemia u d-DNAs mingħajr ċelluli li jiċċirkolaw (cf-DNAs) osservati fis-sepsis batterjali jistgħu jkunu derivati ​​minn batterji mejta fid-demm, xi molekuli LPS jistgħu jkunu korrelatati mat-traslokazzjoni mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm (traslokazzjoni tal-imsaren). Evidenza aħjar ta' imsaren leaky waqt sepsis tiġi mill-preżenza ta' endotoxemia u gliċemija (serum BG) mingħajr batteremia waqt sepsis virali, bħalma hija osservata bid-dengue u l-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19) b'severità għolja tal-marda [35, 82–84]. Għalkemm infezzjoni mħallta batterjali-virali hija possibbli, antibijotiċi (u anti-fungali) mhumiex meħtieġa għal ħafna minn dawn il-pazjenti b'sepsis virali severa. Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta 'lisat batterjali li fih ukoll DNA batterjali waqt induzzjoni tal-musrana leaky minn DSS fil-ġrieden iżid il-livell ta' cf-DNAs fid-demm [34], li jimplika traslokazzjoni tal-imsaren possibbli waqt sepsis. Sejba waħda interessanti hija li imsaren leaky jista 'jkun kawża u/jew konsegwenza ta' sepsis batterjali minħabba li (i) id-difett sever tal-barriera tal-musrana jinduċi traslokazzjoni batterjali u batteremia vijabbli, kif indikat minn sepsis indotta mid-DSS [64,77], u ( ii) il-ħsara lill-enterocyte TJ waqt is-sepsis tiffaċilita l-imsaren leaky [45]. Fiż-żewġ sitwazzjonijiet, l-imsaren leaky jsaħħaħ l-infjammazzjoni sistemika permezz ta 'reazzjonijiet ta' immunità intrinsika, speċjalment permezz ta 'makrofaġi u newtrofili [40,46,85]. Bl-istess mod, id-disbijożi tal-musrana (l-iżbilanċ tal-mikrobijota tal-musrana assoċjata ma' riżultat ħżiena għas-saħħa) tista' tkun kawża u/jew konsegwenza ta' sepsis batterjali minħabba l-importanza tal-mikrobijota tal-musrana fiż-żamma tal-integrità intestinali [86].

Bħalissa, diversi metodi (sonda multi-zokkor, LPS, BG, u molekuli oħra) [87] huma disponibbli għal kejl tal-musrana li jnixxi, iżda t-twettiq ta 'dawn il-kejl waqt is-sepsis huwa ta' sfida minħabba l-limitazzjonijiet fl-amministrazzjoni orali tal-karboidrati lil pazjenti morda b'mod kritiku, il- differenzi possibbli fl-abbundanza ta 'LPS u BG fil-kontenut tal-musrana, batteremia Gram-negattiva (li tillimita l-użu ta' LPS bħala markatur tal-musrana leaky) u l-utilità klinika mhux ċara ta 'diversi molekuli (zonulin, proteina li torbot l-aċidu xaħmi, u oħrajn) . Minħabba suxxettibilità għolja għall-imsaren leaky waqt sepsis, test kwantitattiv tal-musrana leaky jista 'ma jkunx meħtieġ, u testijiet kwalitattivi għall-musrana leaky (bħal BG) b'indikaturi tad-dysbiosis (bħall-abbundanza ta' Firmicutes, Bacteroides, u Proteobacteria mill-mikrobijoma). analiżi jew reazzjoni tal-katina tal-polimerażi [PCR]) jistgħu jkunu adegwati għall-użu kliniku. Għalkemm id-differenzi tal-ispeċi misjuba mill-analiżi tal-mikrobijoma huma aktar informattivi, id-differenzi fil-livelli tal-phylum bl-użu ta 'PCR ma' primers magħżula jistgħu jkunu inqas għaljin u aktar adattati għal użu kliniku reali. Aktar studji dwar dan is-suġġett huma ġġustifikati.

Il-mikrobijoma batterjali intestinali

Minħabba li l-batterji huma l-aktar organiżmi predominanti fl-imsaren, il-biċċa l-kbira tad-'disbijożi tal-imsaren' imsemmija fl-istudji tirreferi b'mod predominanti għal dysbiosis batterjali. Il-mikrobijota normali tal-musrana tinkludi predominanza ta 'Firmicutes (Bacillota) (l-aktar batterji Gram-pożittivi b'aerobi obbligati jew anerobiċi fakultattivi) u Bacteroides (l-aktar aneerobi Gram-negattivi li huma patoġeni f'xi sitwazzjonijiet) [88]. Firmicutes huma l-aktar batterji prominenti fl-imsaren b'saħħtu, parzjalment minħabba l-konverżjoni ta 'karboidrati kumplessi f'aċidi grassi ta' katina qasira (SCFAs, partikolarment butirrat), li huma fatturi ta 'tkabbir importanti għall-epitelju tal-musrana. Bacteroides huma l-aktar batterji Gram-negattivi dominanti fl-imsaren u possibbilment jirrappreżentaw sors ewlieni ta 'LPS fl-imsaren [89]. Il-proporzjon ta’ Firmicutes/Bacteroides jista’ jservi bħala bijomarkatur għas-saħħa tal-barriera tal-imsaren, peress li dan huwa aktar baxx f’diversi kundizzjonijiet, inklużi infezzjoni, kolite DSS, post-splenectomy, tnaqqis tal-makrofagi, obeżità, uremija, tagħbija żejda tal-ħadid u sepsis [24 ,48,55,77,90,91], u żieda fir-proporzjon Firmicutes/Bacteroides hija rrappurtata f'IBD [92,93]. Minkejja l-benefiċċji tal-produzzjoni ta 'SCFA mill-biċċa l-kbira tal-batterji Firmicutes (bħal razez probijotiċi ta' lactobacilli u enterococci), xi gruppi (bħal subsett ta 'speċi clostridial) huma patoġeni li jistgħu jikkawżaw ħsara lill-barriera tal-musrana [94,95]. Bl-istess mod, diversi speċi ta 'batterji Bacteroides jipprovdu nutrijenti lil residenti mikrobjali oħra u jnaqqsu l-patoġeni fl-imsaren, minkejja l-patoġeniċità possibbli ta' Bacteroides oħra [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), phylum maġġuri ta 'batterji Gram-negattivi (inkluż varjetà wiesgħa ta' patoġeni), huwa phylum batterjali ieħor li ta 'spiss juri żidiet waqt dysbiosis tal-musrana [96-98]. Għalhekk, kemm żidiet kif ukoll tnaqqis fil-proporzjon Firmicutes/Bacteroides b'żieda ta 'Proteobacteria jindikaw dysbiosis tal-musrana; madankollu, aktar studji huma ġġustifikati qabel ma jiġi adottat dan il-proporzjon għall-użu kliniku.

Il-mikrobijota normali tal-musrana hija vulnerabbli għall-mikroambjent, peress li l-amministrazzjoni orali ta 'batterji jew fungi tikkawża musrana leaky minn żieda fil-patobionti [37,45], filwaqt li l-imsaren leaky minħabba DSS jinduċi disbiosis permezz ta' infjammazzjoni mukoża tal-musrana [53]. L-infjammazzjoni intestinali tista' għalhekk tkun fattur ieħor li jinduċi d-disbijożi tal-musrana, peress li l-amministrazzjoni orali ta' Candida albicans fil-ġrieden ta' kontroll ma tbiddilx ix-xejriet tal-mikrobijota tal-ippurgar, filwaqt li C. Albi jista' jagħmel gavage fil-ġrieden settiċi wara kirurġija ta' ligazzjoni u titqib taċ-ċekali (CLP) jew DSS- kolite żiedet il-proporzjon ta 'Gammaproteobacteria (grupp ta' batterji patoġeniċi, inkluż Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Tabilħaqq, infjammazzjoni intestinali minn diversi kawżi, inklużi xi dieti (dieti b'ħafna xaħam), mediċini (mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi; NSAIDs), u stress (eżerċizzju qawwi), jistgħu jnaqqsu l-produzzjoni tal-muċina (barriera tal-muċina) u jżidu n-numru. ta 'ċelluli pro-infjammatorji (u medjaturi), li jirriżultaw f'għażla ta' xi gruppi ta 'batterji li huma aktar reżistenti għall-immunità ospitanti (l-aktar il-batterji patoġeniċi virulenti ħafna) [18,19,99-101]. Bil-maqlub, it-tnaqqis fir-risponsi immuni, bħat-tnaqqis tal-makrofagi, possibbilment ukoll iżid xi batterji li huma kkontrollati b'mod naturali mill-makrofaġi intestinali u jikkawża disbiożi tal-musrana [74].

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa

Minħabba l-vulnerabbiltà tal-mikrobijota tal-musrana, xi karatteristiċi ospitanti jistgħu jiġu teoretikament ikklassifikati bħala karatteristiċi vulnerabbli għas-sepsis. Dan jista' jseħħ f'individwi b'abbundanza aktar baxxa ta' batterji li jipproduċu l-SCFA, defiċjenza ġenetika fil-barriera normali tal-imsaren (produzzjoni ta' mucin u peptidi anti-mikrobiċi; AMPs), jew f'dawk b'malnutrizzjoni jew immunodefiċjenza, peress li l-mikrobijoma tal-ippurgar huwa bijomarkatur sensittiv għal dawn il-kundizzjonijiet [102,103]. Pereżempju, ġrieden defiċjenti ta' Mucin 2 (Muc2-/-) jiżviluppaw kolite f'età ta' 6 xhur, b'żidiet f'Firmicutes/Bacteroidetes u xi Proteobacteria (Desulfovibrio u Escherichia) [104]. Difett fl-AMPs jissemma fid-disbiożi indotta mill-IBD [105], u tfal b'malnutrizzjoni akuta severa juru żieda fil-Proteobacteria u tnaqqis fil-Bacteroides fil-ħmieġ [106,107]. Għalhekk, tnaqqis fil-Firmicutes jew proporzjon baxx Firmicutes/Bacteroides jista 'jkun indikatur ta' numri baxxi ta 'batterji li jipproduċu SCFA u jista' jirrappreżenta karatteristika ta 'suxxettibilità għal sepsis derivata mill-imsaren minħabba l-invażjoni aktar faċli tal-imsaren ta' batterji patoġeniċi [93,108]. Madankollu, l-iskoperta tal-gruppi batterjali avversi possibbli f'individwi b'saħħithom jista 'ma jkunx klinikament sinifikanti minħabba l-fatturi protettivi intatti l-oħra (bħal mucin u immunità intestinali). Barra minn hekk, il-molekuli organiżmi minn imsaren leaky temporanju, anki wieħed sever, jistgħu jiġu newtralizzati malajr minn diversi proċessi simili għal dawk li jseħħu fl-imsaren leaky fiżjoloġiku. Għalhekk, kejl tal-imsaren leaky f'diversi punti ta 'żmien jista' jkun meħtieġ biex jiġi identifikat imsaren leaky rappreżentattiv u klinikament sinifikanti f'pazjenti reali, peress li dan jista 'jkun differenti minn mudelli ta' annimali li għandhom inqas varjazzjoni fil-kundizzjonijiet. L-esperimenti tagħna indikaw li l-batteremia spontanja f'xi ġrieden uremiċi akuti wara nefrectomija bilaterali ta '48 siegħa hija possibbilment ikkawżata minn apoptożi intestinali, li twassal għal imsaren leaky severa [90], li għal darb'oħra timplika l-importanza tal-barriera tal-musrana. Għalkemm it-tbassir tas-suxxettibilità tas-sepsis minn disbiosis tal-imsaren waħdu, jew forsi bit-tnaqqis f'Firmicutes (jew żidiet f'Bacteroides u Proteobacteria) mingħajr kejl tal-musrana leaky, jista 'jipprovdi informazzjoni limitata, bosta rapporti jappoġġjaw xi proprjetajiet ta' tbassir ta 'dysbiosis. Pereżempju, it-tnaqqis ta’ Rosburia (phylum Firmicutes) u żidiet fi Prevotella (Phylum Bacteroides) fl-imsaren huma fatturi ta’ riskju identifikati għal pnewmonja assoċjata ma’ puplesija u mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD), rispettivament [109,110], filwaqt li żidiet fil-Klebsiella variicola u Enterobacteriaceae (phylum Proteobacteria) huma assoċjati ma' kardjomijopatija tas-sepsis [111]. Notevolment, xi metaboliti batterjali, l-aktar derivati ​​mid-diġestjoni ta 'nutrijenti (bħal polyamines), huma żgħar biżżejjed biex jgħaddu mill-barriera normali tal-musrana; madankollu, l-impatt ta 'dawn il-molekuli fis-sepsis mhuwiex ċar daqs dak tal-molekuli mikrobiċi akbar (LPS, BG, u cf-DNA) [112,113].

B'kuntrast mal-barriera tal-musrana intatta fid-disbijożi qabel is-sepsis, is-sepsis twassal direttament għal disbijożi fl-imsaren flimkien mal-musrana leaky u tippermetti t-traslokazzjoni ta 'molekuli mikrobjali jew mikro-organiżmi vijabbli. It-traslokazzjoni mikrobjali vijabbli mill-imsaren hija l-aktar batterji aktar milli fungi (Candida spp.), Minħabba d-daqs akbar ta 'fungi milli batterji. Perfużjoni intestinali mnaqqsa tista' tiġi rikonoxxuta fil-fażi bikrija ta' sepsis bi pressjoni tad-demm normali (stadju ta' qabel ix-xokk), minkejja vażodilatazzjoni sistemika (xokk distributtiv) u depressjoni mijokardijaka (parzjalment minn iper-ċitokinesi) [114,115], bi tnaqqis fil-mikroċirkolazzjoni tal-musrana kif ippreżentat minn ileus indott minn sepsis [116]. Minħabba li ileus jista 'jkun sinjal bikri ta' infjammazzjoni sistemika, jew minn infezzjoni (sepsis) jew mhux infezzjoni (korriment multiplu jew insuffiċjenza multi-organi; MOF), iżda jippreżenta bi pressjoni tad-demm normali, il-perfużjoni tal-musrana mnaqqsa f'sepsis u MOF tista 'sseħħ kmieni ħafna fil-kors naturali tal-mard [117]. Fost diversi fatturi assoċjati ma’ disturbi intestinali kkaġunati minn sepsis [81], l-ipoperfużjoni tal-imsaren hija fattur importanti li possibbilment jirriżulta f’(i) ħsara fl-enteroċiti (nekrożi u apoptożi) b’imsaren leaky u (ii) difetti fl-immunità intestinali (il-mewt taċ-ċelloli immuni. ) b'funzjoni ta 'kontroll mikrobjali mnaqqsa u żieda fid-disbijożi tal-musrana (l-għażla ta' batterji virulenti ħafna biss). Is-sepsi hija akkumpanjata minn apoptożi taċ-ċelloli immuni kollha (newtrofili, makrofaġi, ċelloli dendritiċi u limfoċiti), parzjalment, minħabba l-attivazzjoni immuni kbira kemm mill-PAMPs mill-organiżmi kif ukoll mill-mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs) li jirriżultaw mill-mewt ta’ iċ-ċelloli tal-host [118]. Din l-apoptożi taċ-ċelluli immuni hija waħda mill-mekkaniżmi li jinduċu l-eżawriment immuni (kapaċità mnaqqsa li tipprevjeni infezzjonijiet oħra, li twassal għal infezzjonijiet sekondarji) [119]. Is-sepsis tikkawża wkoll disfunzjonijiet f'diversi organi (kliewi, fwied, pulmun, milsa, u sistema nervuża) u l-ħsara lil kull organu tista' taffettwa aktar id-disbijożi tal-musrana. Pereżempju, ħsara fil-kliewi u fil-fwied waqt is-sepsis tista’ twassal għall-eskrezzjoni ta’ metaboliti akkumulati (tossini) fl-imsaren, u dawn jistgħu jaffettwaw direttament l-enteroċiti u jistimulaw it-tkabbir ta’ xi batterji (bħal batterji li jistgħu jimmetabolizzaw dawn it-tossini), li jirriżultaw f’ dysbiosis bi msaren leaky [90,120]. Bl-istess mod, is-sepsis tista 'possibilment tbiddel ir-risponsi immuni, bħall-elicitation ta' interferoni tat-tip I prodotti mill-pulmun, li jistgħu jbiddlu direttament il-mikrobijoma tal-musrana [121], u b'hekk possibbilment inaqqsu n-numri ta 'batterji anerobiċi obbligati u jżidu l-proporzjon ta' Proteobacteria [122]. Bl-istess mod, l-alterazzjoni tal-assi newro-immuno-endokrinali matul is-sepsis tista 'wkoll taffettwa d-disbijożi tal-musrana [113]. Għalhekk, is-sepsis jinduċi dysbiosis tal-imsaren permezz ta 'effetti fuq l-ipoperfużjoni tal-musrana, disregolazzjoni immuni, u insuffiċjenza tal-organi. Interessanti, xi xebh huma evidenti bejn sepsis li tirriżulta minn diversi sorsi differenti ta 'infezzjoni. Dan huwa dovut, parzjalment, għal fatturi komuni fost il-morda b'mod kritiku u f'kundizzjonijiet ta 'rispons infjammatorju sistemiku, inkluż it-telf ta' batterji ta 'benefiċċju possibbli u diversità mikrobjali u żieda fil-patoġeni [123,124]. Pereżempju, mikrobijota ippurgar fi tfal b’sepsis fiha proporzjonijiet ogħla ta’ patoġeni (Acinetobacter u Enterococcus) b’inqas batterji ta’ benefiċċju (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium u Blautia), u dawn il-bidliet jikkorrelataw mill-qrib mal-karatteristiċi kliniċi iżda juru assoċjazzjonijiet negattivi ma’ it-tul tal-antibijotiċi [125]. Bl-istess mod, it-tnaqqis ta 'Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, u Ruminococcus u titjib ta' Enterococcus jintwerew f'reviżjoni sistemika ta 'sepsis [126]. Infezzjonijiet virali severi (COVID-19, influwenza, u dengue) jistgħu wkoll iżidu n-numri ta’ patoġeni, speċjalment batterji Gram-negattivi, waqt is-sepsis u jiffaċilitaw it-traslokazzjoni tal-musrana ta’ LPS (endotoxemia) jew batterji vijabbli (batteremia), skont il-leaky. is-severità tal-imsaren, li jaggravaw is-severità tal-infezzjoni [127-129] (Figura 1).

Figura 1. L-alterazzjoni tal-organiżmi kollha (batterji, fungi, u fagi) involuti fis-sepsis u l-immunità tal-musrana Sepsis jinduċi difetti fl-immunità intestinali, permezz ta’ ipoperfużjoni intestinali (vasodilatazzjoni u kardjomijopatija), apoptożi taċ-ċelluli immuni, l-ormon tal-istress (kortikotropin)/newron enteriku -reazzjonijiet immuni indotti, u infjammazzjoni sistemika, li jinduċu dysbiosis tal-musrana (naħa tax-xellug). B'mod parallel, dysbiosis tal-musrana indotta minn sepsis, ikkawżata minn difett tal-immunità intestinali, antibijotiċi, u alterazzjoni fil-fungi u l-fagi, tiffaċilita t-traslokazzjoni tal-musrana ta 'molekuli mikrobi jew organiżmi vijabbli (imsaren leaky) li tikkawża infjammazzjoni sistemika (naħa tal-lemin) li taggrava l-integrità tal-imsaren u tinduċi dysbiosis imsaren bħala ċiklu vizzjuż. L-istampa kienet maħluqa minn BioRender.com.

Il-mycobiome intestinali

Minkejja d-daqs akbar ta' fungi (10–12 μm; ħmira Candida) milli batterji (0.5–2 μm), il-fungi huma t-tieni l-aktar organiżmi abbundanti fl-imsaren. Bħala tali, l-abbundanza (b'kopji tal-ġeni) hija 1000-darbiet akbar għall-batterji (16S rRNA) milli fungi (18S rRNA), b'aktar minn 3,500 speċi batterjali meta mqabbla ma '267 speċi fungali fl-imsaren [29]. Il-komunità batterjali tvarja fil-kwantità u l-kompożizzjoni mill-istonku sal-kolon (102 vs 1011 ċelluli/kontenut ta’ gramma fl-istonku u l-kolon, rispettivament), filwaqt li l-fungi jidhru li huma lokalizzati l-aktar fil-kolon, b’medja ta’ 106 ċellula fungali kull gramma ta' kontenut tal-kolon [130]. Il-mikobijota fungali intestinali predominanti f'individwi b'saħħithom huma mill-phyla Ascomycota (63%) (speċjalment Candida albicans) u Basidiomycota (32%) [131], u t-tkabbir żejjed ta 'C. albicans komunement misjub f'pazjenti b'sepsis batterjali jirriżulta parzjalment minħabba għall-pressjoni selettiva antibijotika [132]. Il-kolonizzazzjoni ta 'Candida fl-imsaren hija wkoll fattur ta' riskju importanti għal kandidjasi sistemika wara sepsis batterjali [133]. Tabilħaqq, il-kolonizzazzjoni ta 'Candida fl-imsaren hija komuni ħafna f'pazjenti f'unitajiet ta' kura intensiva (ICUs +) [134,135], u t-traslokazzjoni ta 'Candida mill-imsaren fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm hija possibbli waqt sepsis batterjali [136,137]. Minħabba l-abbundanza aktar baxxa ta 'fungi fil-ħmieġ tal-ġrieden milli fl-ippurgar tal-bniedem (kultura pożittiva tinstab aktar faċli fil-bnedmin), l-amministrazzjoni ta' C. albicans lill-ġrieden tintuża biex tesplora l-importanza ta 'Candida fis-sepsis. Minkejja l-abbundanza aktar baxxa tagħha, il-preżenza ta 'Candida fl-imsaren ittejjeb xi speċi batterjali (bħal Pseudomonas spp.) [44,53], parzjalment minħabba d-diġestjoni tal-glucan, peress li t-taħlit tal-glucan fil-medju tal-kultura jtejjeb it-tkabbir ta' batterji iżolati [39 ]. Interessanti, l-interazzjoni fungali-batterja hija kumplessa u tista 'tiddependi fuq il-qafas ta' żmien ta 'l-espożizzjoni, peress li l-inkubazzjoni ta' razza klinika ta 'Pseudomonas aeruginosa ma' C. albicans m'għandha l-ebda sinerġija fuq il-produzzjoni tal-bijofilm, filwaqt li ż-żieda tal-fungi fuq bijofilms ta 'Pseudomonas. jew linji taċ-ċelluli jiffaċilitaw aktar produzzjoni ta 'bijofilm [138,139]. Madankollu, żidiet f'Candida fl-imsaren waqt is-sepsis possibilment jaggravaw is-severità tas-sepsis batterika permezz ta' diversi mogħdijiet, inkluża traslokazzjoni ogħla ta' BG (Candida żżid il-kontenut tal-musrana BG), żidiet fil-batterji invażivi fl-imsaren, u ħsara diretta lill-enteroċiti ( forsi mit-tubu tar-raħs Candida jew risponsi immuni mukosali kontra fungi) [44,77]. Notevolment, il-kopreżentazzjoni ta 'LPS u BG tattiva b'mod sinerġiku r-risponsi immuni tal-makrofagi, parzjalment permezz tal-attivazzjoni simultanja ta' TLR-4 u dectin-1 minn LPS u BG, rispettivament [45,46,85].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Minkejja n-nuqqas ta 'informazzjoni dwar il-mikobijota tal-musrana f'pazjenti b'sepsis, ġrieden settiċi juru bidliet sottili fil-fungi tal-musrana (l-abbundanza ta' 18sRNA fungali minn PCR f'sepsis hija differenti mill-grupp ta 'kontroll), inkluż tnaqqis ta' Myrothecium spp biss. fungi li jistgħu jipproduċu xi molekuli kontra diversi fatturi ta’ ħsara (xi organiżmi u sustanzi tossiċi) [15]. Id-differenzi fil-kundizzjonijiet tas-sepsis bejn il-bnedmin u l-ġrieden [140,141] iqajmu l-possibbiltà li l-fungi tal-imsaren f’pazjenti b’sepsis jistgħu jissaħħu b’diversi fatturi li huma differenti minn dawk fil-ġrieden, bħat-tul ta’ żmien tas-sepsis (il-pazjenti umani jgħixu aktar mill-ġrieden), użu ta’ antibijotiċi (aktar qawwi f’kundizzjonijiet umani), ambjent ta’ unità tal-kura intensiva (ICU) (infezzjonijiet nosokomjali huma aktar probabbli f’pazjenti f’ICUs milli fil-ġrieden f’faċilitajiet ta’ annimali kkontrollati) u livelli naturalment ogħla ta’ Candida fil-ħmieġ tal-bniedem u mard sottostanti (bħal imsaren mibdul fungi fid-dijabete tat-Tip 2) [142–144]. Ibbażat fuq iż-żieda stabbilita sew fil-fungi tal-musrana f'pazjenti b'IBD u inġestjoni tal-alkoħol [56–58], infjammazzjoni intestinali u immunità mukoża mnaqqsa jistgħu jkunu fatturi importanti li jaggravaw għat-titjib tal-fungi tal-musrana assoċjati ma' sepsis (barriera intestinali indotta minn ċitokini sistemiċi). difetti u apoptożi taċ-ċelloli immuni) [65,118]. Aktar esplorazzjoni ta 'fungi tal-imsaren f'pazjenti b'sepsis batterjali se tkun interessanti. Ta' min jinnota, l-identifikazzjoni tal-mikobijota fil-livell tal-phylum tista' tipprovdi biss informazzjoni limitata minħabba li l-Ascomycota jippredomina; għalhekk, l-analiżi tal-mikrobijoma tal-ippurgar tista 'tkun meħtieġa biex tesplora l-popolazzjoni fungali fl-ippurgar.

Il-mikrobijoma intestinali

Bħalissa, il-viruses fl-imsaren mhumiex inklużi bħala 'mikrobijota tal-musrana', peress li l-viruses huma organiżmi intraċellulari u l-preżenza ta 'viruses fl-enteroċiti se tiġi kkategorizzata bħala infezzjoni virali. Madankollu, batterjofaġi, li huma vajrusijiet (jew ġenomi) tal-batterji tal-imsaren, jistgħu jitqiesu bħala grupp ta’ vajrusis li jistgħu jinstabu fil-kontenut tal-musrana u kkategorizzati bħala 'mikrobijota tal-musrana' minħabba li l-alterazzjoni fil-batterji tal-musrana awtomatikament tbiddel l-abbundanza ta' batterjofaġi. (jew fagi). Il-fagi huma speċifiċi għal-livell ta' speċi ta' batterji, parzjalment minħabba rotot differenti ta' dħul, u l-fagi tal-istess batterji jista' jkollhom reazzjonijiet differenti għal iżolati batterjali differenti [145]. Pereżempju, il-phages effettivi kontra P. aeruginosa minn Persuna A jista 'jkollhom l-ebda effett kontra P. aeruginosa minn Persuna B. Dan jeħtieġ akkumulazzjoni tremenda ta' informazzjoni dwar fagi (librerija tal-fagi) għal kwalunkwe użu kliniku reali [146]. Iċ-ċiklu tal-batterjofagi huwa kategorizzat f'mudelli lisoġeniċi u litiċi. Iċ-ċiklu lisoġeniku jinvolvi l-inserzjoni ta 'materjali ġenetiċi virali fil-ġenoma batterjali għar-replikazzjoni flimkien mal-batterji. Dawn il-fagi jissejħu 'fagi moderati jew prophagi' u jistgħu jiġu trasferiti għal diversi ġenerazzjonijiet batterjali mingħajr ebda espressjoni tal-ġeni virali. B'kuntrast, iċ-ċiklu litiku huwa bidla mill-fażi lisoġenika għar-rilaxx ta 'partiċelli virali ġodda [147,148]. Minħabba li l-fagi huma wieħed mill-kontrolli naturali kontra l-batterji [149] u minħabba li l-profagi jistgħu jgħaddu minn diversi ġenerazzjonijiet ta’ batterji qabel ma jiġu indotti (eż. minn stress) f’fagi litiċi u joqtlu l-batterji [150], kwalunkwe alterazzjoni fil-mikrobijoma batterjali waqt is-sepsis jista’ awtomatikament iwassal għal bidliet f’Sirota (virome). Tabilħaqq, is-Sirota ippurgar minn ġrieden settiċi turi alterazzjoni fl-abbundanza ta 'diversi gruppi ta' batterjofaġi, inklużi Myoviridae (f'ġrieden sham) u Podoviridae (fi ġrieden settiċi), li huma komponenti ta 'diversi cocktails phage użati fi studji oħra [15]. L-osservazzjoni li partiċelli virali iżolati mill-ippurgar ta’ ġurdien settiku jistgħu jtaffu s-sepsis f’ġurdien ieħor [15] tqajjem il-possibbiltà li l-istress batterjali waqt is-sepsis jattiva phages litiċi li jistgħu jkunu kapaċi jikkontrollaw xi batterji patoġeniċi indotti minn sepsis. Il-fagi li jakkumulaw fis-saff tal-mukuża jistgħu jkunu ostaklu għall-invażjoni batterjali; madankollu, batterji li jesprimu proteini kkodifikati bil-fagi jistgħu juru virulenza miżjuda (invażjoni epiteljali, adeżjoni, reżistenza għall-antibijotiċi, imblukkar tal-fagoċitosi, u formazzjoni ta’ bijofilms) u t-trasport ta’ fagi permezz ta’ transċitożi ta’ partiċelli tal-fagi u/jew trasport apikali-bażali jistgħu jwasslu l-fagi f’ iċ-ċirkolazzjoni u ttejjeb ir-risponsi infjammatorji [151,152]. Sfortunatament, studji dwar virota tal-imsaren (jew phageomes), speċjalment fis-sepsis, huma skarsi.

Figura 2. It-terapija aġġuntiva ta 'prebijotiċi, probijotiċi, u FMT f'termini ta' effetti ta 'permeabilità intestinali Dawn l-istrateġiji kollha jtejbu l-bilanċ tal-mikrobijota tal-musrana b'diversità organiżmu miżjuda li hija ta' benefiċċju għall-ospitanti permezz ta 'mikrobi patoġeniċi mnaqqsa, isaħħu l-barriera tal-musrana u jinduċu rikostruzzjoni epiteljali tal-musrana. L-istampa hija maħluqa minn BioRender.com

Terapiji aġġuntivi

Minħabba l-korrelazzjoni possibbli bejn id-disbijożi tal-imsaren u s-severità tas-sepsis, il-manipulazzjoni tal-mikrobijoma tal-musrana (u l-ostakli tal-musrana) tista 'tipprevjeni sepsis ta' oriġini tal-musrana jew tnaqqas is-severità tas-sepsis billi ssaħħaħ il-barriera tal-musrana, tnaqqas il-patoġeni tal-musrana, tnaqqas il-kontenut PAMP (LPS u BG) fl-imsaren u jqanqal risponsi anti-infjammatorji diretti. In-normalizzazzjoni tal-mikrobijota tal-imsaren b'diversi metodi, inkluż trapjant tal-ippurgar (amministrazzjoni ta 'mikrobijota b'saħħitha), probijotiċi (batterji ta' benefiċċju) (Figura 2), prebijotiċi (sustanzi li jsaħħu l-probijotiċi), u sibijotiċi (probijotiċi bi prebijotiċi), ġiet ittestjata f'sepsis. .

Trapjant tal-mikrobijota fekali

Diversi studji fuq l-annimali u serje ta 'każijiet irrappurtaw l-abbiltà tat-trapjant tal-mikrobijota tal-ippurgar (FMT) li jnaqqas is-severità tas-sepsis, parzjalment permezz tar-restawr ta' batterji li jipproduċu butirrat, tisħiħ tal-barriera tal-musrana, titjib tal-immunità intrinsika, alterazzjoni tar-repertorju immuni u tneħħija tal-patoġeni; madankollu, xi studji rrappurtaw batteremia letali [153]. Notevolment, ir-repertorju immuni huwa varjetà ta 'riċetturi fuq ċelluli T u ċelluli B li għandhom diversità ta' sekwenza kbira biex jirrikonoxxu molekuli organiżmi differenti bħala parti mis-sistema immuni adattiva [154], u l-immunità innata, pereżempju, makrofaġi, hija rispons importanti tal-host kontra organiżmi patoġeniċi tal-musrana [74].

Sadanittant, il-butirat huwa aċidu xaħmi importanti ta 'katina qasira li huwa kategorizzat bħala sors ta' enerġija tal-enteroċiti u fattur ta 'anti-infjammazzjoni u anti-malinn [155]. Imbagħad, l-amministrazzjoni tal-FMT tidher li ttejjeb l-effettività tal-kontroll organiżmu fl-ospitant permezz ta 'immunità intrinsika u adattiva mtejba flimkien ma' integrità msaħħa tal-enteroċiti li tkun ta 'benefiċċju fis-sepsis [156]. Clostridium difficile jidher li huwa l-ewwel patoġenu b'implikazzjonijiet kliniċi tal-FMT. C. difficile hija kklassifikata bħala kawża patoġenika batterjali Gram-pożittiva ta 'kolite infettiva li ta' spiss tqum wara użu eċċessiv ta 'antibijotiċi [157]. C. difficile jikkontribwixxi għal kumplikazzjonijiet tat-terapija antibijotika minħabba l-infezzjonijiet rikorrenti tiegħu. Interessanti, l-użu ta 'FMT jew minn pilloli orali jew minn kolonoskopija FMT f'pazjenti b'C. difficile rikorrenti wera riżultati promettenti (96.2% u 96.1% tal-pazjenti tfejqu wara 12-trattamenti ta' ġimgħa b'FMT orali u kolonoskopija FMT, rispettivament) [158]. L-implikazzjonijiet aktar aġġornati tal-FMT issa jinvolvu l-applikazzjonijiet tagħha bħala terapewtika tal-kanċer. Dan il-potenzjal bħala terapija ġie osservat għall-ewwel darba fil-ġrieden bil-kanċer iżda l-ebda mikrobijoma, peress li dawn l-annimali wrew rispons differenti meta ttrattati b’mediċini kontra l-kanċer, inklużi cisplatin, cyclophosphamide, u proteina anti-programmata cell death 1 (PD-1) immunoterapija [159,160]. Dawn is-sejbiet huma appoġġjati wkoll minn evidenza li Enterococcus faecalis jista' jimmetabolizza direttament levodopa [161]. Bħala tali, l-użu tal-mikrobijota tal-musrana flimkien ma 'mediċini jista' jibbenefika l-bilanċ tal-mikrobi tal-musrana, u b'hekk fl-istess ħin trażżan il-patoġeni tal-musrana waqt ċerti trattamenti tal-mard. Madankollu, f'nofs-2019, l-Food and Drug Administration (FDA) ta' l-Istati Uniti ħabbret li t-terapija FMT għandha tintuża b'kawtela serja, ibbażata fuq rapport ta' każ ta' mortalità ta' infezzjoni ta' Escherichia coli li tipproduċi l-lactamase ta' spettru estiż (ESBL). [162]. Bħala riżultat, l-FDA ppubblikat dikjarazzjoni ta 'twissija li skrining fil-fond għall-patoġeni reżistenti kollha għandu jsir qabel l-FMT.

Probijotiċi

B'kuntrast mal-effetti sekondarji possibbilment severi tal-FMT fit-trattament tas-sepsis, l-effetti avversi tal-probijotiċi huma ġeneralment minimi, peress li l-biċċa l-kbira tal-probijotiċi huma anerobiċi u l-batteremia anerobika mhix normalment severa u hija aktar faċli biex tiġi ttrattata meta mqabbla mal-batterimija aerobika [163]. Probijotiċi jikkonsistu minn PAMPs; għalhekk, it-traslokazzjoni tal-imsaren ta 'probijotiċi jew il-komponenti tagħhom tista' tattiva risponsi immuni intrinsiċi. Għalhekk, l-għoti ta 'probijotiċi lil individwi immunokompromessi jew dawk ta' età estrema, morda b'mod kritiku, jew bi msaren leaky sever jista 'jikkawża batteremia [164,165]. F'xi kundizzjonijiet, bi probijotiċi xierqa, l-imsaren leaky jista 'jkun vantaġġuż minħabba li xi molekuli ta' benefiċċju relattivament kbar mill-probijotiċi jistgħu jiġu ttrasportati mill-barriera tal-musrana bil-ħsara [54,55]. Il-probijotiċi jsaħħu r-reżistenza għall-kolonizzazzjoni permezz tal-funzjonijiet tagħhom ta 'pH luminali mnaqqas, proprjetajiet antimikrobiċi, u jikkompetu għan-nutrijenti u l-wiċċ ta' adeżjoni [36,37]. Tabilħaqq, xi razez ta 'Lactobacillus u Bifidobacterium jipproduċu xi exopolysaccharides b'effetti immunomodulatorji [166,167], filwaqt li jnaqqsu wkoll il-patoġeni permezz ta' kompetizzjoni ta 'nutrijenti, antagonisti ta' kworum sensing, u produzzjoni ta' sustanzi li jinibixxu direttament batterji [168]. Diversi razez batterjali huma għażliet għall-probijotiċi, iżda xi batterji jistgħu jkunu aktar ta 'ħsara minn oħrajn. Pereżempju, enterococci jistgħu jikkawżaw endokardite f'xi kundizzjonijiet, filwaqt li lactobacilli u Bifidobacterium jistgħu jiġu kkurati faċilment [169]. Il-probijotiċi jtejbu wkoll il-funzjoni tal-barriera tal-musrana permezz tal-produzzjoni ta 'mucin u proteini ta' junction stretta. Issa, il-probijotiċi huma estiżi għal użi oħra, inkluża l-protezzjoni tal-ġilda minn diversi patoġeni ospitanti, bħal Staphylococcus, Corynebacterium u Propionibacterium, iżda dan l-użu jista 'jwassal għall-iżvilupp ta' kundizzjonijiet ta 'diżorjentazzjoni immuni tal-ġilda, bħal rosacea [170]. Interessanti, l-applikazzjoni lokali ta 'probijotiċi tejbet il-kolonizzazzjoni tal-ġilda minn Cutibacterium acnes [171]. Barra minn hekk, forom orali ta 'probijotiċi, bħal Lactobacillus reuteri, wrew kapaċità li jtaffu l-infjammazzjoni perifollikulari billi jippromwovu assi musrana-moħħ-ġilda (GBS) [172].

Prebijotiċi

Ir-raġuni għall-użu ta 'prebijotiċi fis-sindromu tal-musrana leaky hija li ċerti komponenti tad-dieta jistgħu jippromwovu t-tkabbir ta' ċerti razez ta 'batterji tal-musrana li huma assoċjati mill-qrib ma' benefiċċji għas-saħħa għall-ospitant [173]. Il-prebijotiċi mhumiex biss il-komponenti tal-ikel li ma jistgħux jiġu diġeriti mill-ospitanti li jippromwovu l-batterji li jiffermentaw fil-kolon [174] iżda huma wkoll nutrijenti degradati mill-mikrobijota gastrointestinali li jbiddlu l-attività u l-kompożizzjoni tal-mikrobijoma [175]. Ħafna tipi ta 'nutrijenti tad-dieta jissejħu prebijotiċi taħt dawn il-kategorizzazzjonijiet, speċjalment il-fibri tad-dieta bbażati fuq il-karboidrati disponibbli kummerċjalment (polimeri ta' monosaccharides), li huma ffermentati minn mikro-organiżmi intestinali. Dawn in-nutrijenti huma diġeriti biex jipproduċu diversi molekuli, bħal SCFAs u peptidoglycan, li jaffettwaw is-sistema immuni intrinsika [176]. Il-prebijotiċi jistgħu jtejbu r-reżistenza għall-insulina u t-tolleranza tal-glukożju [177] u jnaqqsu l-infjammazzjoni intestinali, l-endotossimija, u ċ-ċitokini li jistgħu jkunu ta’ benefiċċju fis-sepsis. Bħala tali, desaminotyrosine (DAT) iżomm l-omeostasi immunoloġika tal-mukuża u l-integrità tal-barriera u jnaqqas l-infjammazzjoni tal-mukuża f'endotoxemia indotta mid-DSS u xokk settiku f'annimali gerriema [178]. Xi prebijotiċi mill-ħxejjex Ċiniżi, decoction Xuanbai Chengqi (XBCQ), ukoll attenwaw l-infezzjoni pulmonari f'annimali gerriema permezz tal-funzjoni mtejba tal-barriera tal-musrana u jippromwovu s-sopravivenza [179,180]. Barra minn hekk, Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), polysaccharide mhux tal-lamtu prodott miċ-ċereali, jnaqqas l-endotoxemia fil-ġrieden permezz tat-tnaqqis tal-musrana leaky indotta minn dieta b'ħafna xaħam [181]. Fi studji fuq il-bniedem, il-prebijotiċi jnaqqsu l-inċidenza ta 'sepsis, mortalità, u t-tul taż-żjara fl-isptar fi trabi prematuri [182]. Filwaqt li l-ispiża tal-preparazzjoni għall-FMT u l-probijotiċi hija ġeneralment għolja b'teknoloġija sofistikata minħabba l-ġestjoni tal-organiżmi vijabbli, il-preparazzjoni tal-prebijotiċi tidher li hija inqas għalja bi, forsi itwal ħajja fuq l-ixkaffa. Madankollu, il-prebijotiċi ma jistgħux jippromwovu t-tkabbir ta 'batterji li mhumiex preżenti fl-imsaren, u l-biċċa l-kbira tal-prodotti disponibbli kummerċjalment huma taħlita ta' prebijotiċi ma 'probijotiċi. Minħabba l-proċess ta 'preparazzjoni inqas għali, il-prebijotiċi, wieħed jew flimkien, jippromwovi b'mod selettiv it-tkabbir ta' batterji ta 'benefiċċju li jinstabu b'mod komuni fl-ospitanti fis-sepsis huwa interessanti. Aktar studji huma ġġustifikati.

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

Konklużjonijiet

It-tnixxija tal-imsaren u l-bidliet fil-mikrobijoma intestinali fis-sepsis huma l-konsegwenza ta 'difetti tal-immunità intestinali kkawżati minn ipoperfużjoni intestinali, apoptożi taċ-ċelluli immuni, u risponsi enteriċi newro-umorali-immunità. Iż-żieda fl-abbundanza ta 'patoġeni fil-mikrobijoma batterjali assoċjata ma' musrana leaky tista 'tirriżulta fit-traslokazzjoni ta' molekuli mikrobjali u anke mikro-organiżmi vijabbli, li eventwalment teggrava l-kors tas-sepsis. Minkejja diversi reviżjonijiet preċedenti dwar il-mikrobijota tal-musrana fis-sepsis [183–186], il-ġbir ta’ dejta dwar il-mikrobijoma tal-musrana (fungioma) u l-mikrobijoma ġeneralment ikun limitat għall-kundizzjoni mhux sepsis [187-190] u r-reviżjoni tal-mikrobijoma tal-musrana flimkien ma’ leaky imsaren f'sepsis għadu inqas. Hawnhekk, il-korrelazzjoni mill-qrib bejn il-mikrobijota tal-imsaren (batterji, fungi, u viruses) u s-severità tas-sepsis tissuġġerixxi wkoll li l-attenwazzjoni tal-musrana leaky u d-disbijożi tal-musrana tista 'tkun mira ta' terapiji aġġuntivi futuri. Barra minn hekk, ir-rwol tal-viroma, il-mikobijoma, kif ukoll il-metaġenomika ġdida tal-identifikazzjoni tal-mikrobi għandhom ikunu fil-pipeline tal-oqsma ta 'riċerka futuri u huma oqsma meħtieġa b'mod urġenti.

Referenzi

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) It-tielet definizzjoni ta' kunsens internazzjonali għal sepsis u xokk settiku (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Inċidenza u mortalità tas-sepsis globali, reġjonali u nazzjonali, 1990-2017: analiżi għall-Istudju Globali tal-Piż tal-Mard. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. u Cadwell, KK (2019) Frekwenza u mortalità ta 'xokk settiku fl-Ewropa u l-Amerika ta' Fuq: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Krit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. u Karnad, DR (2003) Malarja falciparum severa: kawża importanti ta 'falliment ta' organi multipli f'pazjenti Indjani ta 'unità ta' kura intensiva. Krit. Kura Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE u Limmaturotsakul, D. (2017) Ġestjoni u riżultati ta 'pazjenti dengue severi li jippreżentaw sepsis f'pajjiż tropikali. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. u Andes, D. (2011) Sepsis fungali: ottimizzazzjoni tat-terapija antifungali fl-issettjar tal-kura kritika. Krit. Kura Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Approċċ kliniku għal sepsis batterjali nosokomjali. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. u Leelahavanichkul, A. (2021) Paragun bejn jum 1 kontra 7 ijiem ta 'sepsis fil-ġrieden bl-esperimenti fuq Makrofagi attivati ​​bl-LPS jappoġġjaw l-użu ta 'immunoglobulina ġol-vini għall-attenwazzjoni tas-sepsis. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF u Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs, u l-oriġini tas-SIRS f'sepsis batterjali. Xokk 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Iċ-ċelloli stromali tal-mudullun tal-għadam attenwaw is-sepsis permezz ta 'programmazzjoni mill-ġdid dipendenti fuq il-prostaglandin E(2) tal-makrofaġi ospitanti biex iżidu l-produzzjoni tal-interleukin-10 tagħhom. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. u Yamamoto, Y. (1994) Mikobatterji fl-imsaren tal-bniedem. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. u Ren, Y. (2021) Għall-aħjar jew għall-agħar: ħarsa lejn in-newtrofili f'korriment trawmatiku fil-korda spinali. Front Cell Neurosci. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. u Lee, BL (2012) Lipoproteins in bacteria: structures and biosynthetic pathways. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. u Leelahavanichkul, A. (2022) Ħsara fil-barriera tal-musrana u traslokazzjoni tal-musrana ta 'molekuli patoġeniċi fil-lupus, impatt ta' immunità innata (makrofaġi u newtrofili) f'mard awtoimmuni. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Rwoli kritiċi ta 'Sirota fekali b'forma mill-ġdid ta' sepsis fl-attenwazzjoni tas-severità tas-sepsis. Quddiem Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML u Coopersmith, CM (2017) Il-mikroambjent intestinali fis-sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Bażi Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Tnixxija gastrointestinali misjuba mis-serum (1→3)- -D-Glucan f'mudelli tal-ġrieden u studju pilota f'pazjenti b'sepsis. Xokk 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus inaqqas l-estratti taċ-chili Tajlandiż indott infjammazzjoni tal-musrana u dysbiosis minkejja l-effett batteriċida tal-kapsajċin kontra l-probijotiċi, tossiċità possibbli ta 'capsaicin b'doża għolja. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Enteropatija Prominenti Indotta minn Indomethacin f'Fcgriib Ġrieden lupus defiċjenti: impatt ta 'risponsi makrofaġi u depożizzjoni immuni fl-imsaren. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH u Franco, OL (2021) Hemm limitu ta' intensità ta' eżerċizzju kapaċi li jevita l-imsaren leaky? Quddiem. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. u Leelahavanichkul, A. (2020) L-inibitur Syk jattenwa l-infjammazzjoni fil-ġrieden lupus minn defiċjenza FcgRIIb iżda mhux fl-induzzjoni pristane: l-influwenza tal-lupus patoġenesi fuq l-effett terapewtiku. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Amministrazzjoni ta 'Candida f'5/6 Nephrectomized Mice Enhanced Fibrosis in Internal Organs: An Impact of Lipopolysaccharide u (1→3) - - D-Glucan minn Leaky Gut. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) L-obeżità Tħarrax l-Attività tal-Lupus f'Fc Gamma Receptor IIb Ġrieden Lupus Defiċjenti Parzjalment permezz ta 'Difett ta' Barriera tal-Imsaren Indotti mill-Aċidu Xaħmi Saturat u Infjammazzjoni Sistemika. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) L-amministrazzjoni orali ta 'Candida f'mudell ta' ġrieden Clostridium difficile taggrava s-severità tal-marda iżda hija attenwata minn Bifidobacterium. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. u Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stress, depressjoni, dieta, u l-mikrobijota tal-musrana: interazzjonijiet bejn il-bniedem u l-batterja fil-qalba tal-psikonewroimmunoloġija u n-nutrizzjoni. Curr. Opinja. Imġiba. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Sepsis tal-oriġini tal-musrana: evoluzzjoni ta’ kunċett. Kirurgu 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Is-sepsis derivata mill-imsaren iseħħ meta l-patoġenu t-tajjeb bil-ġeni ta 'virulenza t-tajba jiltaqa' mal-ospitant it-tajjeb: evidenza għal espressjoni ta 'virulenza in vivo f'Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF u F ¨andriks, L. (2014) Erja tal-wiċċ tas-sistema diġestiva - riveduta. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA u Leelahavanichkul, A. (2019) Tnixxija tal-musrana ta 'medjaturi infjammatorji derivati ​​mill-fungali: parti minn assi imsaren-fwied-kliewi f'sepsis batterjali. Ħaffer. Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Għall-valutazzjoni tal-permeabilità intestinali, id-daqs huwa importanti. Alternattiv. Ther. Saħħa. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) L-ebda differenza fil-mikrobijota tal-musrana ż-żgħira bejn pazjenti b'sindromu tal-musrana irritabbli u kontrolli b'saħħithom. Sci. Rep 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. u Lesaffer, G. (1999) p-cresol: tossina li tiżvela ħafna aspetti traskurati iżda rilevanti tat-tossiċità uremika. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. u Ochman, H. (2013) Kwantifikazzjoni rapida tar-repetizzjonijiet tas-sekwenza biex issolvi d-daqs, l-istruttura u l-kontenut tal-ġenomi batterjali. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNA mingħajr batterji tad-demm fil-ġrieden settiċi jtejjeb l-infjammazzjoni kkaġunata mill-LPS fil-ġrieden permezz tar-rispons tal-makrofagi. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Batterjoma tad-demm anormali, dysbiosis tal-musrana, u progressjoni għal marda severa tad-dengue. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Is-sindromu tal-musrana leaky huwa assoċjat ma' endotoxemia u serum (1→3)- -D-glucan f'infezzjoni severa tad-dengue. Mikroorganiżmi 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 Attenwa Sepsis Batterjali Indotta mit-Traslokazzjoni tal-Imsaren f'Mudelli Murine ta 'Leaky Gut. Infetta. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) L-effett tal-permeabilità intestinali u l-endotossimija fuq il-pronjosi ta 'pankreatite akuta. Msaren Fwied 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Amministrazzjoni ta 'Candida Albicans għal Ġrieden Ittrattati Soluzzjoni ta' Dextran Sulfate Jikkawża Dysbiosis intestinali, Tfaċċar u Tixrid ta 'Pseudomonas Aeruginosa intestinali u Sepsis Letali. Xokk 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Progressjoni tal-lupus msaħħa bil-leaky-gut fil-mudelli tal-ġurdien defiċjenti Fc gamma-IIb u kkaġunati mill-pristane tal-lupus. Sci. Rep 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. u Chen, YG (2020) Plastiċità epiteljali intestinali u riġenerazzjoni permezz tad-didifferenziazzjoni taċ-ċelluli. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. u Mao, F. (2022) Fibrożi intestinali fil-mard infjammatorju tal-musrana u l-prospetti tat-terapija taċ-ċelloli staminali mesenkimali. Quddiem. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. u Leelahavanichkul, A. (2022) Rispons infjammatorju aktar prominenti għal Bachman milli għal partiċelli ta' glukan sħiħ u - -glukani tal-ħafur f'sulfat tad-dextran. -mukożite indotta ġrieden u ġrieden injezzjoni permezz ta 'makrofaġi proinfjammatorji. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Il-Kolonizzazzjoni Gastrointestinali ta 'Candida Albicans Żid is-Serum (1→3) - - D-Glucan, mingħajr Candidemia, u Taggrava l-Ligazzjoni Ċekali u s-Sepsis tat-titqib fil-Mudell tal-Murine. Xokk 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) L-amministrazzjoni orali ta 'Candida albicans ħaj jew maqtula bis-sħana marret għall-agħar ligazzjoni taċ-ċekali u sepsis tat-titqib f'mudell murina possibilment minħabba żieda fis-serum (1→3) - - D-glucan. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Is-Sinerġija ta 'Endotoxin u (1→3) - - D-Glucan, mit-Traslokazzjoni tal-Imsaren, Taggrava s-Severità ta' Sepsis f'Mudell ta 'Lupus ta' Ġrieden Defiċjenti ta 'Fc Gamma Receptor IIb. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Molekuli assoċjati mal-patoġenu mit-traslokazzjoni tal-musrana jtejbu s-severità tal-ligazzjoni taċ-ċekali u sepsis tat-titqib fil-ġrieden tal-talassemija b'tagħbija żejda ta 'ħadid. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) L-amministrazzjoni ta 'Candida taggrava l-ligazzjoni taċ-ċekali u s-sepsis indotta minn titqib fil-ġrieden obeżi permezz ta' infjammazzjoni sistemika msaħħa tad-disbijożi tal-musrana, l-impatt ta 'molekuli assoċjati mal-patoġenu mit-traslokazzjoni tal-imsaren u aċidu xaħmi saturat. Quddiem. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., u Guillemin, K. (2007) Fosfatażi alkalina intestinali detoxifies lipopolysaccharide u tipprevjeni l-infjammazzjoni fiż-zebrafish b'rispons għall-mikrobijota tal-musrana. Mikrobu Ospitanti taċ-Ċelloli 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Acyloxyacyl hydrolase jippromwovi r-riżoluzzjoni ta 'korriment akut tal-pulmun indott minn lipopolysaccharide. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA u Munford, RS (2004) Identifikazzjoni ta 'acyloxyacyl hydrolase, a lipopolysaccharide-detoxifying enzyme, in the muriine urinary tract. Infetta. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) LPS li jiċċirkolaw u (1→3)- -D-Glucan: A Folie `a Deux li Jikkontribwixxi għall-Attivazzjoni Immuni Assoċjata mal-HIV. Quddiem. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Amministrazzjoni addizzjonali ta 'Candida albicans ittejjeb is-severità tal-mudell tal-ġrieden tal-kolite indotta minn soluzzjoni ta' dextran sulfat permezz ta 'infjammazzjoni sistemika mtejba fl-imsaren leaky u disbiosis tal-musrana iżda attenwata minn Lactobacillus rhamnosus L34. Mikrobi tal-Imsaren 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 attenwa l-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi f'mudell ta 'ġrieden ta' nefrectomija 5/6 permezz tal-eskrezzjoni ta 'molekuli anti-infjammatorji. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 itejjeb il-mudell tal-ġurdien tal-obeżità indotta minn xaħam saturat permezz tal-Akkermansia muciniphila intestinali msaħħa. Sci. Rep 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM u Braun, J. (2022) Microbiome fungali f'mard infjammatorju tal-musrana: valutazzjoni kritika. J. Clin. Invest. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Disbiożi tal-mikrobijota fungali f'IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Fungi intestinali jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'mard tal-fwied alkoħoliku. J. Clin. Invest. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Evalwazzjoni ta 'tnixxija gastrointestinali bl-użu tas-serum (1→3) - - D-glucan f'mudell murina Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. u Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei Strain T21 Attenuates Clostridioides difficile Infection in a Murine Model Through Reduction of Inflammation of Dysbiosis tal-imsaren B'Letalità Mnaqqsa tat-Tossina u Produzzjoni Mtejba tal-Mucin. Microbiol ta 'quddiem. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. u D'Inc `a, R. (2015) Permeabilità intestinali f'mard infjammatorju tal-musrana: patoġenesi, evalwazzjoni klinika, u terapija ta 'musrana leaky. Medjaturi Inflamm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) L-infjammazzjoni sistemika żżid il-permeabilità intestinali waqt endotossemia umana sperimentali. Xokk 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. u Nu ˜nez, G. (2017) Mekkaniżmi ta 'disbiosis batterjali mmexxija mill-infjammazzjoni fl-imsaren. Mukosali Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Batteremja Mtejba f'Kolite Indotta minn Sulfate Dextran fil-ġrieden Splenectomy Korrelata ma 'Gut Dysbiosis u Tolleranza LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH u Coran, AG (2003) Interleukin-6 jibdel il-permeabilità tal-junction stretta u l-kontenut ta 'fosfolipidi intraċellulari f'mudell ta' kultura ta 'ċelluli enteroċiti umani. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP u Lyte, M. (2002) Stimulazzjoni tat-tkabbir ta 'Escherichia coli commensal intestinali minn catecholamines: fattur kontributorju possibbli f'sepsis indotta minn trawma. Xokk 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Miljun, M. u Laroche, M. (2016) Stress, sess, u s-sistema nervuża enterika. Neurogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Imblokk ta 'PD-1 Aspergillosis Postsepsis Attenwat Permezz L-Attivazzjoni ta' IFN- u It-Tnaqqis ta 'IL-10. Xokk 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. u Ritprajak, P. (2022) Alterazzjoni tal-fenotip immuni makrofaġi f'mudell ta 'sepsis murina hija assoċjata ma' suxxettibilità għal infezzjoni fungali sekondarja. Pac Asjatiku. J. Allerġija Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. u Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicidal Activity and the Effect on Newtrophil Functions. Bijomediċini 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) L-immigrazzjoni tal-Istati Uniti tqiegħed fil-Punent il-mikrobijoma tal-imsaren tal-bniedem. Ċellula 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. u O'Toole, PW (2022) The gut microbiome as a modulator of healthy aging. Nat. Dun Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E., u Biragyn, A. (2021) Il-mikrobijota tal-musrana bħala l-kontrolluri ewlenin tat-tixjiħ "b'saħħtu" tal-anzjani. Immun. Tixjiħ 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., u Leelahavanichkul, A. (2022) It-tnaqqis tal-makrofagi jbiddel il-mikrobijota tal-musrana batterjali parzjalment permezz ta 'tkabbir żejjed tal-fungali fil-ħmieġ li jaggrava l-ligazzjoni taċ-ċekali u l-ġrieden sepsis tat-titqib. Sci. Rep 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM u Wiersinga, WJ (2019) Impatt fit-tul ta’ vancomycin orali, ciprofloxacin u metronidazole fuq il-mikrobijota tal-musrana f’bnedmin b’saħħithom. J. Antimikrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., u Belenky, P. (2021) Il-konsum tal-kafè jimmodula dysbiosis indotta minn amoxicillin fil-mikrobijoma tal-musrana tal-marieni. Quddiem. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida Taggrava Klebsiella pneumoniae Sepsis Indotta f'Mudell tal-Ġurdien b'Soluzzjoni ta 'Doża Baxxa Dextran Sulfate permezz ta' Disbiożi tal-Imsaren u Infjammazzjoni Msaħħa. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. u Schulze-Osthoff, K. (2009) Cell death in sepsis: a matter of how, when, and where. Krit. Kura 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) L-istress jimmodula l-immunoglobulina tas-sekrezzjoni intestinali A. Quddiem. Integr. Newrosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. u Alverdy, JC (2021) Sepsis and the Microbiome: A Vicious Cycle. J. Infetta. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. u Huber-Lang, M. (2019) Sfida għall-Mukoża Intestinal Matul Sepsis. Quddiem. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891