Parti Ⅲ Mekkaniżmi Molekulari U Potenzjal Terapewtiku Ta' - U -Asarone fit-Trattament ta' Disturbi Newroloġiċi

4. Effetti ta '- u -Asarone fuq Neuroinflammation

Il-mikroglia jinsabu fis-CNS kollha u għandhom rwoli importanti fit-tneħħija ta 'newroni bil-ħsara, prevenzjoni ta' infezzjoni, difiża ta 'organiżmi barranin u tiswija tat-tessuti [140]. L-attivazzjoni tal-mikroglia hija l-inizjatur ewlieni tar-risponsi newroinfjammatorji, u l-mikroglia tista 'tiġi attivata bil-preżenza ta' patoġeni, ħsara fit-tessuti, infezzjoni, korriment jew newrotossini. L-attivazzjoni tal-mikroglia twassal għar-rilaxx ta 'diversi ossidanti, inklużi ROS u RNS, minbarra l-induzzjoni ta' fatturi infjammatorji, bħal ċitokini pro-infjammatorji, chemokines, u molekuli newrotossiċi, li jikkawżaw reazzjonijiet newroinfjammatorji li jikkontribwixxu għall-mewt taċ-ċelluli newronali u jippromwovu l-progressjoni. ta 'newrodeġenerazzjoni [141,142]. Konsegwentement, l-inibizzjoni tar-rilaxx ta 'ċitokini pro-infjammatorji permezz ta' attivazzjoni mikrogliali ġiet esplorata bħala intervent terapewtiku effettiv għall-attenwazzjoni ta 'disturbi newroloġiċi [143-145].

Metaboliti sekondarji derivati ​​mill-pjanti b'kapaċitajiet antiossidanti qawwija jistgħu jnaqqsu l-prevalenza ta 'disturbi newroloġiċi relatati mal-età assoċjati ma' żieda fl-infjammazzjoni [146,147]. Esperimenti in vitro u in vivo wrew li, billi attenwaw l-espressjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji u medjaturi infjammatorji, inkluż fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF)-, interleukin (IL)-6, u IL-1 , jipprevjenu l-formazzjoni ta 'inflammasome jew jinduċu l-espressjoni ta' molekuli newroprotettivi anti-infjammatorji u antiossidanti, - u -asarone jistgħu jeżerċitaw effetti newroprotettivi f'diversi disturbi newroloġiċi [78,82] (Figura 2). Pereżempju, fil-mudell tal-firien indott minn pilocarpine ta 'epilessija, it-trattament b'-asarone attenwat defiċits konjittivi u naqqas in-newroinfjammazzjoni u l-attivazzjoni tal-mikroglia permezz ta' tnaqqis fl-attivazzjoni ta 'NF-κB [148]. It-trattament b'-asarone irażżan ukoll il-produzzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji u attenwat ir-rispons newroinfjammatorju stimulat mill-LPS f'ċelloli mikrogliali kkultivati ​​primarji. It-trattament b'-asarone kompla jinibixxi l-attivazzjoni tar-rispons infjammatorju billi jnaqqas b'mod sinifikanti d-degradazzjoni tal-inibituri NF-κB IκB- u IκB- u rregola t-traskrizzjoni NF-κB kemm f'ċelluli mikrogliali kkultivati ​​primarji in vitro kif ukoll f'epilettiku indott minn pilocarpine in vivo mudell tal-far [148] (Figura 2). Fil-mudell tal-ġurdien indott mill-MPTP ta 'PD, it-trattament ta' -asarone naqqas b'mod sinifikanti l-attivazzjoni tal-mikroglia u n-newroinfjammazzjoni fil-moħħ [25]. Studji in vitro wrew li t-trattament -asarone jnaqqas b'mod sinifikanti l-upregulation stimulata mill-LPS tar-risponsi newroinfjammatorji, inaqqas il-produzzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, u jinibixxi l-attivazzjoni ta' NF-κB billi jimblokka d-degradazzjoni tal-inibitur NF-κB IκB- f'BV{{38} } ċelluli mikrogliali [25] (Figura 2). Fil-mudell tal-ġurdien transġeniku APP/PS1 indott A 1-42-ta 'AD, l-amministrazzjoni orali ta' -asarone naqqset b'mod sinifikanti l-livelli ta 'ċitokini pro-infjammatorji u naqqset l-espressjoni tal-proteina aċiduża fibrillari gliali tal-proteina markatur mikrogliali, itaffu n-newroinfjammazzjoni [28] . Bl-istess mod, f'mudell tal-firien ta' korriment tas-sinsla tad-dahar, l-amministrazzjoni orali ta' -asarone naqqset b'mod sinifikanti l-livelli ta' IL-1, IL{-6, TNF- , nitric oxide synthase inducible, monocyte chemoattractant protein 1 ( MCP-1), u proteina infjammatorja tal-makrofaġi 2, filwaqt li l-livelli ta' medjaturi anti-infjammatorji IL-4, IL-10, u arginase 1 żdiedu 24 siegħa wara korriment tas-sinsla tad-dahar [149] . Barra minn hekk, l-analiżi immunohistokimika wriet li t-trattament -asarone naqqas b'mod effettiv in-newroinfjammazzjoni u l-gliożi reattiva u żied l-espressjoni ta 'markaturi tal-makrofagi M2 u anġjoġenesi [149].

Fil-mudell taċ-ċelluli BV-2 stimulat bl-LPS, it-trattament b'-asarone naqqas l-mRNA u l-livelli tal-proteini tal-MCP-1, modula d-dinamika morfoloġika tal-mikroglia, u naqqas in-numri ta 'ponot tal-proċess tal-mikroglia u mikrogliali attivati ​​filwaqt li ppromwovi. newroġenesi [150]. F'mudell tal-ġrieden ta 'skizofrenija kronika indotta minn MK-801, it-trattament ta' -asarone tejbet il-funzjonijiet konjittivi u l-plastiċità sinaptika, parzjalment billi trażżan l-attivazzjoni tal-mikroglia u rregola r-rispons infjammatorju medjat mill-mikroglia [86]. Bl-istess mod, fi studju in vitro, it-trattament b'-asarone f'ċelluli PC12 indotti A 1–42-naqqas il-livelli ta' IL{-1 u TNF-, inibixxi l-attività NF-κB, u rregola l-fosforilazzjoni ta' sinjal extraċellulari regolat. kinase (ERK), p38, u c-Jun N-terminal kinase (JNK) [100].

Meħuda flimkien, ammont sostanzjali ta 'dejta in vitro u in vivo jenfasizzaw il-potenzjal ta' - u -asarone bħala aġenti terapewtiċi promettenti kontra disturbi newroloġiċi minħabba l-proprjetajiet anti-ossidanti u anti-infjammatorji tagħhom, u l-kapaċità tagħhom li jirregolaw il-mogħdija NF-κB.

Ikklikkja hawn biex tiksebil-benefiċċji ta 'Cistanche

5. Effetti ta' - u -Asarone fuq Newroġenesi, Metaboliżmu tan-Newrotrasmettitur, u Mewt taċ-Ċelloli Newronali

Fatturi newrotrofiċi (NTFs), bħall-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF) u l-fattur newrotrofiku derivat miċ-ċelluli gliali (GDNF), għandhom rwoli ċentrali fis-sopravivenza, it-tkabbir, l-iżvilupp funzjonali, u l-plastikità tal-aċidu glutamaterġiku u -aminobutyric. Sinapsi (GABA)erġiċi. NTFs jimmodulaw id-divrenzjar newronali, jinfluwenzaw in-newrotrażmissjoni serotonerġika u dopaminerġika [151-153]. Għaldaqstant, BDNF u GDNF ġew identifikati bħala miri terapewtiċi potenzjali f'mard newrodeġenerattiv, u studji pre-kliniċi rrappurtaw l-effetti ta 'benefiċċju tal-amministrazzjoni ta' BDNF u GDNF f'mudelli PD [154-158]. Madankollu, dawn l-NTFs essenzjali ma jistgħux jgħaddu mill-BBB, u jipprevjenu NTFs amministrati direttament lill-pazjenti milli jilħqu newroni bil-ħsara fil-moħħ. Metaboliti sekondarji derivati ​​mill-pjanti li jistgħu jaqsmu l-BBB jistgħu jimmiraw direttament lil dawn l-istess riċetturi newrotrofiċi, potenzjalment jattivaw il-bijoġenesi newronali ta 'BDNF u GDNF [98,159].

-asarone ġie rrappurtat li jtejjeb il-livelli ta' kinase B relatat ma' tropomyosin simili għal riċettur immirat għal BDNF (TrkB) u jattiva l-mogħdija ERK, li jqanqal effetti simili għall-antidipressanti, itejjeb ir-rata ta 'sopravivenza ta' newroni bil-mutur ikkultivati, u jnaqqas b'mod sinifikanti l-apoptożi rata ta 'newroni hippocampal [160]. Interessanti, f'astroċiti tal-firien kkultivati ​​u ċelluli PC12, it-trattament - u -asarone ippromwova b'mod sinifikanti l-espressjoni u t-tnixxija ta 'NTFs, bħall-fattur tat-tkabbir tan-nervituri (NGF), BDNF, u GDNF, b'mod dipendenti fuq id-doża [43,74]. Barra minn hekk, l-applikazzjoni tal-inibitur tal-proteina kinase A (PKA) H89 għal astroċiti kkultivati ​​parzjalment imblukkata - u -asarone indotta espressjoni NTF, li tissuġġerixxi l-involviment tas-sinjalar PKA f'dan l-effett [43] (Figura 2). Barra minn hekk, it-trattament ta '-asarone indotta l-espressjoni ta' BDNF u GDNF u eżerċita attivitajiet newroprotettivi permezz tal-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ERK/cAMP kemm f'mudelli in vitro kif ukoll in vivo [100,161]. Monoamine oxidase (MAO), enzima li tinsab fil-membrana mitokondrijali ta 'barra, hija prinċipalment responsabbli għall-omeostażi tan-newrotrasmettitur monoamine (epinephrine, norepinephrine, serotonin, u DA) fil-moħħ, u tirregola mogħdijiet ta' sinjalazzjoni involuti fis-sopravivenza u l-mewt tan-newroni [162]. MAO jeżisti f'żewġ forom, imsejħa MAO-A u MAO-B. L-inibituri MAO-A għandhom attivitajiet ansjolitiċi u antidipressanti, filwaqt li l-inibituri MAO-B, bħal rasagiline u selegiline, jattivaw mogħdijiet newroprotettivi [163]. -Asarone u levodopa ko-amministrazzjoni nstabu li jnaqqas l-attività MAO-B, ittejjeb il-livelli ta 'newrotrasmettitur monoaminerġiku [164].

L-effetti ta 'benefiċċju ta' - u -asarone fuq telf newronali dopaminerġiku ġew assoċjati ma 'livelli miżjuda ta' DA, kemm in vitro kif ukoll in vivo. Minbarra l-mekkaniżmi potenzjali varji li jikkontribwixxu għall-prevenzjoni tal-mewt taċ-ċelluli dopaminerġiċi, kif deskritt hawn fuq, l-għoti flimkien ta '-asarone u levodopa (L-DOPA) intwera li jżid il-livelli strijatali u fil-plażma ta' metaboliti DA u DA. , inkluż 3,4- aċidu dihydroxyphenylacetic (DOPAC), aċidu omovaniliku (HVA), u 5-hydroxytryptamine (5-HT). Metaboliti DA elevati ġew osservati wkoll fir-reġjuni kortikali u tal-hippocampal [164-166]. Livelli miżjuda ta' DA kienu assoċjati mal-prestazzjoni mtejba tal-imġieba tal-mudelli tal-firien indotti minn 6-OHDA ta' PD [164]. Bl-istess mod, it-trattament ta '-asarone intwera li jżid il-livelli tal-metabolit DA DOPAC fl-istriatum ta' mudell tal-ġrieden indott minn MPTP ta 'PD [25]. Trattament b'-asarone fil-firien indotti minn 6-OHDA rriżulta f'livelli miżjuda b'mod sinifikanti ta 'DOPAC, HVA, u l-metabolit tas-serotonin 5-hydroxy indole acetic acid fl-istriatum, akkumpanjat minn prestazzjoni mtejba tal-mutur [89].

-kura b'asarone instab ukoll li jnaqqas l-indebolimenti tat-tagħlim u tal-memorja kemm fil-frieħ tal-firien kif ukoll fil-firien adulti f'mudell ta 'dewmien fl-iżvilupp indott minn ċomb kroniku (Pb), parzjalment isalva l-abbiltajiet tat-tagħlim u l-memorja [167]. Interessanti, studju preċedenti ssuġġerixxa li bidliet fil-livelli ta 'aċidi amminiċi fl-AD, partikolarment l-iżbilanċ bejn il-livelli ta' glutamate u GABA, huma fatturi ewlenin li jikkontribwixxu għal ħsara newronali u indeboliment tal-memorja [168,169]. Barra minn hekk, f'mudell tal-ġurdien tad-dimenzja indotta mill-etanol, l-amministrazzjoni ta '-asarone kienet kapaċi żżomm l-ekwilibriju bejn il-glutamate u l-GABA fl-ippokampus, u ttejjeb l-abbiltajiet tat-tagħlim u l-memorja [79]. Bħala riżultat, minbarra l-proprjetajiet potenzjali li jimmodifikaw il-mard, - u -asarone jistgħu wkoll ikunu utli għas-serħan tas-sintomi f'disturbi newroloġiċi.

Il-mewt taċ-ċelluli bl-apoptożi hija mekkaniżmu importanti ta 'telf taċ-ċelluli f'mard newrodeġenerattiv. L-apoptożi sseħħ b'reazzjoni għal varjetà ta 'alterazzjonijiet bijokimiċi u morfoloġiċi, inkluż tnaqqis taċ-ċelluli, degradazzjoni nukleosomali u kondensazzjoni tal-kromatina. Is-sinjalar tal-apoptożi mill-mitokondrija huwa meqjus bħala mira terapewtika promettenti għat-trattament ta 'mard newrodeġenerattiv [170,171]. L-ewwel evidenza ta 'protezzjoni medjata - u -asarone kontra l-mewt taċ-ċelluli newronali ġiet dedotta minn studji in vitro bl-użu ta' ċelluli kortikali tal-firien kkultivati ​​primarji trattati b'NMDA u ċelluli PC-12 ittrattati A bħala mudelli ta 'newrodeġenerazzjoni [172,173]. L-amministrazzjoni orali ta '-asarone lil mudell tal-ġurdien indott mill-MCAO ta' puplesija iskemika żiedet b'mod sinifikanti n-numru ta 'nuklei newronali (NeuN)-ċelluli immunoreattivi u naqqset in-numru ta' ċelluli immunoreattivi tal-proteina li torbot il-kalċju S100 (S100), li rriżultat f'aktar- effetti minn-addittivi fuq il-funzjoni sensorjomotriċi u l-bilanċ tal-mutur, ibbażati fuq analiżi ta 'testijiet tal-imġieba tal-kantunieri u rotarod [26]. Studju simili wera li -asarone f'doża ta 'trattament ta' 10 u 20 mg/kg jista 'jnaqqas il-volum ta' infart tal-moħħ, itejjeb il-funzjoni newroloġika, u jnaqqas l-inċidenza ta 'epilessija wara puplesija [84]. Dawn l-effetti newroprotettivi ġew attribwiti għal attivazzjoni glial u awtofaġija mtejba, li jindikaw li -asarone huwa kandidat ta 'mediċina promettenti ħafna għal puplesija ta' iskemija ċerebrali [84]. F'mudell tal-ġurdien ta' PD injettat bl-MPTP, it-trattament -asarone soppressa l-attivazzjoni glial, newroni dopaminerġiċi TH-pożittivi protetti fis-substance nigra u fibri TH-pożittivi fl-istriatum, u indebolimenti attenwati fl-imġieba bħal PD, kif evalwat mill-Y- testijiet tal-labirint u tal-arbli [25]. Esperiment ieħor wera li -asarone tejbet b'mod sinifikanti l-prestazzjoni fl-imġiba u t-tagħlim u l-memorja fil-ġrieden C57BL/6J ittrattati bl-etanol biex jinduċi indeboliment konjittiv [79]. Barra minn hekk, it-trattament b'-asarone reġġa' lura parzjalment stress ħafif kroniku imprevedibbli (CUMS) - indott imgieba bħal dipressjoni, kif evalwat kemm mill-preferenza tas-sukrożju kif ukoll mit-testijiet tal-għawm sfurzat, li kienet assoċjata ma 'żieda fin-newroġenesi tal-ippokamp, ​​kif indikat mill-immunoreattività tal-bromodeoxyuridine (BrdU). [87]. It-trattament ta '-asarone attenwat b'mod sinifikanti l-ħin ta' immobilità tal-ġrieden soġġetti għall-irtirar tan-nikotina, kif evalwat mit-test tal-għawm sfurzat, li jindika effett anti-dipressant ta '-asarone, mingħajr effett apparenti fuq l-attività lokomotriċi [77]. F'analiżi ta 'immunostaining u mikroskopija wara trattament kroniku -asarone, kemm id-daqs kif ukoll il-morfoloġija tan-newroni tal-hippocampal reġgħu lura għal stat relattivament normali [80]. Fil-firien ta 'età, it-trattament b'-asarone tejjeb ukoll il-funzjonijiet konjittivi, effett li kien korrelatat ma' tnaqqis fit-telf newronali u tnaqqis fil-produzzjoni A tossika [80].

Cistanche tubulosauEffetti ta' Cistanche

Korp dejjem jikber ta 'evidenza wriet li Bcl-2, flimkien mal-proteini Bax u caspase, għandu rwoli ewlenin fil-mogħdijiet apoptotiċi assoċjati mal-patoġenesi ta' mard newrodeġenerattiv [174–176]. Ir-regolazzjoni 'l isfel tar-regolaturi anti-apoptotiċi Bcl-2, Bcl-xL, u Bcl-w tirriżulta fl-inibizzjoni tal-fosforilazzjoni JNK, ir-rilaxx ta' cytochrome c mill-mitokondrija, u attivazzjoni ta' caspase-3, fl-aħħar mill-aħħar twassal għal apoptożi. it-trattament -asarone impedixxa t-tnaqqis ta 'dawn il-proteini anti-apoptotic, inaqqas l-apoptożi fiċ-ċelluli PC-12 newronali u tejjeb l-indebolimenti konjittivi indotti minn A fl-ippokampus ta' mudell ta 'far indott A ta' AD [88,177]. Studju reċenti wera li t-trattament -asarone protett kontra 6-newrodeġenerazzjoni dopaminerġika kkaġunata mill-OHDA f'mudell tal-firien ta' PD permezz tar-regolazzjoni 'l isfel tal-espressjoni JNK u p-JNK, li tirriżulta fiż-żieda indiretta f'Bcl-2, akkumpanjat minn prestazzjoni mtejba fl-imġieba fit-testijiet open-field u rotarod, kif ukoll bidu mtejjeb tal-moviment u ħin ta 'pass [89]. Studji reċenti in vitro u in vivo wrew ukoll li t-trattament b'-asarone jista' jipproteġi ċ-ċelloli PC12 u n-newroni kortikali billi jinibixxi l-apoptosi newronali permezz tal-attivazzjoni tal-proteina kinase II dipendenti fuq il-kalċju/calmodulin (CaMKII- )/CREB/Bcl{{26} } mogħdija [90]. Studju in vivo indika wkoll li t-trattament ta '-asarone itejjeb il-funzjoni konjittiva, inaqqas l-apoptosi newronali, u jżid b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' CaMKII/CREB/Bcl-2 fil-kortiċi tal-ġrieden APP/PS1 [90].

Il-fattur 2D li jsaħħaħ il-mijoċiti (MEF2D) huwa fattur ta 'traskrizzjoni li għandu rwoli importanti fil-plastiċità sinaptika, l-iżvilupp newronali u s-sopravivenza newronali, u d-disregolazzjoni ta' MEF2D ġiet implikata fil-patoġenesi tal-PD [178]. Żieda fl-attività MEF2D ipproteġiet newroni dopaminerġiċi minn sinjali ta 'stress f'mudelli ta' annimali gerriema ta 'PD [179,180]. Assays immunosorbenti marbuta mal-enżimi u analiżi immunoistokimika wrew li l-attivazzjoni medjata minn -asarone ta 'MEF2D naqqset it-telf ta' newroni TH-pożittivi fil-mesencephalon, u rrestawra l-morfoloġija newronali nigrostriatal f'6-mudelli tal-ġrieden ta 'PD indotti mill-OHDA [29], li jindikaw [29] li -asarone jista 'jistimula l-attività ta' MEF2D permezz ta 'awtofaġija medjata minn chaperone.

Il-korp dejjem jikber ta 'evidenza kemm minn studji in vitro kif ukoll in vivo jindika li - u -asarone jeżerċitaw effetti newroprotettivi billi jinduċu l-espressjoni NTF u/jew iqawwu l-funzjonijiet NTF, minbarra l-attivitajiet anti-apoptotiċi, u anti-infjammatorji tagħhom, u għalhekk jista' jkollhom potenzjal. fit-trattament ta 'mard newrodeġenerattiv, bħal AD u PD. Madankollu, studji prekliniċi u kliniċi addizzjonali huma meħtieġa biex jifhmu aħjar dawn l-effetti. Studji bir-reqqa in vivo li jeżaminaw il-potenzjal terapewtiku ta '- u -asarone f'mudelli ta' annimali oħra ta 'mard newronali, bħall-marda ta' Huntington, iskemija ċerebrali, skizofrenija, u disturbi newroloġiċi oħra, għadhom neqsin ukoll.

Effetti newroprotettivi ta' - u -Asarone fuq Disturbi Newroloġiċi Oħra

Skont id-WHO, madwar 10 fil-mija tal-popolazzjoni globali tbati minn dipressjoni u disturbi ta 'ansjetà [181]. Kinażi tal-proteini attivati ​​minn mitoġenu (MAPK) ġew implikati fil-patofiżjoloġija tad-dipressjoni u l-vizzju. Studju preċedenti rrapporta li l-MAPK phosphatase-1 (MKP-1) hija regolata 'l fuq fil-ġrieden indotti minn CUMS [182]. MKP-1 mhux biss espress bħala reazzjoni għall-istress iżda huwa wkoll regolatur negattiv ewlieni tal-mogħdija tas-sinjalar ERK [183], li tikkontribwixxi għal imġieba depressiva [184]. Fil-mudell tal-far kroniku indott minn CUMS, it-trattament -asarone ipproduċa effetti antidepressivi sinifikanti [183]. Il-firien ittrattati b'-asarone ppreżentaw punteġġi miżjuda b'mod sinifikanti għall-attività orizzontali u vertikali fit-test tal-kamp miftuħ u żiedu b'mod sinifikanti l-konsum totali ta 'soluzzjoni ta' sukrożju fit-test tal-preferenza tas-sukrożju, x'aktarx medjat mill-inibizzjoni tal-mewt taċ-ċelluli tal-hippocampal indotta mill-istress. Barra minn hekk, analiżi immunoistokimiċi u mRNA indikaw li t-trattament -asarone ipproteġi n-newroni tal-hippocampal mill-mewt taċ-ċelluli kkaġunata minn CUMS permezz tar-regolazzjoni baxxa tal-MKP -1 [185].

Fi studju ddisinjat biex jinvestiga l-proprjetajiet antidipressanti taż-żejt essenzjali u l-asarones mir-riżomi ta 'A. tatarinowii, it-trattament b'- u -asarone ipproduċa attività bħal antidipressanti, kif imkejla mit-test tal-għawm sfurzat u t-test tas-sospensjoni tad-denb [30]. Interessanti, it-trattament b'-asarone kien assoċjat ma' effett bifażiku fit-test tas-sospensjoni tad-denb fil-ġrieden, li jinduċi effett antidepressant f'dożi aktar baxxi (15 u 20 mg/kg, ip) u effett simili għal depressiv f'dożi ogħla (Akbar minn jew ugwali). sa 50 mg/kg, ip) [186]. L-effett antidipressant ta’ -asarone kien medjat mill-interazzjoni tiegħu mas-sistemi noradrenerġiċi ( adrenoceptors 1 u 2) u serotonerġiċi (5-riċetturi HT1A), filwaqt li l-effetti bħal depressivi osservati wara l-għoti ta’ livelli għoljin ta’ -asarone jistgħu tkun medjata minn interazzjonijiet mas-sistema GABAerġika [186]. Fi studju ieħor, -asarone wera effett ansjolitiku f'mudelli ta 'ansjetà ta' annimali, kif evalwat mill-labirint plus elevat, it-test ta 'transizzjoni dawl-dlam, it-test tal-konsum tal-ikel ġdid, u t-test tad-dfin tal-irħam [187]. Trattament b'-asarone attenwat ansjetà eżoġena indotta mill-corticosterone fil-firien, kif evalwat bl-użu ta ' plus-maze elevat, hole-board, u testijiet ta' kamp miftuħ, billi jimmodula l-fattur li jirrilaxxa l-corticotrophin u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli newroprotettivi [188].

L-effetti kontra l-konvulżjonijiet ta' -aerosol ((E)-3'-hydroxyasarone), kostitwent attiv derivat minn -asarone, ġew evalwati f'assaġġ ta' screening antikonvulsiv in vivo bl-użu tat-tliet mudelli tal-ġrieden ta' aċċessjoni l-aktar użati, inklużi { {4}}Accessjonijiet indotti mill-aċidu mercaptopropioniku (3-MP), aċċessjonijiet massimi ta' elettroshock (MES), u aċċessjonijiet indotti minn injezzjoni taħt il-ġilda-pentylenetetrazole (PTZ) [189]. L-għoti orali ta' -aerosol irriżulta fi spettru wiesa' ta' attività kontra l-konvulżjonijiet u wera indiċi protettivi aħjar (PI=11.11 fil-ġrieden MES u PI=8.68 fil-ġrieden PTZ) u tossiċità akuta aktar baxxa (LD 50=2940 mg/kg) mill-kompost metaboliku ġenitur tiegħu (-asarone). Barra minn hekk, -aerosol wera profil antikonvulsiv prominenti, b'doża effettiva ta '50 fil-mija (ED50) ta' 62.02 mg / kg fil-mudell MES u ED50 ta '79.45 mg / kg fil-mudell PTZ, filwaqt li s-sustanza ta' kontroll stiripentol murija valuri ED50 ta ' 240 mg/kg u 115 mg/kg, rispettivament [189].

Pilloli CistancheuCistanche niexfa

Sfidi għat-Traduzzjoni ta' l-Effetti Neuroprotettivi ta' - u -Asarone minn Bench għal Bedside

Il-potenzjal farmakoloġiku ta' - u -asarone ġie evalwat l-aktar preklinikament. S'issa ma saret l-ebda prova klinika biex tinvestiga l-benefiċċji terapewtiċi potenzjali ta' - u -asarone fit-trattament ta' disturbi newroloġiċi.

Waħda mill-kwistjonijiet ewlenin li jillimitaw l-użu kliniku ta' - u -asarone hija relatata mal-bijodisponibilità fqira tagħhom. Il-bijodisponibilità orali ta' - u -asarone hija speċjalment baxxa minħabba l-karattru lipofiliku ħafna tagħhom u għalhekk is-solubilità fqira fl-ilma. Formulazzjonijiet farmaċewtiċi ta' soluzzjonijiet ta' injezzjoni - u -asarone tipikament jeħtieġu l-użu ta' promoturi tas-solubilità bħal Tween-80 jew propylene glycol. Madankollu, dawn l-aġenti jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi [190,191]. Biex tiġi indirizzata din il-problema, ġew żviluppati sistemi ta' kunsinna alternattivi. Sistemi ta' kunsinna tad-droga li jużaw liposomi u nanopartiċelli bħala trasportaturi ntużaw b'suċċess biex jinkapsulaw - u -asarone u jżidu l-bijodisponibilità tagħhom [54,192]. Interessanti, l-iżvilupp reċenti ta 'nanoformulazzjoni ġdida tal-lipidi inkorporati fl-asarone wassal għal trasmigrazzjoni mtejba tal-BBB u żiedu b'mod sinifikanti l-livelli ta' -asarone fil-plażma murina u ġewwa l-moħħ [54]. It-twassil mill-imnieħer għall-moħħ permezz ta’ mogħdijiet tax-xamm huwa metodu ieħor mhux konvenzjonali li bih il-fitokimiċi u aġenti oħra jistgħu jidħlu fil-moħħ billi jaqbżu l-BBB [193]. F'dan il-kuntest, il-kunsinna intranasali ta '-asarone lill-moħħ bl-użu ta' nanopartiċelli mPEG-PLA u PLA hija strateġija aħjar ta 'mira tal-moħħ meta mqabbla ma' amministrazzjoni iv. Barra minn hekk, il-kunsinna tal-moħħ medjata mill-imnieħer naqqset l-akkumulazzjoni tal-fwied u naqqset l-epatotossiċità kkaġunata mill-mediċina fil-firien [55,56]. Għalhekk, strateġiji ġodda ta 'kunsinna farmaċewtika jistgħu jegħlbu l-kwistjonijiet tal-bijodisponibilità ta' -asarone, u jtejbu l-effettività potenzjali tiegħu fil-bnedmin. Fil-każ ta' -asarone, jeħtieġ li jsiru aktar studji dwar is-sistemi ta' kunsinna l-aktar effettivi, mhux biss biex tiġi vvalidata l-effikaċja tagħhom iżda wkoll biex jiġu indirizzati kwistjonijiet potenzjali ta' sikurezza.

Fattur importanti ieħor li għandu jiġi kkunsidrat huwa d-dipendenza fuq id-doża tal-effetti farmakoloġiċi ta' - u -asarone. Filwaqt li - u -asarone f'dożi aktar baxxi (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

B'mod importanti, studji tossikoloġiċi wrew li kemm - kif ukoll -asarone jistgħu jikkawżaw epatomi u jista' jkollhom effetti mutaġeniċi, ġenotossiċi, karċinoġeniċi u teratoġeniċi [27,64]. Skont il-Kummissjoni Ewropea [62] u l-Kumitat Konġunt tal-FAO/WHO Espert dwar l-Addittivi tal-Ikel (JECFA) [194], -asarone mhuwiex rakkomandat għall-użu kliniku minħabba t-tossiċità tiegħu dipendenti mid-doża, u għalhekk l-inabbiltà li jiġi stabbilit metodu sikur. limitu ta' espożizzjoni. L-iżvilupp ta' sistemi aktar effiċjenti biex iwasslu - u -asarone lill-miri bijoloġiċi tagħhom, partikolarment il-moħħ, jista' jippermetti azzjoni bijoloġika lokalizzata effettiva filwaqt li timminimizza t-tossiċità. Aħna nissuġġerixxu bil-qawwa li l-bijodisponibilità, il-bijodistribuzzjoni, it-tolleranzi, is-sikurezza u l-effettività ta’ - u -asarone u l-vetturi tagħhom għandhom jiġu indirizzati bir-reqqa u jitqiesu meta jitfasslu provi kliniċi, peress li dawn huma kawżi komuni ta’ falliment tal-prova.

L-iktar kwistjoni importanti meta timmira mard newrodeġenerattiv hija l-bijodisponibilità, partikolarment il-kapaċità li jaqsam il-BBB. Id-dejta dwar l-effikaċja pprovduta minn diversi studji preliminari poġġew enfasi mhux xierqa fuq il-proprjetajiet - u -asarone u pprovdiet ftit informazzjoni dwar il-bijodisponibilità tagħhom. Huma meħtieġa studji aktar dettaljati biex jiġi żgurat li s-sejbiet pre-kliniċi jiġu skrutinizzati aktar mill-qrib biex tiżdied il-probabbiltà ta' suċċess ta' provi kliniċi eventwali.

Supplimenti ta' Cistanche

Konklużjonijiet u Prospetti Futuri

- u -asarone juru firxa ta 'attributi farmakoloġiċi li jikkontribwixxu għall-effetti protettivi tagħhom kontra stimoli newrotossiċi multipli. L-effetti newroprotettivi ta '- u -asarone ġew attribwiti għal diversi mekkaniżmi potenzjali ta' azzjoni, inklużi (1) proprjetajiet antiossidanti; (2) ir-regolamentazzjoni ta 'diversi mogħdijiet ta' sinjalar newroprotettiv; (3) it-tnaqqis tal-formazzjoni tal-aggregati u l-promozzjoni tat-tneħħija tal-aggregati tal-proteini patoġeniċi; (4) proprjetajiet anti-infjammatorji; (5) l-inibizzjoni ta 'attivazzjoni mikrogliali; (6) l-attivazzjoni ta 'newroprotezzjoni medjata minn NTFs; u (7) il-modulazzjoni tal-livelli ta 'newrotrasmettitur assoċjati ma' funzjonijiet ta 'mġieba u sopravivenza taċ-ċelluli newronali. Dawn il-karatteristiċi newroprotettivi jagħmlu - u -asarone aġenti terapewtiċi potenzjalment promettenti għat-trattament ta 'diversi disturbi newroloġiċi, inklużi AD, PD, iskemija ċerebrali, u epilessija. Madankollu, minkejja evidenza pre-klinika promettenti, it-traduzzjoni b'suċċess tar-riżultati mill-bank għall-klinika għad trid tintlaħaq, minħabba t-tossiċità potenzjali ta '- u -asarone u l-bijodisponibilità baxxa tagħhom. L-iżvilupp ta' sistemi ġodda ta' konsenja jista' jnaqqas it-tossiċità - u -asarone u fl-aħħar mill-aħħar iġib benefiċċji terapewtiċi tanġibbli għall-pazjenti.

Referenzi

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia fil-moħħ li qed jiżviluppa: Mira potenzjali b'effetti tul il-ħajja. Newrotossikoloġija 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Infjammazzjoni tal-moħħ u mikroglia: Fatti u kunċetti żbaljati. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DĠ; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflammation: Ir-rwol u l-konsegwenzi. Newrosci. Riż. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Immirar Farmakoloġiku ta 'Attivazzjoni Microglial: Approċċ Terapewtiku Ġdid. Quddiem. Ċellula. Newrosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia fil-Mard Newroloġiku: Road Map għal Rispons Dipendenti-Infjammatorju tal-Mard tal-Moħħ. Quddiem. Ċellula. Newrosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia bħala mira terapewtika f'disturbi tas-sistema nervuża ċentrali. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol jirregola newro-infjammazzjoni u jinduċi immunità adattiva fil-marda ta 'Alzheimer. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mekkaniżmi ta 'Newroinflammation u Intervent Fitoterapewtiku: Reviżjoni Sistematika. ACS Chem. Newrosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone Jattenwa Defiċit Konjittiv f'Mudell tal-Firien Epilepticus ta 'Status Indott minn Pilocarpine permezz ta' Tnaqqis fl-Attivazzjoni tal-Fattur Nukleari-κB u Tnaqqis fin-Neuroinfjammazzjoni tal-Mikroglia. Quddiem. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Amministrazzjoni Orali ta '-Asarone Tippromwovi l-Irkupru Funzjonali fil-Firien Bi Korriment fil-Mudla Spinali. Quddiem. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Prodott naturali li jippromwovi n-newroġenesi -asarone jimmodula d-dinamika morfoloġika tal-mikroglia attivata. Quddiem. Ċellula. Newrosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Mogħdijiet ta' sinjalar regolati minn Neurotrophin. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Prezz, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Varjanti tal-ġeni tal-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF) u l-marda ta 'Alzheimer, disturbi affettivi, disturb ta' stress posttrawmatiku, skizofrenija, u dipendenza minn sustanzi. Em. J. Med. Genet. Parti B Newropsikjatri. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Rwol tal-Fitokimiċi fin-Neurotrofini Medjati Regolament tal-Marda ta 'Alzheimer. Int. J. Kumpliment. Alternattiv. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Effetti ta' infużjoni intraputamenali kronika ta' fattur newrotrofiku derivat mil-linja taċ-ċelluli gliali (GDNF) f'xadini Rhesus ta' età. Neurobiol. Aging 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, infużjoni kkontrollata tal-GDNF tippromwovi l-irkupru strutturali u funzjonali fix-xadini parkinsonjani avvanzati. Moħħ 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Fattur newrotrofiku derivat mil-linja taċ-ċelluli Glial iżid ir-rilaxx ta 'dopamine evokat mill-istimolu u l-veloċità tal-mutur f'xadini rhesus ta' età. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Effetti ċitoprotettivi tal-fatturi tat-tkabbir: BDNF aktar qawwi minn GDNF f'mudell ta 'kultura organotipika tal-marda ta' Parkinson. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. L-infużjoni intratekali ta' fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ tipproteġi n-newroni dopaminerġiċi nigrali minn bidliet deġenerattivi f'1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine -indotta xadina mudell Parkinsonian. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antiossidanti Derivati ​​mill-Pjanti Ipproteġi s-Sistema Nervuża Mit-Tixjiħ billi Inibixxi l-Istress Ossidattiv. Quddiem. Tixjiħ Neurosci. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -asarone jtaffi d-dipressjoni ħafifa kronika imprevedibbli indotta minn stress billi tirregola l-mogħdija tas-sinjalazzjoni tal-kinase regolata minn sinjal extraċellulari. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Effett ta 'beta-asarone fuq indeboliment tal-memorja tax-xogħol spazjali u apoptożi fl-ippokampus ta' firien esposti għal amministrazzjoni kronika ta 'corticosterone. Bijomol. Ther. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Tip A monoamine oxidase u serotonin huma involuti b'mod koordinat f'disturbi depressivi: Minn żbilanċ tan-newrotrasmettitur għal newroġenesi indebolita. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inibituri ta' MAO-A u MAO-B fil-psikjatrija u n-newroloġija. Quddiem. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Bidliet dinamiċi ta 'ħames newrotrasmettituri u l-enzimi relatati tagħhom f'diversi tessuti tal-firien wara l-għoti flimkien ta' -asarone u levodopa. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. L-amministrazzjoni konġunta ta '-asarone u levodopa żżid id-dopamine fil-moħħ tal-firien billi tħaffef it-trasformazzjoni ta' levodopa: Mekkaniżmu differenti minn Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarone u levodopa flimkien iżid il-livelli strijatali ta 'dopamine u levodopa u jtejjeb il-kompetenza fl-imġieba fil-far ta' Parkinson billi ttejjeb l-attività ta 'dopa decarboxylase. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone Rescues Indebolimenti Indotti minn Pb tal-Memorja Spazjali u Sinaptoġenesi fil-Firien. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergic disfunzjoni, iperattività tan-netwerk newrali u indebolimenti tal-memorja fit-tixjiħ tal-bniedem u l-marda ta 'Alzheimer. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Korriment indott minn aġent newrotossiku f'mudell ta 'mard newrodeġenerattiv: Iffoka fuq l-involviment tar-riċetturi tal-glutamate. Quddiem. Mol. Newrosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mekkaniżmi Mitokondrijali u Mewt taċ-Ċelloli f'Mard Newrodeġenerattiv. Farmaċewtiċi 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Disfunzjoni mitokondrijali f'mard newrodeġenerattiv u miri tad-droga permezz ta 'sinjalazzjoni apoptotika. Mitokondriju 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Protezzjoni ta 'newroni kortikali tal-firien ikkultivati ​​mill-eċċitotossiċità minn asarone, komponent ewlieni taż-żejt essenzjali fir-riżomi ta' Acorus gramineus. Ħajja Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid u l-prinċipji attivi tiegħu jipproteġu ċ-ċelloli PC-12 mill-effett tossiku tal-peptide amyloid-beta. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptosi f'mard newrodeġenerattiv: Ir-rwol tal-mitokondrija. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mekkaniżmi tal-mewt taċ-ċelluli fin-newrodeġenerazzjoni. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Mewt taċ-Ċelluli Mewt Mekkaniżmi ta 'Newrodegeneration. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone itejjeb il-funzjoni konjittiva billi jrażżan l-apoptosi newronali fil-firien ta 'injezzjoni beta-amyloid hippocampus. Biol. Pharm. Bull. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Hi, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulazzjoni ta 'Fattur ta' Sopravivenza Newronali MEF2 minn Kinases fil-Marda ta 'Parkinson. Quddiem. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Hi, H.; Yang, Q.; Ragħaj, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Ir-regolazzjoni diretta tal-kumpless I minn MEF2D mitokondrijali hija mfixkla f'mudell tal-ġurdien tal-marda ta 'Parkinson u pazjenti umani. J. Clin. Investig. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vinċenz, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 għandu rwol ċentrali fil-mewt tan-newroni dopaminerġiċi permezz tal-modulazzjoni tal-fattur ta 'traskrizzjoni myocyte enhancer factor 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Mudelli tal-Profili tal-Espressjoni tal-Ġene Ibbażati fuq id-Demm għall-Klassifikazzjoni tad-Depressjoni Sintomatika Subsyndromal u Disturb Depressiv Maġġuri. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. L-imgieba li jixbħu d-depressivi huma korrelatati ma 'fosforilazzjoni mnaqqsa ta' protein kinases attivati ​​minn mitoġenu f'imħuħ tal-firien wara stress kroniku tal-għawm sfurzat. Imġiba. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS L-alkaloid benzo[c]phenanthridine, sanguinarine, huwa inibitur selettiv u attiv taċ-ċelluli ta' protein kinase phosphatase attivat minn mitoġenu-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Regolatur negattiv ta' MAP kinase jikkawża mġiba depressiva. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone minn Acorus gramineus itaffi d-dipressjoni billi jimmodula MKP-1. Genet. Mol. Riż. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Effetti bifażiċi ta '-Asarone fuq l-Immobbiltà fit-Test tas-Sospensjoni tad-Denb: Evidenza għall-Involviment tas-Sistemi Noradrenerġiċi u Serotonerġiċi fl-Attività Tixbah lill-Antidepressanti. Quddiem. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Effett bħal ansjolitiku ta '-asarone fil-ġrieden. Phytother. Riż. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, Komponent Maġġuri ta 'Acorus gramineus, Intaffi l-Imġieba Bħala Ansjetà Indotta mill-Corticosterone permezz tal-Proċess ta' Sinjali TrkB Modulanti. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Hu, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Attivitajiet antikonvulsivi ta' -aerosol ((E)-30 -hydroxyasarone), kostitwent attiv derivat minn -asarone. Pharmacol. Rep 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Reviżjoni tal-letteratura u analiżi tal-kawża ta 'reazzjonijiet avversi kkawżati minn injezzjoni ta' asarone. Chin. J. Farmakovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analiżi tal-letteratura ta '122 reazzjoni avversa tal-mediċina indotta minn injezzjoni ta' asarone. Chin. J. Ethnomed. Ethnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Preparazzjoni u evalwazzjoni ta 'erba' tipi ta 'liposomi taż-żejt essenzjali mħallta fil-Formula Jieyu Anshen. Iċ-Ċina J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Biċ-Ċiniż)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS nanopartiċelli tas-silika mesoporuża mgħobbija fitokimiċi għall-kunsinna tad-droga li tinxtamm mill-imnieħer għall-moħħ. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Kumitat Konġunt FAO/WHO Espert dwar l-Addittivi tal-Ikel (JECFA); FAO: Ruma, l-Italja, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 u Dong-Kug Choi 1,2.

1. Dipartiment tax-Xjenza tal-Ħajja Applikata, Skola tal-Gradwati, Programm BK21, Università Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Dipartiment tal-Bijoteknoloġija, Istitut tar-Riċerka tal-Mard Infjammatorju (RID), Kulleġġ tax-Xjenza Bijomedika u tas-Saħħa, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Riċerka u Żvilupp, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com