Dilemma kontra t-tixjiħ: Biex tirrestawra l-ħardwer jew biex terġa' tinstalla s-softwer?

Kuntatt:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* u James D. Willett*

'Ċentru għall-Istudju tal-Mard Metaboiku Chronc, School of Systems Bidlogy, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Ċentru ta' Riċerka għall-Ġenetika Medika, Mosoow, ir-Russja

Kliem ewlieni: metaboloma, SEUs, mutazzjonijiet, magni Turing, iperkomputazzjoni

"Il-metafori għandhom mod kif iżommu l-aktar verità fl-inqas spazju."

—Orson Scott Card, Alvin Journeyman

Cistanche għandu effett kontra t-tixjiħ

Sa mill-bidu tiegħu, il-valur tad-deċifrar tad-DNA tal-bniedem deher primarjament fl-estrazzjoni tas-sett ta 'messaġġi li jmexxu ċ-ċelloli li jikkostitwixxu l-ġisem. Fil-fehma komuni, dawn il-messaġġi huma kodifikati fid-DNA u traskritti bħala settijiet ta 'RNAs speċifiċi għaċ-ċelluli, li wħud minnhom huma tradotti għal proteini, imbagħad modifikati b'diversi add-ons ta' wara t-traduzzjoni magħmula minn zokkor. lipidi u partijiet oħra. Din il-katina kumplessa ta’ avvenimenti hija kkumplikata aktar minn possibbiltajiet b’ħafna saffi għall-modifiki permessi f’kull pass-epiġenetika għad-DNA, editjar għal RNAs u l-fenomenu skopert reċentement ta’ estensjoni ta’ polypeptide mhux mudell permessa mir-ribosomi (Shen et al., 2015). Jidher li meta wieħed iħares lejn kollu kemm hu, id-DNA, u l-messaġġi kollha assoċjati mad-DNA, ma jidhrux qishom blueprint, jew saħansitra sett ċar ta’ struzzjonijiet, iżda pjuttost abbozz imħawwad jew munzell ta’ noti li huma mħarrxa. kollu u mimli ambigwitajiet.

Madankollu, ejja hack permezz tal-maġġoranza ta 'l-"omics" u nħarsu lejn is-sett ta' molekuli żgħar magħrufa bħala metaboliti, u d-dixxiplina tal-Metabolomics li jibża 'li tirriċerka l-bażi vera tal-mekkaniżmi kumplessi abbundanti taċ-ċellula ħajja. Tajjeb li wieħed jinnota li, sa grad kemmxejn definit, iċ-ċellula se tittollera t-telf ta 'ġene jew bidliet fil-livelli ta' RNAs jew saħansitra l-aktar importanti ta 'proteini, filwaqt li anke deregolamentazzjoni żgħira tal-livelli ta' wħud mill-iżgħar metaboliti twassal għal konsegwenzi immedjati u katastrofiċi. Il-jone tal-potassju u l-ATP jistgħu jintużaw bħala l-eżempji primarji tal-iżgħar molekuli li kapaċi jqanqlu rispons sistemiku. Skont il-kalkolu tagħna, żieda ta' 0.5 fil-mija sempliċi fil-kontenut totali ta' potassium chlo-ride, wieħed mill-aktar elettroliti komuni fil-ġisem tal-bniedem, twassal għal arrest kardijaku immedjat. Il-konsegwenzi tat-tnaqqis ta 'ATP jistgħu jimmanifestaw bħala varjetà ta' mard, bit-tul tagħhom b'mod invers proporzjonali għas-severità tad-difett.Tixjiħ, b'mod partikolari, hija assoċjata ma 'tnaqqis fl-effiċjenza tal-fosforilazzjoni ossidattiva u żieda fir-riskju ta' patoloġiji li jirriżultaw. Naturalment, hemm molekuli żgħar oħra, possibilment mhux magħrufa daqs l-ATP, iżda xorta waħda indispensabbli u insostitwibbli. B'mod partikolari, il-metaboliti derivati ​​mill-amino acid tryptophan għandhom il-kapaċità għal alterazzjoni drammatika simili tal-funzjoni tas-sistema kollha. L-aktar pertinenti għas-suġġett ta 'din id-diskussjoni, il-bidliet fil-profili metaboliċi huma kkunsidrati bħala mutur għall-patoġeni-sis ta' disturbi assoċjati mal-età, inkluża l-marda ta 'Alzheimer (Tacutu et al, 2010; Demetrius and Driver, 2013; Jia et al., 2014; Obre u Rossignol, 2015). Ta' min jinnota wkoll li l-metaboliti mhumiex abbundanti daqs speċi ta' proteini u RNAs studjati b'mod komuni. Għalhekk, id-dinja tal-metaboliti hija immensament aktar faċli biex tinftiehem mid-dinja kkumplikata żżejjed ta '"omics" famużi oħra. Dan l-aħħar punt huwa estremament importanti, peress li jipprovdi possibbiltà għall-użu ta' approċċ ta 'tnaqqis b'saħħtu mingħajr ma jaqa' fil-mard. twaħħil jew twaħħil żejjed tal-mudell sottostanti, sors perpetwu magħruf ta 'qbid.

Ejja nqabblu l-ħajjin (utixjiħ) ċellula, bis-saffi bla tarf tagħha fuq skala "omika" ta 'komponenti interkonnessi, għal kompjuters moderni. Il-ħardwer tal-kompjuter huwa ġabra ta' tagħmir fiżiku interkonness użat fil-magna tiegħek jew mal-magna tiegħek. Waħda minn dawn il-partijiet tista 'tilbes lilha nnifisha u tmut; madankollu,

f'kompjuters mibnija industrijalment, il-preżenza ta' ċirkwiti żejda multipli inkorporati f'disinji ta' redundancy tolleranti għall-ħsarat jew multi-modulari tipprovdi protezzjoni adegwata kontra l-hekk imsejħa "żbalji artab." Imma x'inhuma żbalji artab bħal dawn? Tabilħaqq, dawn mhumiex sinonimi ma '"glitches tas-softwer." Żbalji artab ħafna drabi huma ddefiniti bħala "taqlib ta' avveniment wieħed" (SEU), il-bidliet fl-istat ikkawżati minn joni jew radjazzjoni elettromanjetika li jolqtu nodu sensittiv f'apparat mikroelettroniku, normalment unità fejn tinħażen il-memorja. L-aktar kawża komuni ta' "żbalji artab" hija l-hit dirett taċ-ċirkwiti minn partiċelli kożmiċi li jaħbtu ma' atomi fl-atmosfera, li joħolqu kaskati jew ħalbiet ta' newtroni u protoni (Ziegler u Lanford, 1979) - analogu għall-okkorrenza ta' mutazzjoni. Hemm anki formula għall-kalkolu ta 'rata ta' żball artab li tipikament hija espressa bħala numru ta 'fallimenti fil-ħin (magħruf ukoll bħala r-rata ta' mutazzjoni) (Li et al., 2007). B'mod simili għas-sistemi ħajjin, il-kompjuters jistgħu jkunu u huma ddisinjati biex jiskopru SEUs u jirkupraw b'mod grazzjuż, jew permezz ta' korrezzjoni ta' żball 'il quddiem li tinkorpora kodiċi ta' korrezzjoni ta' żbalji żejda f'kull output, jew permezz ta' korrezzjoni ta' żball ta' roll-back li tiskopri s-SEU billi tuża "sentinel". "

(jew parità) bits, u, jekk meħtieġ, jikteb mill-ġdid id-data bl-użu ta 'back-up. Fid-dinja tad-DNA, dawn iż-żewġ funzjonijiet huma esegwiti mill-makkinarju tat-tiswija tad-DNA. B'mod simili għal rutini żejda x- ing SEUs, il-mekkaniżmi ta 'tiswija tad-DNA żejda huma inkorporati fid-disinn tas-sistema oriġinali, kemm in vivo jew in silico. Għalhekk, kemm id-DNA kif ukoll il-molekuli kkodifikati direttament mid-DNA, jiġifieri, l-RNA u l-proteini, huma l-komponenti tal-ħardwer tal-ħajja.

Il-mistoqsija ta 'miljun dollaru hija: "X'komponenti jiffurmaw is-softwer taċ-ċellula ħajja?" Hawn taħt se nippruvaw nagħmlu każ għall-komunità ta 'molekuli żgħar eżistenti fi ħdan il-metaboloma bħala l-komponenti tas-softwer li jmexxu ċ-ċellula ħajja. Tabilħaqq, il-metaboliti huma universali, u wkoll interkambjabbli bejn it-tipi ċellulari. Fl-aħħar, ATP huwa biss ATP; huwa diffiċli li wieħed jimmaġina li ATP jista 'jiġi mibdul f'xi ħaġa oħra. Għalhekk, il-metaboliti jistgħu jitqabblu mas-sett ta' struzzjonijiet (software), li jistgħu jitmexxew fuq xi tip jew ieħor ta' ħardwer, jiġifieri, molekula ta' ATP estratta minn duda kienet tindirizza l-ħtiġijiet u l-funzjonijiet ċellulari bl-istess mod bħal dik estratta minn ċellula umana. Fiċ-ċellula, sett ta 'metaboliti, kull wieħed bil-konċentrazzjonijiet lokali assoċjati tiegħu u, possibilment, il-proporzjonijiet tagħhom jistgħu jservu bħala "regolatur nett" li jidderieġi l-mudelli ġenerali ta' traskrizzjoni, traduzzjoni, u modifika ulterjuri tal-messaġġi kodifikati fid-DNA. Importanti, il-konċentrazzjonijiet tal-metaboliti jistgħu jiġu aġġustati esternament, jew permezz ta 'supplimentazzjoni diretta jew l-amministrazzjoni ta' inibituri jew ko-fatturi tal-enżimi solubbli. B'dan, simili ħafna għal softwer tal-kompjuter, ir-"regolament nett" li jinżamm mill-metaboloma ċellulari jista 'jiġi rrestawrat għas-settings default. Fil-każ ta’tixjiħ, il-mod default ikun jikkorrispondi għal punt ta 'żmien preċedenti wieħed jew ieħor fuq it-trajettorja tas-sistema ħajja, jew l-istat "iżgħar" tas-sistema ħajja. Kif wera wieħed minna qabel, il-proles metaboliċi huma marki tas-swaba’ robusti u riproduċibbli ta’ stati fenotipiċi organiżmi sħaħ fin-nematodu, Caenorhabditis elegans, li jirriflettu b’mod preċiż kemm id-differenzi fl-istadju tal-ħajja kif ukoll il-modulazzjonijiet ambjentali (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Forsi hija aktar minn koinċidenza li Sydney Brenner, missier fundatur tal-użu ta’ C. elegans bħala mudell trasparenti għal diversi inkjesti xjentifiċi, inklużitixjiħriċerka, reċentement indikat il-ħtieġa bijoloġika li tiġi inkluża l-kwistjoni tal-informazzjoni fl-interazzjoni eternament studjata bejn il-materja u l-enerġija (Brenner, 2012).

Bla dubju, dak kollu ta’ hawn fuq mhu xejn aktar minn metafori. Madankollu, dawn l-analoġiji jistgħu jkunu ta 'għajnuna biex jifhmu l-problema eterna ta'tixjiħbħala t-trażżin mundane ta' kompjuter fuq l-iskrivanija. Meta d-desktop jibda jonqosna billi jnaqqas jew jiffriża l-frejms, jew nibdew mill-ġdid jew, bħala l-aħħar għażla, nerġgħu ninstallaw is-softwer operattiv tiegħu. Innota li l-idea ta 'disinn mill-ġdid jew rinfurzar ieħor tal-partijiet tal-ħardwer biex jagħmluhom inqas suxxettibbli għal SEUs, jew mutazzjonijiet, fil-każ ta' desktop tidher assurda. Bl-istess mod, bħala kontromiżura għaltixjiħ, għandna nikkonċentraw fuq l-elementi li huma faċilment xable, jew sostitwibbli–the

mudell metaboliku jidher bħala kandidat adattat għal motivazzjonijiet estrinsiċi jew intrinsiċi (Muradian, 2013). Ovvjament, din il-mod ta' ħsieb jimplika dantixjiħmhijiex proprjetà fundamentali tas-sistema ħajja, iżda pjuttost tħassir assoċjat maż-żmien, u li proċedura ta 'rutina waħda jew oħra tista' tiġi stabbilita sabiex jitwaqqaf dan il-proċess, b'mod li huwa pjuttost simili għat-trattament tal-marda .

Fi kliem ieħor, il-metafora tad-desktop tipprovdi għal tama li ingredjent tas-software tal-magna ħajja, il-metafora, jista 'jkun suxxettibbli għal rebooting. Tabilħaqq, l-analoġiji bejn id-dinja tal-kompjuter u d-dinja tal-ħajja (utixjiħ) l-affarijiet huma abbundanti. Sa mill-bidu tax-xjenza moderna, il-fiżika u l-estensjoni tagħha, il-kimika, tqiesu bħala l-pedament tal-bijoloġija. Fil-fiżika diġitali, il-liġijiet magħrufa kollha tal-fiżika għandhom konsegwenzi li teoretikament huma komputabbli fuq kompjuter diġitali, u għalhekk l-univers innifsu għandu jkun komputabbli fuq magna Turing klassika, apparat ipotetiku li jimmanipula simboli fuq strixxa ta’ tejp skond tabella tar-regoli (Turing, 1936). Il-verità essenzjali postulata hawn fuq hija magħrufa bħala t-teżi Strong Church–Turing (Copeland, 1996). Pertinenti għall-bijoloġija, is-sistemi ħajjin huma partijiet mill-Univers Turing; għalhekk, l-affarijiet ħajjin kollha huma kompjuters Turing u, għalhekk, huma s-suġġetti tad-determiniżmu bijoloġiku fl-iktar sens wiesa 'possibbli.

Filwaqt li nagħtu ż-żewġ raġunijiet għal numru infinit ta’ dokumenti xjentifiċi li jiddeskrivu diversi għarfien mekkanistiku f’netwerks ċellulari "regolatorji" u jipprovdu tama għall-fehim aħħari tat-trajettorji tas-sistema ħajja, irridu nammettu li l-fiżika diġitali la hija l-aktar moderna, u lanqas ir-rappreżentazzjoni l-aktar attraenti tal-univers. Hemm xi alternattivi diskussi ħafna, pereżempju, li l-Univers huwa iperkompjuter li huwa kapaċi għal kalkoli mhux rikursivi (Siegelmann, 1995; Copeland u Proudfoot, 1999).

Importanti, anki jekk l-Univers kollu kemm hu jista' jitqabbel ma' iperkompjuter, huwa possibbli li l-partijiet tiegħu, jiġifieri s-sistemi ħajjin, jistgħu jibqgħu b'mod sħiħ fil-qasam ta' Turing. Hawnhekk nixtiequ nżidu ma 'argument reċenti li jagħmel il-każ ta' sistemi ħajjin jaqbżu r-rekwiżiti ta 'Turing (Maldonado u Gomez Cruz, 2015) billi nirreferu għall-problema ta' waqfien mhux solvabbli ta 'Turing. Inabbiltà li tiskopri waqfien jew, fi kliem ieħor, li jiġi determinat minn deskrizzjoni ta’ programm tal-kompjuter arbitrarju u input jekk il-programm hux se jispiċċax jaħdem, jew ikomplix jaħdem għal dejjem, hija karatteristika inkorporata f’disinn Turing (Jack Copeland, 2004). Hawnhekk nippostulaw li, għas-sistema ħajja, il-mewt hija ekwivalenti għal waqfien. Peress li fis-sistemi ħajjin wieħed jista 'kemm jiskopri u jbassar il-mewt b'ċertezza, għandna naċċettaw iperkomputazzjoni mhux rikursiva bħala prinċipju sottostanti importanti tal-bijoloġija.

Referenzi

Brenner, S. (2012). Storja tax-xjenza. Ir-rivoluzzjoni fix-xjenzi tal-ħajja. Xjenza 338, 1427–1428. doi: 10.1126/xjenza.1232919

Copeland, BJ (1996). "The church-turing thesis," fi Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed E. Zalta. Disponibbli onlajn fuq:http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ, u Proudfoot, D. (1999). L-ideat minsija ta' Alan Turing fix-xjenza tal-kompjuter. Sci. Em. 280, 76–81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, u Driver, J. (2013). Alzheimer bħala marda metabolika.

Biogerontology 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). It-Turing Essenzjali: Kitbiet Seminali fil-Kompjuter, Il-Loġika, il-Filosofija, l-Intelliġenza Artifiċjali u l-Ħajja Artifiċjali flimkien mas-Sigrieti tal-Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, u Sowers, JR (2014). Fruttożju u aċidu uriku: hemm rwol fil-funzjoni endoteljali? Curr. Ipertens. Rep 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC, u Chu, LA (2007). "Memory soft error measurement on production systems," fil-Proċediment tal-Konferenza Teknika Annwali USENIX 2007 (Santa Clara, CA), 275–280.

Maldonado, CE, u Gomez Cruz, NA (2015). Iperkomputazzjoni bijoloġika: problema ġdida ta 'riċerka fit-teorija tal-kumplessità. Kumplessità 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Iġbed u imbotta lura" kunċetti ta 'lonġevità u estensjoni tal-ħajja. Biogerontology 14, 687–691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E., u Rossignol, R. (2015). Kunċetti emerġenti fil-bijoenerġija u r-riċerka tal-kanċer: flessibilità metabolika, akkoppjar, simbjożi, swiċċ, tumuri ossidattivi, remodeling metaboliku, sinjalar, u terapija bijoenerġetika. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59C, 167–181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Sintesi tal-proteini. Subunitajiet ribosomali Rqc2p u 60S jimmedjaw indipendenti mill-mRNA

Rikonoxximenti

L-awturi jesprimu gratitudni għall-appoġġ ġenerali pprovdut mill-Kulleġġ tax-Xjenza, l-Università George Mason, u mill-Programm Xjentifiku Proteome Uman tal-Aġenzija Federali tal-Organizzazzjonijiet Xjentifiċi, ir-Russja.

titwil tal-ktajjen li għadhom qed jitwieldu. Xjenza 347, 75–78. doi: 10.1126/xjenza. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Komputazzjoni lil hinn mil-limitu ta' Turing. Xjenza 268, 545–548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J., u Willett, JD (2013). Il-proling metaboliku f'Caenorhabditis elegans jipprovdi approċċ imparzjali għall-investigazzjonijiet tat-tossiċità taċ-ċomb dipendenti mid-dożaġġ. Metabolomika 9, 189–201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M., u Fraifeld, VE (2010). Netwerks ta' interazzjoni proteina-proteina regolati minn MicroRNA: kif jistgħu jgħinu fit-tfittxija għal miri favur il-lonġevità? Tixtil Res. 13, 373–377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). Fuq numri komputabbli, b'applikazzjoni għall-entscheidungsproblem. Proc. Londra. Matematika. Soc. 42, 230–265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, u Isbister, J. (2010). Applikazzjonijiet ta 'tensjoni tat-temperatura kiesħa għall-età frazzjonata Caenorhabditis elegans: teknika sempliċi rħas. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF, u Lanford, WA (1979). Eect ta 'raġġi kożmiċi fuq memorji tal-kompjuter. Xjenza 206, 776–788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

Dikjarazzjoni ta' Kunitt ta' Interess: L-awturi jiddikjaraw li r-riċerka twettqet fin-nuqqas ta' kwalunkwe relazzjoni kummerċjali jew nanzjarja li tista' tiġi interpretata bħala kunflitt ta' interess potenzjali.