Evalwazzjoni mill-ġdid ta' Disfunzjoni Metabolika fin-Newrodegeneration: Iffoka Fuq il-Funzjoni Mitokondrijali U s-Sinjali tal-Kalċju Parti 4

Il-MAMs spiss jinstabu fis-sinapsi, fejn jistgħu jimmodulaw l-attività sinaptika [213]. It-trasferiment effiċjenti ta' Ca2+ ER-għall-mitokondrija huwa meħtieġ għall-produzzjoni ta' ATP u jista' jkun importanti b'mod speċjali biex jintlaħqu t-talbiet enerġetiċi għoljin tat-trażmissjoni sinaptika [214] u/jew iservu bħala mekkaniżmu importanti biex isalva s-sinaptika2+.

Il-memorja tal-bniedem hija importanti ħafna, li tista 'tgħinna nitgħallmu għarfien ġdid, nikkontrollaw ħiliet, u nfakkru esperjenzi tajbin fil-passat. L-attività sinaptika għandha wkoll rwol importanti ħafna fl-iżvilupp u l-manutenzjoni tal-memorja.

Is-sinapsi huma l-konnessjonijiet bejn in-newroni u huma l-partijiet ewlenin għat-trażmissjoni tal-informazzjoni bejn in-newroni. L-attività sinaptika tista 'mhux biss tippromwovi l-konnessjoni bejn in-newroni iżda wkoll ittejjeb il-veloċità tat-trażmissjoni u s-saħħa tas-sinjal bejn in-newroni. Proċess bħal dan jissejjaħ plastiċità sinaptika.

Il-plastiċità sinaptika tista 'tinqasam f'persistenza presinaptica fit-tul u għal żmien qasir, li fiha proċessi fiżjoloġiċi importanti ħafna ta' tagħlim u memorja. Il-persistenza presinaptica għal żmien qasir hija bbażata fuq konnessjonijiet għal żmien qasir bejn in-newroni, filwaqt li l-persistenza presinattika fit-tul teħtieġ żmien itwal biex taġixxi.

Għalhekk, in-nies jistgħu jippromwovu l-attività sinaptika b'diversi modi biex itejbu l-memorja tagħhom. Pereżempju, eżerċizzju regolari u eżerċizzju fiżiku jistgħu jippromwovu l-okkorrenza ta 'plastiċità sinaptika u jtejbu l-konnessjoni bejn in-newroni. Fl-istess ħin, il-mużika u l-qari jistgħu jistimulaw l-attività newronali u jipprovdu aktar opportunitajiet għat-tagħlim u l-memorja.

Fil-qosor, fil-ħajja ta 'kuljum, għandna niffukaw fuq il-promozzjoni tal-okkorrenza ta' attività sinaptika u t-titjib tal-memorja tagħna b'diversi modi. Attitudni pożittiva u stil ta 'ħajja b'saħħtu jistgħu wkoll jippromwovu attività sinaptika, u jipprovdu protezzjoni u appoġġ aħjar għall-ġisem u l-moħħ tagħna. Ejjew naħdmu flimkien biex intejbu l-istil tal-ħajja u l-memorja tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u l-infjammazzjoni fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Know biex iżżid il-qawwa tal-memorja

L-ER u l-membrani mitokondrijali jinżammu f'pożizzjoni f'MAMs permezz ta 'netwerk ta' proteini tether[215, 216], li wħud minnhom ġew implikati f'NDDs. L-irbit mitokondrijali ER jinkludu l-istruttura tal-laqgħa ER-mitokondrija (ERMES), li ġiet identifikata f' ħmira [217].

Il-kontropartijiet tal-mammiferi għall-kumpless ERMES għadhom qed jiġu vvalidati iżda jistgħu jinkludu r-riċettur IP3, proteina li jqassam cluster aċidu fosforiku-2 (PACS-2), proteina assoċjata mar-riċettur taċ-ċelluli B 31 (Bap31), PDZD8 fl-ER, il- proteina tal-fissjoni mitokondrijali Fis1, u l-proteina tal-membrana mitokondrijali ta 'barra VDAC [218].

PDZD8 huwa meħtieġ għall-irbit tal-ER-mitokondrija, u t-telf ta' PDZD8 huwa biżżejjed biex ikollu impatt fuq in-newroni tal-mammiferi dinamiċi ER-mitokondrijali Ca2+ [219]. Mitofusin 2 ġie propost ukoll bħala tether MAM [220], iżda din l-idea tibqa' kontroversjali [221, 222].

Oġġetti addizzjonali proposti jinkludu l-proteini relatati mal-irbit tal-ossisterol ORP5 u ORP8, li jistgħu jinteraġixxu mal-proteina mitokondrijali tyrosine phosphatase interazzjoni proteina51 (PTPIP51) [223].

Il-proteina li torbot il-proteina OMM sinaptojanin2 (SYNJ2BP) u l-proteina 1 li torbot ir-ribosomi tal-proteina ER (RRBP1) huma proposti biex jimmedjaw interazzjonijiet speċifiċi bejn l-ER u l-mitokondrija mhux maħduma [224].

Fl-aħħarnett, kumpless ta' tethering li jista' jkollu importanza partikolari fl-NDDs huwa magħmul mill-proteina B assoċjata mal-proteini tal-membrana assoċjata mal-vesikule ER (VAPB) u PTPIP51 mitokondrijali[225, 226].

Kuntatti ER-mitokondrijali mibdula fl-NDDs jistgħu jikkontribwixxu għall-patoloġija tal-mard [227, 228]. Telf ta 'MAMtethers jista' jfixkel it-trasferiment ta' Ca2+ ER-mitokondrijali u għalhekk ifixkel il-metaboliżmu mitokondrijali, li jwassal għal tnaqqis tal-enerġija cellulare u l-attivazzjoni tal-awtofaġija [229,230].

L-interruzzjoni tal-MAM fl-NDDs tista 'wkoll twassal għal kompromess enerġetiku billi tfixkel is-sintesi ta' fosfolipidi importanti għall-membrani mitokondrijali, bħal ascardiolipin [208, 231, 232].

Din l-ispeċi hija arrikkita fil-membrana interna temitokondrijali u hija kritika għall-funzjoni propETC u ATP synthase [233-236]. Fl-aħħarnett, assoċjazzjonijiet mitokondrijali jirregolaw diversi proċessi li huma komunement imfixkla fl-NDDs bħall-immaniġġjar ta' Ca2+, infjammazzjoni, trasport assonali, u funzjoni mitokondrijali [237].

Dawn l-osservazzjonijiet jappoġġjaw l-ipoteżi li l-komunikazzjoni ER-mitokondrijali mibdula hija mekkaniżmu komuni sottostanti l-NDDs. Il-proteini relatati mal-AD APP u -secretase huma kollha arrikkit f'MAMs [238]. Osservazzjonijiet tal-metaboliżmu tal-lipidi mibdul u t-tqandil ta' Ca2+ kemm f'FAD kif ukoll f'SAD jissuġġerixxu li dawn il-proteini jistgħu jkunu assoċjati ma' disfunzjoni tal-MAM [228, 239].

Immaniġġjar ta' iCa2+ mibdul fl-AD jista' jirriżulta minn trasferiment imtejjeb ta' ER-mitochondrialCa2+. Il-finanzjament li l-konċentrazzjoni ER Ca2+ żdiedet f'AD jappoġġja din il-fehma.

Fl-aħħarnett, lipidhomeostasis mibdula li tirriżulta minn ER/irbit mitokondrijali disfunzjonali tista 'wkoll tfixkel l-energysin AD mitokondrijali. Il-MAMs tat-tessut tal-moħħ AD u ċ-ċelloli juru żieda fl-idroliżi ta 'sphingomyelin minn sphingomyelinase, li twassal għal żieda fil-kontenut taċ-ċeramide [240].

Żieda fil-kontenut taċ-ċeramide fl-AD tidher biżżejjed biex tfixkel ir-respirazzjoni mitokondrijali [241, 242], peress li t-tnaqqis farmakoloġiku tal-livelli taċ-ċeramide f'mudelli AD jista 'jsalva r-respirazzjoni mitokondrijali [240].

Mekkaniżmi speċifiċi li permezz tagħhom kontenut elevat ta 'ċeramide fil-membrani mitokondrijali jista' jfixkel il-funzjoni respiratorja u l-bijoenerġetika ċellulari ġew dettaljati band'oħra [173].

Barra minn hekk, kuntatti u sinjalar mitokondrijali mibdula ER huma rrappurtati fil-PD, li jwassal lil xi wħud biex jipproponu li l-MAMs imfixkla huma kontributur sinifikanti għall-patoġenesi tal-PD [228, 237].

Proteini li huma implikati fil-PD familjali bħal -synuclein, PINK1, u Parkinall jbiddlu s-sinjalar ER-mitokondrijali [243–245]. Madankollu, il-konsegwenzi speċifiċi ta' dawn l-alterazzjonijiet fuq il-patoloġija tal-PD għadhom is-suġġett ta' investigazzjoni attiva[207].

Il-proteina -synuclein lokalizzata għal MAMs [245] u huwa maħsub li jinfluwenza s-sinjalar ta 'Ca2+ [205, 206] u l-metaboliżmu tal-lipidi [246], li fl-aħħar iwassal għal funzjoni difettuża u mitokondrijali [206].

Filwaqt li -synuclein tat-tip selvaġġ jippromwovi kuntatti ER-mitokondrijali[206], l-assoċjazzjoni tal-mutant familjali PD -synuclein ma 'MAMs hija mfixkla. Din il-bidla tista' tirrappreżenta mekkaniżmu wieħed għal struttura u funzjoni MAM kompromessa fil-PD [246].

Madankollu, data konfliġġenti tissuġġerixxi li l-espressjoni żejda ta 'synuclein jew tat-tip selvaġġ jew mutant tista' tfixkel il-kuntatti ER-mitokondrijali billi torbot ma 'VAPB fuq il-membrana ER u tinterferixxi mal-interazzjonijiet VAPBPTPIP51 [245].

L-interruzzjoni ta' dan il-kumpless ta' konnessjoni tista' tfixkel l-enerġija mitokondrijali minħabba li tikkomprometti l-iskambju ta' Ca2+ bejn iż-żewġ organelli[245]. Mekkaniżmi simili jistgħu jispjegaw kif mutazzjonijiet DJ-1 jikkontribwixxu għal PD bikrija [247].

DJ-1 huwa normalment lokalizzat għal MAMs fejn jippromwovi l-assoċjazzjoni ER-mitokondrijali u jiffaċilita l-assorbiment ta' mCa2+ [248]. MutantDJ-1, kif jidher f'PD, jista' jfixkel l-istruttura tal-MAM, il-kuntatti ERmitokondrijali, l-assorbiment ta' mCa2+, u l-bijoenerġija mitokondrijali [249].

Barra minn hekk, mutazzjonijiet f'Parkinand PINK1 jistgħu jibdew patoġenesi tal-PD permezz ta' effetti atMAMs. PINK u Parkin huma rreklutati f'siti ta 'kuntatt bejn ER u mitokondrija difettużi biex jikkoordinaw it-tneħħija awtofaġika tagħhom [244, 250].

Għalhekk, defectivePINK jew Parkin jistgħu jfixklu mekkaniżmi ta 'kontroll tal-kwalità mitokondrijali li jiddependu fuq interazzjonijiet MAM. Sahra, dan jista 'jfixkel il-metaboliżmu ċellulari u jikkontribwixxi għall-patoloġija tal-PD minħabba l-akkumulazzjoni ta' mitokondrija li ma tiffunzjonax.

Difetti strutturali mitokondrijali

L-istruttura mitokondrijali hija determinata minn bilanċ preċiż bejn il-fużjoni mitokondrijali u l-fissjoni u d-dinamika tal-membrana li huma medjati minn diversi proteini inklużi mitofusin 1 (MFN1), mitofusin 2 (MFN2), atrofija ottika 1 (OPA1), proteina 1 relatata mad-dinamina (DRP1) , fattur ta 'fissjoni mitokondrijali (MFF), u proteina ta' fissjoni 1 [251].

Waqt is-sawm jew il-ġuħ, il-mitokondrija għandhom jingħaqdu [252] minħabba l-inibizzjoni ta’ Drp1 minn PKA u AMK [253, 254]. Dawn il-bidliet fl-istruttura mitokondrijali jbiddlu l-assemblaġġ tal-kumpless respiratorju u jaffettwaw l-akkoppjar bejn ir-respirazzjoni u s-sinteżi tal-ATP [252], u b'hekk tiżdied l-effiċjenza tal-produzzjoni tal-ATP meta l-fjuwil ikun skars.

Fissjoni u fużjoni mitokondrijali difettużi ġew implikati fl-NDDs [251], u struttura u morfoloġija mitokondrijali anormali huma rrappurtati f'AD, PD, u HD [255]. Żieda fil-frammentazzjoni mitokondrijali hija osservata f'dawn il-kundizzjonijiet.

Fl-ewwel konsiderazzjoni, din is-sejba tista 'tindika li n-newroni fl-NDDs huma forniti tajjeb b'karburanti metaboliċi u huma kompletament kapaċi jkissruhom biex jissodisfaw it-talbiet ċellulari għall-ATP.

Madankollu, frammentazzjoni mitokondrijali miżjuda tista' minflok tirrifletti jew saħansitra tikkontribwixxi għal disfunzjoni metabolika fl-NDDs. Iċ-ċelloli jadattaw għal difetti orkroniċi ta 'ġuħ fit-tul fil-metaboliżmu b'mitofaġija miżjuda, li teħtieġ frammentazzjoni mitokondrijali [256].

Għalhekk, frammentazzjoni mitokondrijali żejda tista 'tirrifletti stimoli miżjuda għal mitofaġija fl-NDDs (jiġifieri, użu indebolit tal-fjuwil u/jew disfunzjoni mitokondrijali).

Dan forsi huwa flimkien ma 'indebolimenti fil-makkinarju themitophagic u l-akkumulazzjoni konsegwenti ta' organelli frammentati. Skont il-mudell li fih il-fużjoni mitokondrijali ssaħħaħ il-produzzjoni ta 'ATP, bidla fid-dinamika mitokondrijali li tiffavorixxi l-fużjoni tista' tillimita l-bijoenerġija mitokondrijali u taggrava l-istress metaboliku fl-NDDs.

Diversi mekkaniżmi huma proposti biex jispjegaw l-akkumulazzjoni ta 'mitokondrija frammentata fl-NDDs. F'AD, xi rapporti jindikaw li l-kontenut nett ta 'mtDNA, u l-espressjoni tal-proteina ETC huma miżjuda [257, 258], li jissuġġerixxi żieda netta fil-kontenut mitokondrijali ċellulari. Dan jista' jseħħ b'żieda fil-bijoġenesi mitokondrijali u/jew tnaqqis fit-tneħħija ta' mitokondrija difettuża u frammentata.

Pereżempju, ġrieden transġeniċi mutanti APP juru upregulation tal-ġeni ETC, u A intwera li jżid il-kontenut ċellulari ta 'mtDNA [258, 259]. Min-naħa l-oħra, studji oħra jirrappurtaw tnaqqis fil-kontenut ta 'mtDNA nt, u l-espressjoni tal-ġene ETC fl-imħuħ AD [260-262].

Dawn in-nuqqas ta' qbil x'aktarx jirriflettu differenzi fl-istadju tal-mard eżaminat f'dawn ir-rapporti. Aħna osservajna tnaqqis żgħir, iżda mhux sinifikanti, dipendenti fuq l-età fil-kontenut mitokondrijali fil-ġrieden AD meta mqabbla mal-ġrieden tal-kontroll[77].

Fl-aħħarnett, esperimenti f'mudelli ta 'annimali ta' AD żvelaw S-nitrosylation ta 'Drp1, li tikkawża iperattivazzjoni ta' Drp1 u frammentazzjoni mitokondrijali eċċessiva [263].

Effetti simili ta’ Drp1 iperattivat instabu f’kampjuni tal-moħħ postmortem minn ADpatients [263]. L-akkumulazzjoni ta’ mitokondrija frammentata fil-PD tista’ tirriżulta jew minn mutazzjonijiet primarji f’ġeni assoċjati mal-PD bħal PINK u Parkin [264] jew minn milieu patoġeniku assoċjat mal-progressjoni tal-marda. .

PINK u Parkin jikkooperaw biex jidentifikaw mitokondrija difettuża u jimmirawhom għal degradazzjoni permezz tal-mitofaġija [265]. Għalhekk, tneħħija indebolita u akkumulazzjoni eventwali ta 'mitokondrija li ma tiffunzjonax jistgħu jkunu konsegwenza primarja ta' mutazzjonijiet PD.

PINK1 jikkontrolla wkoll il-plastiċità strutturali tal-junctions crista mitokondrijali permezz tal-fosforilazzjoni tal-proteina tal-membrana mitokondrijali ta 'ġewwa MIC60/mitoflin [266].

Mutazzjoni fi PINK1 tista' tħalli impatt fuq l-interazzjoni PINK1-Mic60 u tevita r-reklutaġġ ta' Parkin għal mitokondrija bil-ħsara fil-PD. Barra minn hekk, produzzjoni eċċessiva ta 'speċi ta' nitroġenu reattiv (RNS) fil-PD tista 'tikkontribwixxi għall-akkumulazzjoni ta' mitokondrija frammentata billi timmodifika l-attività ta 'proteini involuti fil-fissjoni/fużjoni mitokondrijali u mitofaġija.

Pereżempju, S-nitrosylation ta 'Parkin inaqqas l-attività tagħha E3 ubiquitin ligase [267], li twassal għall-istabbilizzazzjoni tal-mira tagħha, Drp1, li tippromwovi l-fissjoni mitokondrijali [268].

Bl-istess mod, S-nitrosylation ta 'PINK1 tista' tfixkel il-mitofaġija [269] u b'hekk tippermetti li jakkumulaw mitokondrija frammentata. Il-mekkaniżmi wara l-istruttura mitokondrijali mibdula fl-HD irċevew inqas attenzjoni.

Studji f'mudell ta' ġrieden atransġeniċi li jesprimu HTT uman mutant jissuġġerixxu ripressjoni traskrizzjoni diretta ta' PGC1, li tista' tfixkel il-bijoġenesi mitokondrijali [270].

Bħal f'AD, żieda S-nitrosylation u attivazzjoni ta' Drp1 hija osservata f'mudelli tal-ġrieden ta 'HD [271] u tikkawża frammentazzjoni mitokondrijali eċċessiva simili għal dik li tidher fl-imħuħ HD [272].

Xogħol reċenti jissuġġerixxi li l-HTT mutant ifixkel il-mitofaġija fin-newroni [273], li jiffavorixxi wkoll l-akkumulazzjoni ta' mitokondrija li ma tiffunzjonax f'HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com