Trattament ta' mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: trapjant tal-kliewi f'pazjenti b'iperossalurja Primarja

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Żvilupp rapidu ta' insuffiċjenza renali wara trapjant simultanju tal-fwied u tal-kliewi f'żewġ aħwab'iperoxsalurja primarja tat-tip I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Astratt

Iperossalurja primarja tat-tip I(pH I) huwa disturb ġenetiku rari li jwassal għalmard tal-kliewi fl-aħħar stadju(ESKD) minħabba depożizzjoni eċċessiva ta 'kalċju ossalat fil-kliewi. Fwied simultanju -trapjant tal-kliewi(LKTx) ġie sostnut bħala t-trattament tal-għażla għal pazjenti b'pH I(Iperossalurja primarja tip I)li għandhom mard renali progressiv. Madankollu, jista' jseħħ insuffiċjenza renali bikrija sekondarja għal depożitu ta' oxalate wara LKTx simultanju. Hawnhekk nirrapportaw żewġ aħwa b'pH I (Iperossalurja primarja tip I)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) varjant patoġeniku fil-ġene alanine-glyoxylate u serine-pyruvate aminotransferase li għadda minn LKTx simultanju għal ESKD(mard tal-kliewi fl-aħħar stadju)matul l-età adulta bikrija. It-tnejn kellhom rikorrenza bikrija ta' ossalosi li wasslet għal telf tat-tilqim tal-kliewi. L-ewwel aħwa kellha ripetizzjoni ta’ suċċesstrapjant tal-kliewi13-il xahar wara l-proċedura inizjali. Trapjant sekwenzjali tal-fwied segwit mill-kliewi għandu jiġi kkunsidrat għal pazjenti b'pH I (iperossalurja primarja tip I) jippreżentaw fenotipi severi. Insuffiċjenza tat-tilqim tal-kliewi wara LKTx simultanju jċaħħad pazjenti oħra b'ESKD mill-opportunità li jiksbutrapjant tal-kliewi.

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Introduzzjoni

Hyperoxaluria primarja (PH) hija disturb reċessiv awtosomali rari ikkawżat minn nuqqasijiet distinti ta 'enżimi li jirriżultaw fi tliet tipi ġenetikament u bijokimikament differenti kkaratterizzati mill-akkumulazzjoni ta' l-ossilat li ma tantx jinħall f'diversi tessuti, speċjalment il-kliewi [1].pH I (Iperossalurja primarja tip I) hija l-aktar komunement irrappurtata u magħrufa li hija assoċjata ma 'fenotipi aktar severi mit-tip Il u I[1].

pH I, hija kkaratterizzata mid-defiċjenza tal-enżima perossisomali epatika alanine glyoxylate aminotransferase (AGT), enzima dipendenti pyridoxal 5'-phosphate (PLP), li hija kkodifikata mill-ġene ala-nine-glyoxylate u serine-pyruvate aminotransferase (AGXT). Id-defiċjenza ta 'AGT tirriżulta fl-akkumulazzjoni ta' glyoxylate li mbagħad jiġi ossidizzat għal ossalat. Tneħħija eċċessiva fl-awrina ta 'kalċju ossalat (CaOx) tikkawża nefrolitiasi u nefrokalċinożi rikorrenti [2,3]. Mill-inqas 240 varjant patoġeniku fil-ġene AGXT ġew deskritti b'difetti strutturali u funzjonali differenti li jikkawżaw severità varjabbli tal-fenotipi[1,4,5].

Pazjenti bipH Igħandhom riskju għoli li jiżviluppawmard tal-kliewi fl-aħħar stadju(ESKD) matul it-tfulija jew l-età adulta bikrija. Peress li l-enzima teżisti fil-perossisomes epatiċi, it-trapjant tal-fwied huwa maħsub li jipprovdi kura billi jissostitwixxi l-enzima nieqsa u jikkoreġi d-difett bijokimiku sottostanti. Fwied simultanju utrapjant tal-kliewi(LKTx) ġie sostnut minn bosta ċentri bħala l-proċedura tal-għażla għall-pazjenti bl-ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju)sekondarja għal pH I(Iperoxalurja primarja tip I) Madankollu, ir-riżultat ġenerali ta 'LKTx simultanju kien varjabbli. Hawnhekk nirrapportaw żewġ aħwa b'pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) varjant patoġeniku fil-ġene AGXT li għadda minn LKTx simultanju għal ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju) matul l-età adulta bikrija. It-tnejn kellhom rikorrenza bikrija ta' ossalosi li wasslet għal telf tat-tilqim tal-kliewi.

Każ 1

Dan il-każ ġie rrappurtat qabel 6]. Fil-qosor, dan kien raġel żagħżugħ li twieled minn koppja Għarbija Sawdija b'saħħitha. Huwa ppreżenta fl-età ta' 18-il sena b'kolika renali assoċjati mal-krejatinina fis-serum (Cr) ta' 765 μmol/L (firxa ta' referenza 62-105) li tikkorrispondi għal rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) ta' 8.5 ml/min/1.73 m² Ultrasound fil-kliewi kkonferma l-preżenza ta 'ġebel fil-kliewi multipli u bilaterali Analiżi tal-ġebel wriet kristalli monoidrati ta' CaOx 100 fil-mija Analiżi kimika ta 'l-awrina wriet is-segwitu∶ glycolate 54ugm/mg Cr (firxa ta' referenza<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) varjant patoġeniku missense fil-ġene AGXT. Iż-żewġ ġenituri kienu bla sintomi u kkonfermati li kienu eterozigoti għall-istess varjant. L-iskrinjar tal-aħwa l-oħra ntlaqa’ b’reżistenza mill-ġenituri. Il-pazjent għadda għal ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju) u beda l-emodijalisi(HD). Ħmistax-il xahar wara l-bidu tad-dijalisi, huwa għadda minn LKTx simultanju minn donatur mejjet. Il-pazjent kellu funzjoni immedjata ta 'allograft tal-kliewi, madankollu, l-output ta' l-awrina tiegħu naqas fit-tielet jum ta 'wara l-operazzjoni u kellu jerġa' jmur fuq HD. Huwa rċieva sitt sessjonijiet ta 'emodijalysis ta' erba 'sigħat fil-ġimgħa bl-użu ta' membrani ta 'fluss għoli. Bijopsija ta' allograft tal-kliewi wriet depożizzjoni qawwija ta' CaOx b'fibrożi interstizjali estensiva u l-ebda evidenza ta' rifjut. It-tilqim tal-fwied ħadmu tajjeb u kien hemm tnaqqis progressiv fil-konċentrazzjoni ta 'oxalate fil-plażma (Fig. 1). Huwa baqa’ jiddependi mid-dijalisi għal 13-il xahar wara t-trapjant inizjali. Imbagħad għadda t-tieni suċċesstrapjant tal-kliewiminn donatur ħaj mhux relatat. Għadu tilqim tal-fwied u tal-kliewi li jiffunzjonaw 12-il sena wara t-tienikliewitrapjant.

Fig. 1Livell ta' ossalat fil-plażma fir-rigward tal-proċedura tat-trapjant tal-fwied-kliewi (LKTx). Pazjent 1: forma tonda. Pazjent 2: forma djamant.

Każ 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)varjant fil-ġene AGXT. Wara li beda l-emodijalisi u żamm f’moħħu l-avvenimenti ta’ ħutu l-anzjani affettwati, huwa ġie riferut għal ċentru ta’ trapjant lokali għal fwied sekwenzjali segwit aktar tard minntrapjant tal-kliewi. Madankollu, it-tim tat-trapjant iddeċieda li jelenka l-pazjent għal LKTx simultanju. Huwa nżamm fuq emodijalisi regolari erba 'darbiet fil-ġimgħa, erba' sigħat kull sessjoni bl-użu ta 'membrani ta' fluss għoli b'erja tal-wiċċ ta '2.2 m. Erba' snin wara rċieva LKTx simultanju mingħand donatur mejjet. Huwa rċieva terapija ta 'induzzjoni b'globulina anti-thymocyte u nżamm fuq prednisone, tacrolimus u mycophenolate mofetil. Huwa kellu funzjoni immedjata ta 'trapjant tal-kliewi u kompla fuq l-emodijalisi ta' kuljum fi sforz biex inaqqas it-tagħbija ta 'oxalate. Madankollu, wara ġimagħtejn il-ħruġ tal-awrina naqas u baqa’ jiddependi mid-dijalisi u jieħu erba’ sessjonijiet fil-ġimgħa. Żewġ bijopsiji ta 'allograft renali kkonfermaw il-preżenza ta' depożizzjoni qawwija ta 'CaOx fit-tubuli renali flimkien ma' fibrożi interstizjali u atrofija tubulari. Ma kien hemm ebda evidenza ta’ rifjut. Oxalate tal-plażma sena wara l-proċedura tat-trapjant kien 34.6 μmol/L (Fig. 1). Maż-żmien huwa sar sod-sodda ma 'mard muskuloskeletali sever u depożizzjoni severa ta' oxalate tat-tessuti kif muri fil-Fig.

Fig. 2X-ray sempliċi KUBregion (Fig.2A) u addome CT mingħajr kuntrast (Fig 2B) li juru kliewi kalċifikati u miżjudagħadamdensità.

Diskussjoni

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu)varjant fil-ġene AGXT. Ir-residwu Ser 158 jinsab fis-sit attiv tal-AGT li jinteraġixxi direttament mal-koenzima PLP, li jista 'jispjega l-assoċjazzjoni tiegħu ma' fenotip daqshekk sever 4]. L-iskrinjar għall-marda ntlaqa’ b’reżistenza mill-ġenituri minkejja l-isforzi u l-pariri kollha mit-tim li qed jikkura li wassal għad-dijanjosi tard f’aħwa 2. Imbagħad biss il-ġenituri qablu li jeżaminaw l-aħwa li kien fadal. Fortunatament, l-ebda wieħed mill-aħwa l-oħra ma kien omozigot għall-varjant identifikat.

F'pazjenti b'fenotipi severi, hekk kif il-GFR jonqos, l-oxalate jakkumula fil-kliewi u fit-tessuti differenti li jwassal għal ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju) u ossalosi sistemika. Il-bidu ta 'ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju) f'pH I(Iperossalurja primarja tat-tip I) pazjenti tvarja mit-tfulija sa l-adoloxxenza u possibilment meta tkun adulta7. Terapiji ta 'appoġġ biex jipprevjenu insuffiċjenza renali bl-użu ta' supplimenti ta 'pyridoxine, inibituri tal-kristallizzazzjoni urinarja, u idratazzjoni intużaw b'suċċess varjabbli7. S'issa, trapjant ta' organi tal-kliewi biss, trapjant ta' LK jew simultanju jew sekwenzjali jew trapjant preventiv tal-fwied, offra l-uniku potenzjal għall-kura [8].

L-esperjenza bit-trapjant tal-organi f'pH I(Hyperoxaluria primarja tip I) kienet varjabbli. Rapport li janalizza dejta mis-Sistema tad-Data tal-Kliwi tal-Istati Uniti kien irrakkomanda dantrapjant tal-kliewiwaħedha tista' tkun l-ewwel għażla għal pazjenti b'pH I [9]. Madankollu, ir-rikorrenza ta' ossalosi wara t-trapjant tal-kliewi waħdu hija antiċipata peress li d-difett bijokimiku sottostanti ma jiġix ikkoreġut. Dejta bikrija mir-reġistru tal-Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u tat-Trapjant (EDTA) irrapporta insuffiċjenza tat-trapjant renali minħabba rikorrenza ta' ossalosi f'31 fil-mija tal-pazjenti li għaddew minn trapjant tal-kliewi [10].F'rapport aktar reċenti, l-EDTA sostniet trapjant LK simultanju bħala t-trattament. ta' għażla għal pazjenti b'pH I[8,10]. F'dak ir-rapport, iperoxaluria kienet preżenti f'50 fil-mija biss u ma kien hemm l-ebda rapport dwar il-mutazzjonijiet ġenetiċi tal-pazjenti affettwati.

F'serje ta' 54 pazjent b'pHI(Hyperoxaluria primarja tip I) f'10 ċentri Franċiżi bejn l-1979 u l-2010, 33 pazjent irċevew LKTx simultanju u 21 pazjent irċevew trapjant tal-kliewi waħedhom. Tnax-il pazjent kienu ta' età pedjatrika u 42 kienu adulti fil-ħin tat-trapjant. Ir-rati ta' sopravivenza tal-pazjent 10-sena kienu 78 fil-mija u 70 fil-mija għall-gruppi LKTx u tal-kliewi waħedhom rispettivament. Is-sopravivenza tat-tilqim tal-kliewi f'10 snin kienet aħjar wara LKTx meta mqabbla ma' trapjant tal-kliewi waħedhom (87 fil-mija kontra 13 fil-mija). Ir-rikorrenza ta' ossalosi seħħet fi 11-il tilqim tal-kliewi (52 fil-mija) fil-grupp tal-kliewi biss iżda f'ebda wieħed fil-grupp LKTx meta LKTx intgħażel bħala strateġija ta' l-ewwel linja.[11]Dejta dwar il-livelli ta' ossalat fil-plażma jew mutazzjonijiet ġenetiċi fiż-żewġ gruppi kienu mhux mogħtija.

Trapjant sekwenzjali huwa strateġija fejn isir trapjant tal-fwied utrapjant tal-kliewijittardja sakemm il-ġabra ta' oxalate titbaxxa bħala riżultat tal-funzjoni tal-allograft tal-fwied u dijalisi effettiva.

Hemm esperjenza limitata bi trapjant sekwenzjali u l-għażla ta' pazjenti biex jgħaddu minn LKTx simultanju versus trapjant sekwenzjali jista' ma jkunx sempliċi. L-użu ta' oxalate tal-plażma jista' jintuża bħala gwida biex tipproċedi jew bi LKTx simultanju jew bi trapjant sekwenzjali. Madankollu, il-livell ta' oxalate fil-plażma li fih wieħed javviċina ruħu mhux magħruf. Bl-istess mod, il-kejl tal-attività tal-AGT tal-fwied huwa diffiċli u invażiv; u ma titwettaqx b'mod rutina fil-prattika klinika biex tiġi vvalutata s-severità tal-marda.

Jekk ikun ippjanat trapjant sekwenzjali, l-aħjar ħin biex twettaqtrapjant tal-kliewimhix ċara peress li t-tagħbija totali tal-ġisem ta 'oxalate hija diffiċli biex tikkwantifika. Strateġija ta 'dijalisi ta' kuljum għal diversi xhur bl-użu ta 'membrani ta' fluss għoli biex tnaqqas it-tagħbija ta 'oxalate filwaqt li s-sostituzzjoni ta' l-enżimi hija offruta mit-tilqim tal-fwied għandha fit-teorija tnaqqas aktar il-formazzjoni u d-depożizzjoni ta 'oxalate. Kejl fis-serje ta 'oxalate tal-plażma jista' jgħin fl-ippjanar għaltrapjant tal-kliewi. L-eskrezzjoni tal-oxalate fl-awrina min-naħa l-oħra tiddependi fuq il-GFR u l-volum tal-awrina u ma tipprovdix stampa ċara tal-istatus tat-tagħbija tal-oxalate.

Hemm benefiċċju immunoloġiku assoċjat ma 'LKTx simultanju meta ż-żewġ organi jiġu rkuprati mill-istess donatur, filwaqt li trapjant sekwenzjali għandu benefiċċji bijokimiċi aħjar iżda huwa assoċjat ma' riskju kirurġiku addizzjonali u riskju ogħla ta 'espożizzjoni għal antiġeni ta' donatur addizzjonali.

Approċċi ġodda li jużaw trapjant taċ-ċelluli tal-epatoċiti, sostituzzjoni tal-enżimi b'terapija tal-ġeni rikombinanti, terapija tal-ġeni, jew kolonizzazzjoni b'mikro-organiżmi intestinali li jiddegradaw l-oxalate jistgħu jintużaw fil-futur bħala għażliet terapewtiċi għal pazjenti b'iperoxa-luria[7,12-16].

Riċentement, mediċini ta' interferenza RNA (RNAi) li jimmiraw il-glikolat oxidażi epatiku u l-lactate dehydrogenase tal-fwied (LDH) ħarġu bħala aġenti promettenti fit-trattament tal-pH I(Hyperoxaluria primarja tip I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), aġent RNAi, fi prova klinika ta’ fażi 3, intwera li jnaqqas b’mod sinifikanti l-eskrezzjoni ta’ ossal fl-awrina f’pazjenti b’pH I(Hyperoxaluria primarja tip I) [19]. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom livelli normali jew kważi normali fi tmiem sitt xhur ta' kura. B'dawn it-terapiji emerġenti, it-trapjant tal-fwied jista' ma jkunx meħtieġ fil-futur u għalhekk il-kumplikazzjonijiet assoċjati mal-kirurġija u l-immunosoppressjoni se jiġu evitati.

Bħala konklużjoni, dan ir-rapport jindika li fwied simultanju utrapjant tal-kliewif'pH I(Iperossalurja primarja tip I) pazjenti b'fenotipi severi jġorru r-riskju ta' insuffiċjenza renali bikrija sekondarja għal ossalosi rikorrenti. Dawn il-pazjenti jistgħu jiġu kkunsidrati għal trapjant sekwenzjali. Insuffiċjenza tat-tilqim tal-kliewi wara fwied simultanju utrapjant tal-kliewiiċċaħħad pazjenti oħra bl-ESKD (mard tal-kliewi fl-aħħar stadju) tal-opportunità li tikseb atrapjant tal-kliewi. Nuqqas li jsir screening tal-familja biex jiġi djanjostikat pH I(Iperossalurja primarja tip I) tista' tirriżulta f'opportunità mitlufa biex tintervjeni f'waqtu biex tipprevjeni u jew tittardja l-bidu ta' insuffiċjenza renali u tnaqqas l-effetti katastrofiċi tad-depożizzjoni sistemika ta' oxalate. Terapiji ġodda emerġenti huma strateġiji promettenti biex jipprevjenu l-iżvilupp ta 'insuffiċjenza renali u jistgħu jeliminaw il-ħtieġa għal trapjant ta' organi. Barra minn hekk, il-fehim tad-difetti tal-varjanti AGT f'livell ta 'proteina jista' jgħin fil-futur fl-għażla tal-approċċ terapewtiku xieraq għal pazjenti li jkollhom il-mutazzjonijiet eżaminati.

Finanzjament:L-awturi jiddikjaraw l-ebda finanzjament għal dan ir-rapport.

Approvazzjoni etika:L-approvazzjoni għar-rapport inkisbet mill-Bord ta’ Reviżjoni Istituzzjonali f’Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Awtorija:1 Alkhunaizi: ipprovda l-kura tal-pazjenti, kiteb il-manuskritt 2 Al-Sannaa: ikkontribwixxa għall-kura tal-pazjenti, irreveda u editja l-manuskritt

Dikjarazzjoni ta' Interess Kompetituri:L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi finanzjarji konkorrenti magħrufa jew relazzjonijiet personali li setgħu jidhru li jinfluwenzaw ix-xogħol irrappurtat f'dan id-dokument.

Rikonoxximent:L-awturi jirrikonoxxu l-użu tal-faċilitajiet JHAH għad-dejta tar-riċerka użata f'dan l-artikolu. L-opinjonijiet espressi f’dan l-artiklu huma dawk tal-awturi u mhux bilfors ta’ JHAH.

Referenzi

1. Cochat P, RumsbyG.Primary Hyperoxaluria. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al.Primary hyperoxaluria Type 1:indikazzjonijiet għall-iskrinjar u gwida għad-dijanjosi u t-trattament. Nefroloġija, dijaliżi, trapjant: pubblikazzjoni uffiċjali tal-Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u t-Trapjant-Assoċjazzjoni Ewropea tal-Kliwi 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Hyperoxaluria primarja: minn difetti fil-ġeni għal drogi disinjaturi? Nefroloġija, dijaliżi, trapjant: pubblikazzjoni uffiċjali tal-Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u tat-Trapjant-Ewropea

4. Renal Association 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. L-analiżi bijokimiċi huma strumentali fl-identifikazzjoni tal-impatt ta’ mutazzjonijiet fuq forom holo u/jew apo u fuq ir-reġjun(i) ta’

   alanine: varjanti ta' glyoxylate aminotransferase assoċjati ma' iperoxalurja primarja tat-tip I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Iperoxalurja u żvilupp mgħaġġel ta 'insuffiċjenza renali wara fwied ukliewitrapjant: enfasi fuq trapjant sekwenzjali. IMD Rep2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. L-iperossaluriji primarji. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-sena esperjenza ta' fwied kombinat/kliewi trapjantgħal [8] J: iperossalurja primarja (PH1): il-PH1 Ewropew(Iperossalurja primarja tip I)esperjenza tar-reġistru tat-trapjanti 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Trapjant għal iperoxaluria primarja fl-Istati Uniti. Kidney Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.Kilwatrapjantfl-oxalosis primarja: dejta mir-Reġistru EDTA, Nefroloġija, dijaliżi, trapjant.