Kuntatt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Korrispondenza lil: Mikhail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Kliem ewlieni: rapamycin, rapalogs, metformin, aging,kontra t-tixjiħ, sawm, ħajja, saħħa

Riċevut: 5 ta' Awwissu, 2019 Aċċettat: 3 ta' Ottubru, 2019 Ippubblikat: 4 ta' Ottubru, 2019

Copyright: Blagosklonny. Dan huwa artikolu b'aċċess miftuħ imqassam taħt it-termini tal-Liċenzja ta' Attribuzzjoni Creative Commons (CC BY 3.0), li tippermetti użu, distribuzzjoni, u riproduzzjoni mingħajr restrizzjonijiet fi kwalunkwe mezz, sakemm l-awtur u s-sors oriġinali jiġu kkreditati .

Cistanche għandu effett kontra t-tixjiħ

ASTRATT

Sa mill-bidu taċ-ċiviltà, l-umanità ħolmet bl-immortalità. Allura għaliex ma l-iskoperta tal-kontra t-tixjiħproprjetajiet ta 'inibituri mTOR jibdlu d-dinja għal dejjem? Se niddiskuti diversi raġunijiet, inkluż il-biża' mill-effetti sekondarji attwali u fittizji ta' rapamycin, everolimus u mediċini oħra klinikament approvati, billi nargumenta li l-ebda effett sekondarju reali ma jipprekludi l-użu tagħhom bħalakontra t-tixjiħdrogi llum. Barra minn hekk, l-alternattiva għall-effetti sekondarji riversibbli (u evitabbli) ta 'rapamicin/everolimus huma l-effetti irriversibbli (u inevitabbli) tat-tixjiħ: kanċer, puplesija, infart, għama u mewt prematura. Se niddiskuti wkoll għaliex huwa aktar perikoluż li ma tużaxkontra t-tixjiħmediċini milli tużahom u kif kombinazzjonijiet ta’ mediċini bbażati fuq rapamycin diġà ġew implimentati għal estensjoni potenzjali tal-ħajja fil-bnedmin. Jekk taqra dan l-​artiklu mill-​bidu nett sat-​tmiem tiegħu, tistaʼ tirrealizza li ż-​żmien wasal.

"Jekk tistenna sakemm tkun lest, huwa kważi ċertament tard wisq." Seth Godin

F'razza mutanti ta' ġrieden ta' ħajja qasira, l-inibitur mTOR rapamycin (magħruf fil-klinika bħala Sirolimus) jestendi l-ħajja massima ta' kważi tliet darbiet [1]. Għalkemm b'mod inqas spettakolari, rapamycin itawwal ukoll il-ħajja fil-ġrieden normali kif ukoll fil-ħmira, id-dud u d-dubbien, u jipprevjeni kundizzjonijiet relatati mal-età f'annimali gerriema, klieb, primati mhux umani u bnedmin. Rapamycin u l-analogu tiegħu, everolimus, huma approvati mill-FDA għall-użu mill-bniedem u ilhom jintużaw b'mod sigur għal għexieren ta 'snin. Fl-2006, ġie ssuġġerit li rapamycin jista' jintuża immedjatament biex inaqqas it-tixjiħ u l-mard kollu relatat mal-età fil-bnedmin [2], u jsir "kontra t-tixjiħdroga llum” [3].

Iżda rapamycin kienet sfortunata

Rapamycin magħruf fil-klinika bħala Rapamune jew Sirolimus, kien sfortunat mill-bidu, madankollu. Għoxrin sena ilu, kien ittikkettat bħala immunosoppressant u użat biex jikkura pazjenti bi trapjant tal-kliewi. Kieku r-rapamiċin kien ġie ttikkettjat bħala immunomodulatur u mediċina kontra l-infjammazzjoni, issa kien ikun ferm aktar attraenti. Flkontra t-tixjiħdożi, rapamycin "jelimina l-iperimmunità aktar milli irażżan l-immunità" jew, b'mod aktar figurattiv, "jagħti ħajja ġdida lill-immunità" [2]. Dan jippermetti li rapamycin u everolimus, analogu ta' rapamycin, jaġixxu bħala immunostimulaturi [4-6], u jtejbu l-immunità f'pazjenti bil-kanċer [7] u fl-anzjani [8, 9]. Pereżempju, rapamycin inaqqas ir-riskju ta' infezzjoni CMV f'pazjenti bi trapjant ta' organi [10- 12], itejjeb l-immunità kontra l-patoġenu u kontra l-kanċer fil-ġrieden [13- 15], itawwal il-ħajja fi ġrieden suxxettibbli għall-infezzjoni [16] u jipproteġi l-età. ġrieden kontra l-pnewmonja [17]. Rapamycin jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali [18, 19]. Bħala eżempju notevoli, rapamycin jinibixxi r-replikazzjoni tal-virus tal-influwenza tal-1918 (l-iktar virus tal-influwenza fatali fl-istorja) b'100-darbiet [19], u jipproteġi wkoll kontra infezzjoni letali bil-virus tal-influwenza meta jingħata waqt it-tilqim [13]. Xorta waħda, kif jagħti parir Dr Allan Green, pazjenti li jieħdu rapamycin għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa għal infezzjonijiet batteriċi tal-ġilda u taħt il-ġilda, li għandhom jiġu kkurati b'antibijotiċi https://rapamycintherapy.com.

Għoxrin sena ilu, kien maħsub li rapamycin jista 'jżid ir-riskju tal-kanċer (ara reviżjoni li jmiss "Nifhmu l-effetti sekondarji ta' rapamycin"). Minkejja dak it-tħassib, ġie żvelat li rapamycin fil-fatt jipprevjeni limfoma u xi tipi ta' kanċer f'pazjenti trapjantati [20-27]. Bħalissa, fil-fatt, analogi ta 'rapamicin, everolimus u temsirolimus, jintużaw ħafna fit-terapija tal-kanċer. Barra minn hekk, rapamycin huwa l-aktar aġent magħruf għall-prevenzjoni tal-kanċer fil-ġrieden [25, 28-32] li jestendu l-ħajja tal-ġrieden suxxettibbli għall-kanċer [33-36]. Saħansitra ġie ssuġġerit li rapamycin jestendi l-ħajja billi jipprevjeni l-kanċer [37].

Madankollu, il-midja soċjali spiss iwissu li għalkemm ir-rapamiċin jipprevjeni l-kanċer, l-użu tiegħu biex jipprevjeni l-kanċer jista’ jsir bl-ispiża li jkollok il-kanċer. Din l-awtokontradizzjoni tqanqal twissija ta' għoxrin sena mill-FDA għall-mediċini kollha kkummerċjalizzati bħala immunosoppressanti (inklużi rapamycin u everolimus): "Suxxettibilità akbar għall-infezzjoni u l-iżvilupp possibbli ta' tumuri malinni bħal limfoma u kanċer tal-ġilda jistgħu jirriżultaw minn immunosoppressjoni." Din id-dikjarazzjoni ma tgħidx li rapamycin jew everolimus jikkawżaw tumuri malinni. (Eżatt aqrah mill-ġdid). Għalkemm rapamycin u l-analogi tiegħu issa huma approvati mill-FDA għat-trattament tal-kanċer u l-limfomi, ix-xnigħat li dawn il-mediċini jistgħu jikkawżaw il-kanċer jippersistu. Sa fejn naf, l-ebda studju ma wera li l-inibituri tal-mTOR jikkawżaw il-kanċer.

F'dan il-punt, il-biċċa l-kbira tax-xjentisti jaqblu li rapamycin mhuwiex kontroindikat minħabba tħassib dwar effetti immunosoppressivi. Iżda ħarġet oġġezzjoni ġdida kontra rapamycin, jiġifieri li rapamycin jista 'jikkawża d-dijabete. Kif diskuss fid-dettall [38], il-mewġa l-ġdida ta '"biża' ta 'rapamiċina" hija bla bażi. Allura, x'inhuma l-effetti metaboliċi tar-rapamicin?

Effetti metaboliċi jew rapamycin u ġuħ

Meta jiġi attivat iżżejjed minn nutrijenti u insulina, mTOR jaġixxi permezz ta' S6K biex jinibixxi s-sinjalar ta' l-insulina, u b'hekk jikkawża reżistenza għall-insulina [39-44]. Trattament akut b'rapamicin iħassar ir-reżistenza għall-insulina fiċ-ċelloli u l-annimali inklużi l-bnedmin [45-51]. Studju wieħed wera li t-trattament kroniku b'rapamicin jista' wkoll jipprevjeni r-reżistenza għall-insulina [52]. Madankollu, f'xi mudelli ta' annimali gerriema (iżda mhux kollha), it-trattament kroniku b'rapamicin jista' wkoll jikkawża intolleranza għall-glukożju u anke reżistenza għall-insulina [53-56]. Dan kien interpretat bħala effett sekondarju ta 'ħsara jew saħansitra dijabete tat-tip 2 (T2D). Attwalment, madankollu, dawn il-bidliet metaboliċi huma karatteristiċi ta 'psewdo-dijabete tal-ġuħ benevola (SPD), li kienet deskritta 170 sena ilu f'annimali sajmin u aktar tard fil-bnedmin [57, 58]. Waqt sawm fit-tul, l-użu tal-glukożju minn tessuti mhux tal-moħħ għandu jiġi mrażżan biex tiġi żgurata provvista adegwata lill-moħħ. Meta annimal jew bniedem sajjem imbagħad jingħata ikla, il-glukożju jidher fl-awrina (glikosurja), li hija sintomu kanoniku tad-dijabete. Iżda dan għaliex is-sawm fit-tul (ġuħ) iwassal għal tnaqqis fis-sekrezzjoni tal-insulina u għal reżistenza għall-insulina, u t-tmigħ mill-ġdid sussegwenti mbagħad jikkawża ipergliċemija u glikosurja temporanji. Dan l-SPD jista 'jkun ikkawżat mhux biss minn sawm fit-tul, iżda wkoll minn restrizzjoni severa tal-konsum ta' kaloriji u karboidrati [38]. Pereżempju, restrizzjoni severa tal-kaloriji tista 'tikkawża intolleranza għall-glukożju bħal dijabete [59]. Minkejja dan, dieti b'kaloriji baxxi ħafna huma l-aktar trattamenti effettivi għad-dijabete tat-tip 2 [60- 62]. Xi riċerkaturi reġgħu skoprew l-SPD f'pazjenti obeżi fuq programm qawwi ta 'telf ta' piż u wissew bi żball li dieti b'kaloriji baxxi jikkawżaw dijabete tat-tip 2 [63].

Is-sintomu obbligatorju tal-ġuħ huwa l-ketożi, peress li l-ketoni jissostitwixxu l-glukożju bħala l-karburant ewlieni għall-moħħ. Id-dieta ketoġenika, trattament promettenti għad-dijabete u l-obeżità fil-bnedmin, tista 'tikkawża sintomi ta' SPD f'annimali gerriema (ara għar-referenzi [64]). Għal darb'oħra, xi riċerkaturi wissew li d-dieta ketoġenika tista' tiffavorixxi d-dijabete tat-tip 2 [65]. Kif diskuss, dawn it-twissijiet jistgħu ma jkunux iġġustifikati [64, 66-68].

Rapamycin jista' jitqies bħala mimetiku parzjali tal-ġuħ [69-71]. Għalhekk huwa prevedibbli li, taħt xi kundizzjonijiet, trattament fit-tul b'rapamicin jista 'jwassal għall-emerġenza ta' SPD [72]. Dan ġie kkonfermat fi ġrieden mitmugħa bir-rapamicin, li żviluppaw reżistenza għall-insulina, intolleranza għall-glukożju u ipergliċemija ħafifa [54]. Madankollu, ġrieden mitmugħa bir-rapamicin għexu aktar u għalhekk kienu aktar b'saħħithom minn ġrieden mitmugħa b'dieta standard [54]. Mhuwiex kompletament ċar għaliex SPD ġie osservat f'xi studji biss u ma kienx osservat fi studji oħra (ara għar-referenzi [38, 73]).

Importanti, SPD huwa riversibbli u ma jwassalx għal kumplikazzjonijiet. Barra minn hekk, rapamycin inaqqas l-inċidenza ta' kumplikazzjonijiet dijabetiċi bħal nefropatija dijabetika f'annimali gerriema [42, 74-85]. F'bnedmin anzjani b'saħħithom, trattament kroniku b'rapamicin jew everolimus ma kkawżax ipergliċemija [8, 9, 86]. Għall-kuntrarju, ir-riskju ta 'ipergliċemija kien aktar baxx fil-grupp ta' trattament bl-inibitur mTOR mill-grupp tal-plaċebo [9].

F'xi pazjenti bil-kanċer, dożi għoljin ta' rapamycin jew everolimus jistgħu jikkawżaw ipergliċemija, li ġeneralment tkun ħafifa (grad 1-2) u riversibbli, u ma twassalx għal interruzzjoni tal-kura [87-89]. L-ipergliċemija hija effett sekondarju komuni ta 'ħafna mediċini fuq il-mira u mhijiex manifestazzjoni tad-dijabete. Everolumus, pereżempju, jista 'jikkawża ipergliċemija billi jnaqqas il-produzzjoni ta' l-insulina [89].

Fil-qosor, trattament kroniku b'dożi għoljin ta' rapamycin jista' jikkawża sintomi ta' SPD riversibbli. SPD indott mid-dieta, għall-inqas, huwa ta 'benefiċċju u terapewtiku. SPD indott minn rapamycin huwa effett sekondarju relattivament rari u probabbilment jista 'jiġi evitat billi l-mediċina tingħata b'mod intermittenti jew f'dożi aktar baxxi, u jekk SPD iseħħ, jista' jitreġġa 'lura billi titwaqqaf il-mediċina.

F'xi studji f'pazjenti trapjantati, rapamycin (sirolimus) u everolimus ma żiedux ir-riskju tad-dijabete [90-95, 96]. Fi studju wieħed, l-ebda pazjent, minn 21 pazjent ikkurat b'rapamicin, ma żviluppa dijabete, filwaqt li l-inċidenza tad-dijabete kienet ta '7 fil-mija f'pazjenti kkurati jew b'cyclosporine jew b'tacrolimus [96]. L-aktar importanti, id-dijabete indotta minn cyclosporine jew tacrolimus solviet fi 80 fil-mija tal-pazjenti wara l-konverżjoni minn tacrolimus/cyclosporine għal rapamycin (sirolimus) [96].

Min-naħa l-oħra, studju retrospettiv kbir irrapporta assoċjazzjoni bejn il-kontijiet tal-Medicare għat-trattament tad-dijabete u l-użu ta 'rapamicin, li jimplika li rapamycin jista' jżid ir-riskju tad-dijabete [97]. Madankollu, din l-assoċjazzjoni kienet spjegata mill-interazzjoni bejn rapamycin u inibituri calcineurin, li jżidu l-livelli ta 'xulxin [96, 98, 99]. Konsegwentement, għadu mhux ċar jekk rapamycin per se iżid ir-riskju tad-dijabete f'pazjenti bi trapjant [96]. Barra minn hekk, dan huwa kkumplikat aktar mill-fatt li l-biċċa l-kbira tal-pazjenti bi trapjant jiżviluppaw dijabete tat-tip 2 spontanjament mingħajr trattament b'rapamiċina [100].

Rapamycin mhuwiex ħafna aktar perikoluż minn mediċini ordinarji

Jekk jintuża kif suppost, rapamycin mhuwiex ħafna aktar perikoluż mill-aspirina ordinarja. L-aspirina, waħda mill-mediċini mingħajr riċetta l-aktar użati, tista 'tikkawża bosta effetti sekondarji, inkluż fsada gastrika ta' theddida għall-ħajja. Il-manifattur jelenka bħala effetti sekondarji possibbli: tisfir fil-widnejn, konfużjoni, alluċinazzjonijiet, aċċessjoni, dardir qawwi, rimettar, ippurgar bid-demm, sogħla demm, deni u nefħa. Xorta waħda, miljuni taʼ nies jieħdu l- aspirina kuljum biex jipprevjenu mard kardjovaskulari u kanċer. Ġie kkalkulat li l-benefiċċji tal-aspirina huma akbar mir-riskji tagħhom [101, 102]. Nemmen li l-benefiċċji tal-kontra t-tixjiħl-effetti ta' rapamycin/everolimus jistgħu saħansitra jkunu akbar (Figura 1).

Fil-każ ta' rapamycin u everolimus, l-aktar effetti sekondarji inkwetanti ma ġewx ikkonfermati. F'dożi baxxi [8, 9, 86], jew meta mogħtija bħala doża waħda għolja [103], s'issa ma nstabu l-ebda effetti sekondarji fl-anzjani. F'dożi għoljin, rapamycin u everolimus bil-mod il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, li jnaqqas l-għadd taċ-ċelluli tad-demm. Bħala riżultat, tromboċitopenja ħafifa u riversibbli (għadd baxx ta' plejtlits), anemija u lewkopenja huma l-aktar effetti sekondarji komuni tagħhom. Iżda tnaqqis ħafif tal-plejtlits jista 'jkun ta' benefiċċju. Fil-fatt, wieħed mill-effetti maħsuba tal-aspirina huwa tnaqqis fil-funzjoni tal-plejtlits.

Figura 1. Riskju potenzjali vs benefiċċji ta 'rapamycin ibbażatakontra t-tixjiħterapija. Vantaġġi u Żvantaġġi: Il-benefiċċji potenzjali tar-rapamicin jistgħu jegħlbu r-riskji tiegħu.

Hemm raġuni kruċjali waħda għaliex l-effetti sekondarji tar-rapamicin huma esaġerati. Il-frekwenza tal-effetti sekondarji ta' rapamycin ħafna drabi ġiet stmata fi studji li ma kellhomx grupp ta' plaċebo. F'pazjenti bil-kanċer u t-trapjant, bosta effetti attribwiti lil rapamycin, bħall-għeja (astenja), pereżempju, ħafna drabi huma kkawżati mill-marda nnifisha. Fi studju tal-plaċebo ta 'voluntiera b'saħħithom, il-grupp tal-plaċebo irrapporta aktar effetti sekondarji bħall-għeja milli għamel il-grupp ta' rapamycin [104]. Fi studji riċenti kkontrollati bi plaċebo f'anzjani b'saħħithom, ma ġew innutati l-ebda effetti sekondarji meta mqabbla mal-plaċebo [9, 86].

Filwaqt li l-aspirina tista 'tikkawża ulċerazzjoni fl-istonku u fsada, rapamycin jista' jikkawża stomatite u mikosite (ulċerazzjoni tal-membrani mukużi tal-ħalq u tas-sistema diġestiva) meta jintuża f'dożi għoljin jew kronikament. Effett sekondarju rari ta' rapamycin huwa pnewmonite interstizjali mhux infettiva [105]. U billi jinibixxi l-funzjoni tan-newtrofili, rapamycin jista 'jżid is-severità ta' infezzjonijiet batteriċi [106]. Dawn l-effetti sekondarji jeħtieġu t-twaqqif ta' rapamycin. Għal skopijiet ta' kontra t-tixjiħ, madankollu, rapamycin jista' jintuża jew b'mod intermittenti (eż. darba fil-ġimgħa) jew f'dożi baxxi ta' kuljum u jista' jitwaqqaf jekk iseħħu xi effetti mhux pjaċevoli.

Minn doża waħda għal skedi intermittenti

Għalkemm kważi d-drogi kollha, inklużi mediċini mingħajr riċetta bħall-aspirina, jistgħu jkunu fatali f'dożi għoljin biżżejjed, m'hemm l-ebda każ fatali magħruf ta' doża eċċessiva akuta ta' rapamycin (sirolimus) [103]. Pereżempju, f'attentat ta' suwiċidju fallut, mara ta' 18-sena belgħet 103 pillola rapamycin (103 mg), u l-uniku effett misjub kien żieda fil-kolesterol totali fid-demm [103]. Fil-firien, l-LD50 ta' rapamycin, miżura tal-letalità tad-droga, ma setgħetx tiġi determinata minħabba li hija ogħla minn 2500 mg/kg. Filwaqt li doża waħda ta 'rapamicin hija sigura, huwa biżżejjed li testendi l-ħajja u tonqos l-obeżità f'diversi mudelli ta' annimali gerriema [1, 107]. Barra minn hekk, it-trattament temporanju b'rapamicin jista' jdum fit-tul, jestendi l-ħajja u jipprevjeni l-obeżità ħafna wara li titwaqqaf il-mediċina [107- 112]. Il-kobor tal-estensjoni tal-ħajja minn rapamycin jiddependi l-aktar fuq il-kisba tal-ogħla livell fid-demm [113]. Konklużjoni simili ntlaħqet minn studju dwar l-użu ta 'rapamicin fl-obeżità [112]. Ġie ssuġġerit fl-2008 li skeda tal-polz (intermittenti) ta 'amministrazzjoni ta' rapamycin ittejjeb ir-riġenerazzjoni taċ-ċelloli staminali [114] filwaqt li tevita l-inibizzjoni ta 'mTORC2 [54, 115].

Għalhekk, biex jiġu evitati effetti sekondarji u jiġu massimizzati l-effetti kontra t-tixjiħ [110], approċċ fattibbli jkun li jittawlu l-intervalli bejn l-amministrazzjonijiet ta 'rapamicin filwaqt li d-doża totali tinżamm kostanti. Pereżempju, minflok amministrazzjoni ta 'kuljum, amministrazzjoni fil-ġimgħa ta' doża ogħla tista 'tiġi ssuġġerita biex jinkiseb livell għoli fid-demm, segwit minn perjodu mingħajr mediċina biex jiġu evitati effetti mhux mixtieqa. Xorta waħda, it-trattament ta' kuljum tal-anzjani (1 mg/jum għal diversi ġimgħat) ma kienx assoċjat ma' effetti sekondarji u ntwera li huwa sigur [86]. Riżultati simili nkisbu b'dożi baxxi ta' inibituri mTOR oħra [9]. Għażla oħra hija skeda alternanti; pereżempju, kors ta' 3- xahar ta' rapamycin ta' kull ġimgħa li jalterna ma' xahar mingħajr rapamycin. Fl-aħħarnett,kontra t-tixjiħl-iskedi jistgħu jkunu flessibbli ħafna biex ikunu tajbin għal pazjent individwali. L-aħjar doża kontra t-tixjiħ hija doża massima personalizzata li ma tikkawżax effetti sekondarji f'pazjent partikolari (Figura 2).

Bħala konklużjoni, l-effetti sekondarji ta 'rapamicin huma magħrufa sew u riversibbli. Meta jintuża fuq ankontra t-tixjiħskeda, l-effetti sekondarji jistgħu jkunu assenti iżda, jekk le, jistgħu jittaffew billi tgħaqqad rapamycin ma 'mediċini oħra kontra t-tixjiħ (metformin, statins) jew billi titwaqqaf temporanjament.

Ta 'min jinnota, l-alternattiva għall-effetti sekondarji riversibbli (u evitabbli) ta' rapamycin/everolimus huma l-effetti irriversibbli (u inevitabbli) tat-tixjiħ. U billi tgħix itwal, il-ġenerazzjoni tagħna se tibbenefika mill-futurkontra t-tixjiħskoperti (Figura 1).

Iżda l-biża 'ta' effetti sekondarji ineżistenti mhijiex l-unika raġuni għall-użu ta 'inibituri ta' mTOR għall-estensjoni tal-ħajja ġiet ikkontestata. It-tieni raġuni hija li hemm xettiċiżmu leġittimu dwar kwalunkwe pretensjoni li ssir dwar mediċini kontra t-tixjiħ minħabba li eluf ta’kontra t-tixjiħir-rimedji diġà fallew. X'jagħmel allura rapamycin differenti?

Figura 2. Doża ottima ta' rapamycin għal benefiċċji netti massimi. L-estensjoni tal-ħajja permezz ta' rapamycin hija dipendenti mid-doża fl-annimali gerriema. Aktar ma tkun għolja d-doża, iktar ikunu għoljin il-benefiċċji kontra t-tixjiħ, inkluż il-prevenzjoni tal-kanċer u l-estensjoni tal-ħajja. Fil-bnedmin, l-effetti sekondarji huma dipendenti mid-doża u l-benefiċċji netti jistgħu potenzjalment jonqsu f'dożi għoljin ħafna. Dan il-punt tal-ogħla benefiċċju nett huwa l-aħjar doża. L-aħjar doża tvarja f'individwi differenti minħabba l-varjabbiltà ta 'effetti sekondarji potenzjali. Għalhekk, l-aħjar doża f'individwu partikolari hija determinata mill-emerġenza ta 'effetti sekondarji. It-trattament jista' jitqies bħala prova klinika ta' fażi I/II tul il-ħajja.

L-istorja tal-umanità: wegħdiet vojta ta 'immortalità

Min-naħa l-waħda, sa mill-bidu taċ-ċiviltà l-bnedmin ħolmu bl-immortalità. Min-naħa l-oħra, mill-bidu taċ-ċiviltà numru kbir ta 'rimedji kontra t-tixjiħ irriżultaw li kienu wegħdiet vojta. Saħansitra agħar, ħafna drabi jqassru l-ħajja. Żewġ eżempji notevoli huma l-antiossidanti u l-ormon tat-tkabbir tal-bniedem. L-idea li r-radikali ħielsa, jew speċi ta’ ossiġnu reattiv (ROS), jikkawżaw tixjiħ kienet ibbażata fuq "suppożizzjoni selvaġġa", kif Harman, missier it-teorija ROS, irrikonoxxa meta ssejjaħ id-dokument tiegħu, "Ħsibt, ħsibt, ħsibt għal erba’ xhur għalxejn u f’daqqa waħda ġiet l-idea” [116]. L-idea hija sempliċi u intuwittiva, u kienet aċċettata b'mod wiesa 'bbażat fuq evidenza ċirkostanzjali. Fil-fatt, ROS huma prodotti inevitabbli tal-metaboliżmu, u jagħmlu ħsara lill-bijo-molekuli. Barra minn hekk, ROS eċċessiv jista 'jqassar il-ħajja. Bl-istess mod, il-bomba atomika tista 'tqassar il-ħajja. Madankollu dan ma jfissirx li la bombi atomiċi jew ossidanti huma l-kawża ta 'tixjiħ normali kif nafuha.

Bosta esperimenti jappoġġjaw it-teorija ROS. Madankollu, esperimenti ewlenin eskludew it-teorija ROS (ara għar-referenzi [2, 117- 122). Biex tagħmel storja twila qasira, l-antiossidanti jistgħu fit-teorija jtawlu l-ħajja jekk it-tixjiħ immexxi mill-mTOR (kważi-programmat) jiġi mrażżan u aħna għex biżżejjed biex imut minn sindromu ta' wara t-tixjiħ indott minn ROS (se niddiskuti l-sfumaturi fl-artiklu li ġej "ROS and aging revisited"). Tabilħaqq, ROS eventwalment joqtol kwalunkwe organiżmu. Madankollu, l-organiżmi normalment imutu minn mTOR-driven, mard relatat mal-età (tixjiħ kif nafuha) qabel ma ROS jista 'joqtolhom (ara għad-diskussjoni [2]). Bħala analoġija, ikkunsidra l-biċċa l-kbira tal-passiġġieri fuq it-Titanic. It-trattament antiossidant kien ikun utli għalihom għall-estensjoni tal-ħajja? L-aħjar mod biex testendi l-ħajja għall-membri ta 'dak il-grupp kien ikun li jġorru aktar dgħajjes tas-salvataġġ.Huwa biss wara s-salvataġġ sikur tagħhom jista' wieħed jistenna li l-antiossidanti potenzjalment iżidu ħajjithom aktar.Bl-istess mod, biss wara salvataġġ mill-kważi programm tat-tixjiħ jistgħu l-antiossidanti potenzjalment ikollhom impatt.

Mhux ta' b'xejn, l-antiossidanti ma estendewx il-ħajja fi kwalunkwe provi kliniċi u kienu ta' detriment f'xi [122- 133]. Kif qal Ristow, kienu “agħar milli inutli” [119]. Pereżempju, f'żewġ provi kkontrollati randomised kbar ħafna, l-antiossidanti żiedu l-inċidenza tal-kanċer, speċjalment tal-kanċer tal-pulmun f'dawk li jpejpu [131- 133]. L-antiossidanti żiedu wkoll il-mortalità minn kull kawża. Ir-riżultati kienu tant inkwetanti li żewġ provi twaqqfu aktar kmieni milli ppjanat [131- 133]. Inkwetanti hija wkoll is-sejba li l-antiossidanti jaċċelleraw il-progressjoni tal-kanċer u jippromwovu l-metastasi [134- 136]. Iżda minkejja l-inutilità tagħhom, l-antiossidanti jkomplu jkunu negozju ta 'diversi biljuni ta' dollari. Jinbiegħu ħafna bħala prodotti naturali fil-forom ta 'supplimenti nutrizzjonali u f'ikel "rikk fl-antiossidanti."

Eżempju ieħor huwa l-ormon tat-tkabbir tal-bniedem (HGH), li huwa użat ħafna għat-tiġdid u l-lonġevità. Madankollu, fil-fatt taċċellera t-tixjiħ u tqassar il-ħajja [137, 138]. L-ormon tat-tkabbir huwa ormon favur it-tixjiħ minħabba li jattiva indirettament mTOR [139]. Notevolment, il-hype madwar l-ormon tat-tkabbir huwa bbażat fuq pubblikazzjoni waħda [140], li interpretat ħażin l-effetti akuti tiegħu [141].

Minħabba li r-rimedji kollha preċedenti kontra t-tixjiħ naqsu milli jilħqu l-aspettattivi, mhuwiex sorprendenti li l-iskoperta tal-effetti kontra t-tixjiħ tar-rapamicin qed tintlaħaq b'xettiċiżmu wkoll. Iżda b'differenza mill-HGH, l-effetti tar-rapamicin mhumiex ibbażati fuq karta waħda bħalma kienu l-HGH, u lanqas ma hija bbażata fuq raden selvaġġ kif kienu ROS.

Rapamycin hija mediċina ppruvata kontra t-tixjiħ

L-evidenza li rapamycin tista 'taħdem bħala mediċina kontra t-tixjiħ hija l-prodott ta' eluf ta 'xjentisti li jaħdmu b'mod indipendenti madwar id-dinja kollha, li jistudjaw mTOR u l-inibituri tiegħu għal varjetà ta' raġunijiet differenti f'organiżmi diversi, li jvarjaw minn ħmira għal bnedmin. Studji f'organiżmi mudell, bħal ħmira, dud u dubbien, żvelaw komponenti tal-mogħdija tas-sinjalar tat-TOR [142- 145]. Kien mbassar fl-2003[146] li l-konverżjoni minn quiescence għal senescence (geroconversion) hija mmexxija minn medjaturi li jippromwovu t-tkabbir, bħal mTOR, meta ċ-ċiklu taċ-ċelluli jiġi mblukkat [147]. B'mod figurattiv, geroconversion hija tkabbir "mgħawweġ" li jseħħ meta t-tkabbir attwali jitlesta [2], [147]. Fil-kultura taċ-ċelluli, mTOR jiġi attivat b'mod massimu u s-serokonverżjoni ddum 3-6 jiem, filwaqt li fil-ġisem tal-bniedem tista' tieħu għexieren ta' snin. mTOR imexxi l-ġerokonverżjoni, li jagħmel iċ-ċelloli ipertrofiċi u iperfunzjoni (eż. fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence), li eventwalment iwassal għall-iżvilupp ta' patoloġiji relatati mal-età [2]. B'ħidma indipendenti, ir-riċerkaturi kliniċi studjaw rapamycin għall-prevenzjoni u t-trattament ta 'kważi kull marda relatata mal-età, inklużi l-kanċer, l-obeżità, l-aterosklerożi u n-newrodeġenerazzjoni. Jekk mediċina hija indikata għall-mard kollu relatat mal-età, għandha tkun ankontra t-tixjiħdroga peress li timmira mutur komuni ta 'mard relatat mal-età - jiġifieri, tixjiħ (ara għar-referenzi [2]). Dan għaliex ix-xjuħija hija s-somma tal-mard kollu relatat mal-età, li jillimita l-ħajja [148- 150]. Rapamycin jrażżan it-tixjiħ u jestendi l-ħajja billi jipprevjeni l-mard, jew jipprevjeni l-mard billi jnaqqas it-tixjiħ? Fil-fatt, it-tnejn jirriflettu l-istess proċess.

Sa l-2006, korp estensiv ta 'xogħol minn diversi oqsma indipendenti kollha indikat rapamycin bħala mediċina kontra t-tixjiħ [2]. Skont it-teorija tal-iperfunzjoni, it-tixjiħ huwa kontinwazzjoni mhux intenzjonata (mhux ipprogrammata iżda kważi pprogrammata) tal-programm tat-tkabbir tal-iżvilupp, immexxi parzjalment minn mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Tbassir li jista' jiġi ttestjat ġie fformulat [2, 153] u kkonfermat f'ħafna studji indipendenti (ara għar-referenzi: [150, 154]).

F'żewġ tużżani studji li jużaw razez differenti ta 'ġrieden, rapamycin estendiet il-ħajja. Nibda minn studju bir-reqqa minn Harrison et al. [155] u segwit minn studji kważi simultanji minn oħrajn [33, 108], il-kontra t-tixjiħl-effetti tar-rapamicin ġew ikkonfermati ħafna drabi (ara għar-referenzi: [113, 150, 156, 157]). Importanti, rapamycin u everolimus huma indikati fil-biċċa l-kbira, jekk mhux kollha, tal-mard relatat mal-età, minn tonewrodegeneration tal-kanċer [2, 158].

Drogi konvenzjonali bħala aġenti kontra t-tixjiħ

Diversi mediċini konvenzjonali użati biex jittrattaw mard relatat mal-età (eż., pressjoni għolja, mard iskemiku tal-qalb, dijabete, kanċer, tkabbir tal-prostata) jistgħu jitqiesu kemmxejn bħalakontra t-tixjiħdrogi [150, 154]. L-ewwel, dawn il-mediċini jestendu l-ħajja fl-istess organiżmi mudell (ara għar-referenzi: [159]). Pereżempju, il-metformina testendi l-ħajja mhux biss fil-ġrieden, iżda wkoll fid-dud, li ma jbatux minn mard tal-bniedem [160, 161]. L-inibituri ACE itawlu l-ħajja mhux biss fi firien bi pressjoni għolja, iżda wkoll fi firien normotensivi b'saħħithom [162]. Kieku dawn il-mediċini ma kinux mediċini ordinarji għall-mard tal-bniedem, allura l-ġerontologi kienu jsejħulhomkontra t-tixjiħaġenti.

It-tieni, dawn il-mediċini jipprevjenu jew jittrattaw aktar minn marda waħda. Pereżempju, metformin huwa indikat biex jikkura d-dijabete tat-tip 2 kif ukoll pre-dijabete, obeżità, sindromu metaboliku, kanċer, u sindromu tal-ovarji poliċistiċi [163- 168]. L-aspirina mhux biss tnaqqas l-infjammazzjoni (marka tat-tixjiħ), tnaqqas ukoll ir-riskju ta 'mard kardjovaskulari, trombożi u kanċer. Doża baxxa ta' aspirina tipprevjeni terz tal-kanċer tal-kolorektum, tal-istonku u tal-esofagu [169]. Inibituri PDE5 bħal Sildenafil u Tadalafil, li jintużaw ħafna għal disfunzjoni erettili, huma wkoll effettivi kontra l-iperplażja beninna tal-prostata (BPH) u l-ipertensjoni arterjali pulmonari fil-bnedmin u jrażżnu l-kanċer tal-kolorektum immexxi mill-infjammazzjoni fil-ġrieden [170]. It-tixjiħ huwa s-somma ta’ dan il-mard kollu relatat mal-età. Minħabba li l-bnedmin u l-annimali jmutu minn mard relatat ma 'l-età, il-ħajja tista' tiġi estiża billi jiġu ttrattati diversi pre-mard u mard. Rapamycin u dawn il-mediċini jistgħu jikkumplimentaw lil xulxin f'formulazzjoni kontra t-tixjiħ billi jestendu aktar il-ħajja u/jew billi jtaffu l-effetti sekondarji possibbli ta' xulxin [159]. Per eżempju, metformin jista 'jikkontrobatti l-ipergliċemija indotta minn rapamicin [171].

Li ma tieħux rapamycin jista' jkun perikoluż daqs it-tipjip

B'mod stramb, il-biża' tat-tipjip tat-tabakk hija inqas intensa mill-biża 'ta' rapamycin. Iżda filwaqt li t-tipjip iqassar kemm it-tul tas-saħħa kif ukoll it-tul tal-ħajja, rapamycin jestendihom. It-tipjip iżid l-inċidenza tal-kanċer u mard ieħor relatat mal-età. Rapamycin jipprevjeni l-kanċer fil-ġrieden u l-bnedmin. It-tipjip qawwi jqassar l-istennija tal-ħajja bi 6- 10 snin. Fi kliem ieħor, sempliċiment li ma tipjipx itawwal il-ħajja bi 6- 10 snin. Fi ġrieden ta’ età medja, 3 xhur biss ta’ trattament b’doża għolja ta’ rapamycin kienu biżżejjed biex iżidu l-istennija tal-ħajja sa 60 fil-mija [109]. Meta jittieħed tard fil-ħajja, rapamycin iżid il-ħajja bi 9- 14 fil-mija [155], minkejja li d-dożaġġ ma jkunx ottimali [111]. Dan possibbilment huwa ekwivalenti għal aktar minn 7 snin ta 'ħajja umana. B'paragun, dawk li jpejpu li jieqfu tard f'ħajjithom (fl-età ta' 65 sena), jiksbu bejn 1.4 -3.7 sena [172]. Meqjus f'dawk it-termini, wieħed jista 'jgħid li fl-anzjani, li ma tiħux rapamicin jista' jkun saħansitra aktar "perikoluż" mit-tipjip. Fl-aħħarnett, rapamycin jista 'jkun ta' benefiċċju speċjali għal dawk li jpejpu u dawk li qabel kienu jpejpu. Filwaqt li l-karċinoġeni mit-tabakk jikkawżaw kanċer tal-pulmun fil-ġrieden, rapamycin inaqqas il-multipliċità tal-kanċer tal-pulmun ikkawżat mit-tabakk b'90 fil-mija [28].

Dieta u rapamycin

Ir-restrizzjoni tal-kaloriji (CR) u s-sawm intermittenti (IF) jestendu kemm il-ħajja kif ukoll it-tul tas-saħħa fi speċi differenti. Madankollu, CR huwa ta' ftit benefiċċju meta jinbeda fix-xjuħija [73, 173- 178]. Is-sawm jinibixxi l-mogħdija tal-mTOR fi ġrieden żgħar iżda mhux qodma [179, 180]. B'kuntrast, rapamycin jinibixxi b'mod qawwi mTORC1 fi kwalunkwe età. Jestendi l-ħajja, kemm jekk bdiet tard jew kmieni fil-ħajja [108, 155, 181], anki jekk tintuża b'mod temporanju [109]. Għalhekk, filwaqt li CR huwa aktar ta 'benefiċċju kmieni fil-ħajja, rapamycin jista' jiġi indikat aktar tard fil-ħajja. Barra minn hekk, l-effetti ta' benefiċċju tar-rapamicin u CR jistgħu jkunu addittivi, peress li huma eżerċitati permezz ta' mekkaniżmi li jikkoinċidu iżda distinti [182- 186]. Rapamycin intermittenti u CR (24-48 sigħat wara) jistgħu jiġu kkombinati, biex tiġi evitata l-ipergliċemija potenzjali. L-eżerċizzju fiżiku jista 'jkun l-aktar ta' benefiċċju li jibda immedjatament wara l-użu ta 'rapamicin, biex jittieħed vantaġġ mil-lipolisi indotta minn rapamycin bħala karburant għall-muskoli. Minnha nnifisha, it-trattament kroniku tar-rapamiċina ma jikkompromettix ir-reżistenza tal-muskoli [187] u saħansitra jipprevjeni t-telf tal-muskoli [188- 190].

Għandna bżonn rapalogs ġodda jew aktar sikuri biex nibdew il-prevenzjoni tat-tixjiħ?

Minkejja l-effetti sekondarji metaboliċi li dehru f'xi mudelli tal-ġrieden, il-ġrieden ittrattati bir-rapamicin jgħixu aktar u huma aktar b'saħħithom. Il-bnedmin jistgħu wkoll jixtiequ jgħixu ħajja itwal u aktar b'saħħitha, irrispettivament minn jekk wieħed isejjaħx il-mezzi mhux siguri. Xi riċerkaturi bażiċi jemmnu li rapamycin ma jistax jintuża bħala rutina biex jikkura t-tixjiħ fil-bnedmin minħabba l-effetti metaboliċi tiegħu u jitolbu l-iżvilupp ta 'analogi aktar sikuri. L-ewwel, rapamycin u everolimus huma mediċini approvati mill-FDA, sikuri għall-użu mill-bniedem. Mill-1999, rapamycin intuża minn miljuni ta 'pazjenti mingħajr problemi mhux mistennija. Wieħed jista 'jissuġġerixxi li rapamycin/everolimus huma sikuri biżżejjed għal pazjenti morda ħafna, mhux għal nies b'saħħithom.

L-ewwel, anzjani b'saħħithom kkurati kronikament b'rapamicin jew inibituri mTOR oħra ma wrew l-ebda effetti ħżiena (eż. ipergliċemija) [8, 9, 86]. Loġikament, jistgħu jkunu mistennija aktar effetti avversi ta’ theddida f’pazjenti bil-kanċer u trapjant, li ħafna drabi jkunu ttrattati minn qabel ħafna u morda terminalment milli f’nies b’saħħithom. It-tieni, m'hemmx nies tassew b'saħħithom fost l-anzjani; inkella, ikunu "immortali", peress li l-bnedmin kollha jmutu minn mard relatat mal-età, mhux minn tixjiħ b'saħħtu. U aktar ma jkunu ttrattati malajr b'mediċini kontra t-tixjiħ, iktar se jibqgħu relattivament b'saħħithom.

Cela dit, huwa, ovvjament, importanti li jiġu żviluppati rapalogs ġodda, iżda mhux għax rapalogs attwali mhumiex sikuri. Huwa importanti għaliex riċerka bħal din tgħinna nitgħallmu aktar dwar l-mTOR u t-tixjiħ u tista 'twassal għall-iskoperta ta' aġenti li kapaċi jinibixxu l-funzjonijiet insensittivi tar-rapamiċina ta 'mTORC1. Dawn il-mediċini futuri jistgħu potenzjalment jikkumplimentaw ir-rapalogs attwali biex ikomplu jestendu l-ħajja. Se jiġu żviluppati wkoll analogi ta' rapamycin mhux rapalog [191]. Il-limitazzjoni tar-rapalogs attwali mhix li mhumiex sikuri iżda li l-kapaċità tagħhom li jestendu l-ħajja hija limitata. L-għan għandu jkun li jiġu żviluppati mediċini ġodda li jestendu aktar il-ħajja.

Rapamycin huwa antibijotiku naturali anti-fungali prodott minn batterji tal-ħamrija tal-Gżira tal-Lvant. Il-privattiva fuq rapamycin skadiet, u kumpaniji farmakoloġiċi żviluppaw rapalogs oħra bħal everolimus. (Nuża t-terminu rapalogs biex jinkludi kemm rapamycin, everolimus u kwalunkwe analogi oħra). F'dożi ekwipotenti, rapamycin u everolimus jeżerċitaw effetti terapewtiċi u avversi kważi identiċi; għalkemm, everolimus huwa aktar dgħajjef u għandu half-life iqsar fl-organiżmu meta mqabbel mar-rapamicin.

Ir-rapalogs attwali kollha juru l-istess effetti sekondarji bħal rapamycin u everolimus. L-effetti sekondarji reali tagħhom huma dipendenti fuq mTORC1-. L-inibizzjoni ta' mTORC1 inaqqas il-proliferazzjoni u l-funzjoni taċ-ċelluli, li hija manifestata bħala għadd baxx ta' ċelluli tad-demm u livelli ta' insulina, speċjalment meta rapalogs jingħataw b'mod kroniku f'dożi għoljin. Nistgħu niżviluppaw rapalogs aktar dgħajfa, li ma jkollhom l-ebda effetti sekondarji jekk jintużaw fl-istess doża bħar-rapamicin. Imma allura għaliex ma tużax biss doża aktar baxxa ta 'rapamicin? (Se niddiskuti x'imkien ieħor kif rapalogs aktar sikuri huma probabbilment rapalogs aktar dgħajfa.) Mogħtija lill-ġrieden fl-istess dożi bħal rapamycin, analogi aktar dgħajfa la jkollhom effetti sekondarji u l-ebda effett terapewtiku. Konsegwentement, l-effetti metaboliċi tagħhom jitnaqqsu u l-effetti terapewtiċi tagħhom ukoll. Madankollu, l-istess riżultat negattiv jista 'jinkiseb sempliċement billi titnaqqas id-doża ta' rapamycin. Waqt li nistennew il-balal tal-fidda, għandna bżonn nużaw ir-rapalogs disponibbli bħalissa, bħal rapamycin u everolimus, biex ngħixu aktar. Meta rapalogs "aktar sikuri" huma klinikament disponibbli, nistgħu nużawhom ukoll.

Il-ħin huwa issa sakemm ma jkunx tard wisq

L-evidenza kbira tissuġġerixxi li rapamycin huwa mediċina universali kontra t-tixjiħ - jiġifieri, testendi l-ħajja fil-mudelli kollha ttestjati mill-ħmira għall-mammiferi, trażżan is-senescenza taċ-ċelluli u jdewwem il-bidu ta 'mard relatat mal-età, li huma manifestazzjonijiet tat-tixjiħ [diskuss minn lili fi [148, 149, 158, 192]. Għalkemm rapamycin jista 'jreġġa' lura xi manifestazzjonijiet tat-tixjiħ [181, 193], huwa aktar effettiv biex inaqqas it-tixjiħ milli jreġġa' lura. Għalhekk, rapamycin se jkun l-aktar effettiv meta jingħata fl-istadji ta 'qabel il-marda, jew saħansitra qabel il-marda ta' mard relatat mal-età [150]. Per eżempju, Carosi et al. issuġġerixxa li l-inibituri mTOR jistgħu jkunu utli fil-marda ta 'Alzheimer, iżda biss fl-istadji bikrija [194, 195]. Barra minn hekk, rapamycin u everolimus huma aktar effettivi għall-prevenzjoni tal-kanċer milli jittrattawh. Jistgħu jkunu utli wkoll għat-trattament tal-osteoporożi, għalkemm mhux ġenbejn miksura wara ksur osteoporotiku. Rapalogs jistgħu jnaqqsu l-atero-sklerożi, u b'hekk jipprevjenu infart mijokardijaku, iżda x'aktarx li ma jgħinux biex ireġġgħu lura infart. Fi kliem ieħor, mediċini kontra t-tixjiħ jestendu l-medda tas-saħħa (Figura 3) u huma l-aktar effettivi qabel ma l-mard ċar jikkawża ħsara lill-organi u telf ta 'funzjoni.

Allura, huwa tard wisq biex tieħu rapamycin ladarba t-tixjiħ jilħaq stadju ħżiena għas-saħħa? Fil-fatt, mhux tard wisq. Anke jekk mard relatat mal-età wieħed jew ftit jirrendi t-tixjiħ mhux tajjeb għas-saħħa, mard potenzjali ieħor għadu fi stadji ta’ qabel il-marda, u mediċini kontra t-tixjiħ jistgħu jdewmu l-iżvilupp tagħhom. U jistgħu jnaqqsu aktar progressjoni ta 'mard ċar eżistenti.

Minbarra rapamycin/everolimus, il-formula kontra t-tixjiħ metformin, aspirina, inibituri ACE, imblokkaturi tar-riċetturi angiotensin u inibituri PDE5, li kull wieħed minnhom jista 'jipprevjeni jew jikkura aktar minn marda waħda relatata mal-età [159]. Innota li nsemmi biss mediċini approvati klinikament għax jistgħu jintużaw issa. Aktar tard, forsi, nistgħu nkunu nistgħu nikkunsidraw aktar estensjoni tal-ħajja permezz tal-użu ta’ dożi baxxi ta’ pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] u inibituri MEK [200, 201], litju. [201, 202], kif ukoll rapalogs tal-ġenerazzjoni li jmiss.

Bħalissa m'hemm l-ebda kunsens dwar il-markaturi għal żmien qasir ta 'effetti kontra t-tixjiħ. Għalhekk, il-provi ta 'rapamicin għandhom ikunu ffukati fuq l-effetti sekondarji potenzjali tiegħu aktar milli l-effetti kontra t-tixjiħ. Irridu nkunu ċerti li t-terapija hija sigura. Fil-futur, it-trattament għandu jsir bħala prova ta' fażi I/II tul il-ħajja, b'eskalazzjoni tad-doża ta' rapamycin/everolimus sakemm jintlaħqu l-effetti sekondarji f'pazjent individwali. Id-doża ottimali mfassla apposta (ara Figura 2) għandha tiġi determinata individwalment għal kull pazjent u tista' tvarja ħafna.

Figura 3. Effetti tal-mediċina standard u kontra t-tixjiħ fuq is-saħħa u l-ħajja. (A) Ir-relazzjoni bejn is-saħħa u l-ħajja. It-tixjiħ huwa somma tal-mard kollu relatat mal-età, qabel il-mard u qabel il-mard. Qabel ma jidher ċar mard relatat ma 'l-età, hemm perjodu ta' tixjiħ li jidher b'saħħtu (l-hekk imsejjaħ tixjiħ b'saħħtu). Mill-età adulta, qabel il-mard jimxi lejn qabel il-mard u mbagħad lejn mard ċar. Sakemm ma jiġix ittrattat bi prattika medika standard moderna, l-istadju tal-mard huwa relattivament qasir. Minn (A) sa (B) It-trattament mediku standard normalment jinbeda meta jiġi djanjostikat mard ċar. Il-mediċina standard testendi l-ħajja l-aktar billi tipprevjeni l-mewt minn mard, u b'hekk testendi l-fażi "ħżiena għas-saħħa" tal-ħajja, speċjalment stadji terminali tal-mard, ikkaratterizzat minn ħsara fl-organi, falliment u telf ta 'funzjonijiet. Mediċina standard testendi l-ħajja. Minn (B) sa (C) Il-mediċina kontra t-tixjiħ hija l-aktar effettiva fl-istadju ta 'qabel il-mard u stadji inizjali ta' mard, ikkaratterizzat minn funzjonijiet miżjuda qabel ma jseħħu kumplikazzjonijiet u ħsara fl-organi. Fi stadji terminali ta 'mard fatali, it-terapija kontra t-tixjiħ tista' ma tkunx utli. Għalhekk, il-mediċina kontra t-tixjiħ iżżid kemm il-medda tas-saħħa kif ukoll it-tul tal-ħajja. Il-mediċina kontra t-tixjiħ u l-mediċina standard huma addittivi meta t-tixjiħ isir ħżiena għas-saħħa. L-iskema hija ssimplifikata għaliex, fir-realtà, mard relatat mal-età jibda f'etajiet differenti (presbyopia vs sarkopenja), progress b'ritmi differenti (aterosklerożi vs kanċer), u l-biċċa l-kbira mhumiex letali, u xi wħud huma ttrattati tajjeb (katarretti). Għalhekk, is-saħħa hija astrazzjoni.

Id-dożi u l-frekwenzi għandhom ikunu limitati mill-effetti sekondarji: stomatite/mukożite, anemija, trombopenija, lewkopenja, edema u pnewmonite. Biex tkun sigura, anke ipergliċemija ħafifa għandha tiġi evitata jew imtaffa bil-metformin. It-trattament huwa maħsub li jdum tul il-ħajja sakemm ma jitwaqqafx minħabba effetti sekondarji.

L-awtomedikazzjoni (anke mit-tobba nfushom) għandha tiġi evitata u skoraġġuta ħafna. Minflok, neħtieġu kliniċi kontra t-tixjiħ li jimplimentaw ir-riċetta sħiħa kontra t-tixjiħ, inkluża dieta komplementari b'livell baxx ta 'karboidrati u bidliet fl-istil tal-ħajja. Għandhom jitkejlu l-livelli tad-demm ta' rapamycin, peress li l-konċentrazzjoni ta' rapamycin fid-demm tvarja ħafna fost individwi li jieħdu l-istess doża. Dożi ta' rapamycin għandhom ikunu mfassla apposta: dożaġġ u skedi personalizzati. M'hemmx nuqqas ta 'pazjenti potenzjali li sfortunatament diġà jimpjegaw awto-medikazzjoni bir-rapamicin, iżda hemm nuqqas ta' tobba biex jittrattawhom. Fortunatament, klinika prototip diġà taħdem fl-Istati Uniti, u turi li hija fattibbli mil-lat regolatorju (ara l-prattika ta 'Alan Green, Little Neck, NY). Ma nistgħux nistennew riżultati minn ħaddieħor jekk irridu ngħixu aktar u aktar b'saħħithom aħna stess. Il-ħin huwa issa.

Ċaħda

Dan l-artikolu huwa indirizzat lil xjenzati kliniċi u tobba. Huwa maħsub għal skopijiet informattivi u edukattivi biss. It-tobba interessati f'dan is-suġġett jistgħu jibagħtu e-mail lill-awtur fuq

Blagosklonny@rapalogs.com

KONFLITTI TA' INTERESS

L-awtur ma jiddikjara l-ebda kunflitt ta' interess.