Parti Ⅰ Mekkaniżmi Molekulari U Potenzjal Terapewtiku Ta' - U -Asarone fit-Trattament ta' Disturbi Newroloġiċi

Astratt

Disturbi newroloġiċi huma kawżi importanti ta’ morbożità u mortalità madwar id-dinja. Il-prevalenza dejjem tikber ta’ disturbi newroloġiċi, assoċjati ma’ popolazzjoni li qed tixjieħ, intensifikat il-piż tas-soċjetà assoċjat ma’ dan il-mard, li għalihom bħalissa ma jeżistux strateġiji effettivi ta’ trattament. Għalhekk, l-identifikazzjoni u l-iżvilupp ta 'approċċi terapewtiċi ġodda, kapaċi jwaqqfu jew ireġġgħu lura t-telf newronali billi jimmiraw il-fatturi kawżali sottostanti li jwasslu għal newrodeġenerazzjoni u mewt taċ-ċelluli newronali, huma meħtieġa b'mod urġenti. Pjanti u prodotti naturali oħra ġew esplorati bħala sorsi ta 'metaboliti sekondarji sikuri, li jseħħu b'mod naturali bi proprjetajiet newroprotettivi potenzjali. Il-metaboliti sekondarji - u -asarone jistgħu jinstabu f'livelli għoljin fir-riżomi tal-pjanta mediċinali Acorus calamus (L.). - u -asarone juru proprjetajiet farmakoloġiċi multipli inklużi effetti antiossidanti, anti-infjammatorji, antiapoptotiċi, kontra l-kanċer u newroprotettivi. Dan id-dokument għandu l-għan li jipprovdi ħarsa ġenerali lejn ir-riċerka attwali dwar il-potenzjal terapewtiku ta’ - u -asarone fit-trattament ta’ disturbi newroloġiċi, partikolarment mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta’ Alzheimer (AD), il-marda ta’ Parkinson (PD), kif ukoll mard iskemiku ċerebrali. , u l-epilessija. Ir-riċerka attwali tindika li - u -asarone jeżerċitaw effetti newroprotettivi billi jtaffu stress ossidattiv, akkumulazzjoni anormali ta 'proteini, newroinfjammazzjoni, defiċit ta' fattur newrotrofiku, u jippromwovu s-sopravivenza taċ-ċelluli newronali, kif ukoll jattivaw diversi mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni newroprotettiva. Għalkemm l-effetti ta 'benefiċċju eżerċitati minn - u -asarone ġew murija permezz ta' studji in vitro u in vivo fuq l-annimali, hija meħtieġa riċerka addizzjonali biex tittraduċi r-riżultati tal-laboratorju f'terapiji sikuri u effettivi għal pazjenti b'AD, PD, u mard newroloġiku u newrodeġenerattiv ieħor.

Kliem ewlieni

-asarone; -asarone; newroprotezzjoni; newroinfjammazzjoni; rwol molekulari; terapewtiċi; Disturbi newroloġiċi;Cistanche benefiċċji.

Ikklikkja hawn biex tiksebx'inhu l-vantaġġ ta' Cistanche

Introduzzjoni

Is-sistema nervuża, netwerk kumpless ta 'nervituri u ċelloli speċjalizzati, hija responsabbli għall-kontroll tal-ġisem u l-komunikazzjoni fost il-partijiet tagħha. Skont l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), id-disturbi newroloġiċi huma definiti bħala mard tas-sistemi nervużi ċentrali u periferali [1]. Disturbi newroloġiċi jistgħu jaffettwaw il-moħħ, in-nervituri kranjali, in-nervituri periferali u l-korda spinali u jinkludu mard newrotrawmatiku, bħal puplesija u korriment tas-sinsla tad-dahar; mard newrodeġenerattiv, bħall-marda ta' Alzheimer (AD) u l-marda ta' Parkinson (PD); kif ukoll disturbi newropsikoloġiċi, bħal dipressjoni u skizofrenija [2]. B'mod ġenerali, id-disturbi newroloġiċi huma kkaratterizzati minn deġenerazzjoni tan-newroni akuta u progressiva, li finalment tirriżulta f'disfunzjoni tal-moħħ u mewt taċ-ċelluli newronali [3]. Il-mekkaniżmi molekulari sottostanti ta 'newrodeġenerazzjoni jinkludu alterazzjonijiet fil-metaboliżmu tal-fosfolipidi, akkumulazzjoni ta' perossidi tal-lipidi, disfunzjoni mitokondrijali, titwija ħażina tal-proteini, aggregazzjoni anormali ta 'proteini, livelli mnaqqsa ta' enerġija ċellulari, kalċju disturbat (Ca^{2 plus}) omeostażi, eċċitotossiċità, stress ossidattiv, newroinfjammazzjoni, sinjalazzjoni ormonali disregolata, u apoptożi [4-6].

AD, waħda mill-mard newrodeġenerattiv l-aktar komuni, hija kkaratterizzata mill-aggravar progressiv tat-tagħlim, il-memorja, u funzjonijiet konjittivi oħra bl-età. Fil-livell ċellulari, AD hija assoċjata mal-formazzjoni ta 'plakki extraċellulari li jikkonsistu f'amyloid-beta (A ) u tangles newrofibrillari li jwasslu għal telf newronali estensiv. Billi jnaqqsu l-livelli ta 'enerġija ċellulari u jżidu l-istress ossidattiv, l-infjammazzjoni u l-apoptożi, dawn il-plakki u l-aggregati "senili" jwasslu għall-mewt taċ-ċelluli newronali [7-9].

Il-PD, it-tieni l-aktar marda newrodeġenerattiva komuni, hija kkaratterizzata patoloġikament mit-telf progressiv ta 'newroni dopaminerġiċi fil-substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Dan it-telf neuronali nigrali konsegwentement jirriżulta f'defiċjenza ta 'dopamine (DA) fl-istriatum (ST), li hija korrelata ma' defiċits tal-mutur bħal rogħda, riġidità, bradikinesja, instabbiltà posturali u indeboliment tal-mixi [12]. Il-mewt taċ-ċelluli dopaminerġiċi fil-PD hija assoċjata mal-iżvilupp ta 'aggregati intraċellulari ta' -synuclein magħrufa bħala korpi Lewy [13].

Il-marda iskemika ċerebrali, forma komuni ta’ puplesija, hija l-ħames kawża ewlenija ta’ mewt u diżabilità li taffettwa miljun Amerikan kull sena [14]. Huwa kkawżat mill-imblukkar tal-vini tad-demm minħabba trombu jew embolus [15]. Waqt il-mistrieħ, il-moħħ jirċievi madwar 20 fil-mija tal-provvista tad-demm totali tal-ġisem u huwa, għalhekk, sensittiv ħafna għal avvenimenti iskemiċi, u anke iskemija ta 'ħajja qasira tista' tirriżulta fi ħsara ċerebrali sinifikanti [15]. Matul iskemija ċerebrali, parti mill-moħħ hija mċaħħda minn ossiġnu u nutrijenti, li tibda kaskata ta 'avvenimenti ċellulari u metaboliċi li jistgħu jirriżultaw f'ħsara severa fil-moħħ. Ammont konsiderevoli ta 'evidenza tissuġġerixxi li r-rilaxx ta' glutamate żejjed waqt u wara insult iskemiku jwassal għal iperattività tar-riċettur tal-glutamate, li twassal għal effetti intraċellulari ta 'ħsara, inkluż tagħbija żejda ta' kalċju u l-ġenerazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS). Dan it-tfixkil tal-omeostasi ċellulari eventwalment iwassal għal newrodeġenerazzjoni [16,17].

L-epilessija hija disturb newroloġiku kkaratterizzat minn attività elettrika anormali temporanja fiċ-ċelloli tan-nervituri [18]. Fl-2015, madwar 70 miljun ruħ ġew iddijanjostikati bl-epilessija madwar id-dinja, bi 80 fil-mija ta 'dawn il-każijiet dehru f'pajjiżi li qed jiżviluppaw [19]. Stress ossidattiv, eċċitotossiċità tal-glutamate u disfunzjoni mitokondrijali, fost oħrajn, ġew implikati fil-patoġenesi tal-epilessija [20].

Ġew proposti diversi approċċi għall-ġestjoni ta 'disfunzjoni newronali u mewt taċ-ċelluli assoċjati ma' disturbi newroloġiċi. Madankollu, l-approċċi attwali jservu primarjament biex inaqqsu jew jimmaniġġjaw is-sintomi, u ma ġew introdotti l-ebda terapiji kurattivi li jistgħu jnaqqsu, jipprevjenu jew ireġġgħu lura l-iżvilupp tal-marda [21].

Cistanche niexfauPilloli Cistanche

Pjanti mediċinali, li jinsabu fl-ambjent naturali kollu, jirrappreżentaw sors immens ta 'komposti bijoattivi fil-forma ta' metaboliti sekondarji u kostitwenti bijoattivi oħra [22]. Metaboliti sekondarji derivati ​​minn pjanti mediċinali ġew murija li jeżerċitaw effetti ta 'benefiċċju fuq il-bilanċ kimiku fil-moħħ billi jinfluwenzaw il-funzjoni ta' diversi riċetturi newrotrasmettituri, b'riżultati pożittivi fuq disturbi konjittivi [23]. Riċentement, ir-riċerka tagħna identifikat - u -asarone, misjuba f'livelli għoljin fir-riżomi tal-pjanta mediċinali Acorus calamus (L.), bħala metaboliti sekondarji importanti b'benefiċċji terapewtiċi potenzjali għat-trattament ta 'AD, PD, u disturbi newroloġiċi oħra. Il-mekkaniżmi sottostanti għan-newroprotezzjoni medjata minn - u -asarone huma multipronged, u jinkludu effetti antiossidanti, antiapoptotiċi u anti-newroinfjammatorji, kif ukoll il-modulazzjoni ta 'diversi miri ċellulari u molekulari; dawn l-azzjonijiet jistgħu fl-aħħar mill-aħħar jikkontribwixxu għall-abbiltà ta '- u -asarone li jtaffu s-severità ta' disturbi newroloġiċi [24-27] (Figura 1). Xi wħud mill-miri molekulari speċifiċi involuti fin-newroprotezzjoni medjata minn - u -asarone reċentement bdew jiġu żvelati. Per eżempju, - u -asarone ġew irrappurtati li jippromwovu d-diżintegrazzjoni ta 'aggregati ta' proteini (tau, A , u -synuclein) assoċjati ma 'disturbi newrodeġenerattivi [28,29], attenwaw in-newroinfjammazzjoni medjata minn lipopolysaccharide (LPS), jippromwovu s-sopravivenza taċ-ċelluli newronali, itejbu funzjonijiet bil-mutur u mhux bil-mutur, u jipprevjenu n-newrodeġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi fil-moħħ (24,25. Ġew deskritti wkoll effetti antidipressanti ta 'a- u B-asarone (30l, filwaqt li Pan et al. [31]) wrew li B-asarone ipproteġi n-newroni kortikali u naqqas il-volum ta 'infart f'mudell sperimentali ta' puplesija iskemika.

Hawnhekk, aħna nirrevedu riċerka reċenti dwar il-mekkaniżmi li bihom a- u p-asarone jeżerċitaw effetti newroprotettivi in ​​vitro u in vivo, biex jiċċaraw il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom u jevalwaw b'mod kritiku l-potenzjal tagħhom bħala terapewtiċi għat-trattament ta 'mard newroloġiku.

Okkorrenza, Bijodisponibilità, u Farmakokinetika ta' - u -Asarone

Il-metaboliti sekondarji a- u B-asarone ((E-/(Z)-124-trimetossi-5-prop{-1-enylbenzene) huma kkonċentrati ħafna fir-riżomi ta' Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, u Acorus gramineus Solander, li jappartjeni għall-familja tal-pjanti Acoraceae (magħrufa komunement bħala "bandiera ħelwa") (32). a-asarone bħala fitokimiku attiv huwa wkoll preżenti fil-qoxra tas-siġra Messikana Guatteria gamers Greenman mill-familja Annonaceae [33 ] A. calamus, jew waħdu jew flimkien ma' ħwawar oħra, ġie kkultivat b'mod estensiv f'diversi reġjuni tropikali u subtropikali madwar id-dinja [32,34,35] u użat ħafna bħala mediċina tradizzjonali għal sekli [32] A. calamus fih diversi fitokostitwenti, inklużi alkalojdi, żjut volatili, tannini, glikosidi (xanthone), żjut essenzjali, flavonoids, monoterpeni, sterojdi, lignin, sesquiterpenes, saponins, muċilaġni, u komposti polifenoliċi [36,37] Fis-sistema Ayurvedic, A. calamus jintuża b'mod estensiv biex jikkura bosta disturbi infjammatorji [36,38-40], u fiċ-Ċina, prattikanti tradizzjonali jippreskrivu A. calamus biex jikkura stitikezza, problemi diġestivi, u kwistjonijiet oħra ta 'saħħa [41]. A. calamus u l-kostitwenti bijoattivi primarji tiegħu nstabu wkoll li jnaqqsu l-immunosoppressjoni kkaġunata mill-istress fil-firien, li jirriżulta f'funzjoni immuni mtejba [42]. Kemm - u -asarone huma studjati b'mod wiesa 'metaboliti sekondarji bijoattivi, li fihom firxa wiesgħa ta' proprjetajiet farmakoloġiċi, inklużi antiossidanti, anti-infjammatorji, newroprotettivi, antidijabetiċi, kontra l-kanċer, antifungali, antimikrobiċi, anti-ulċeri, anti-allerġiċi, fejqan tal-feriti, pestiċidi, proprjetajiet insettiċidi, u radjuprotettivi, fost oħrajn [36,43-47].

Supplimenti ta' Cistanche

1. Bijodisponibilità u Farmakokinetika ta' - u -Asarone

Minħabba l-karattru lipofiliku tagħhom, - u -asarone għandhom bijodisponibilità orali limitata, li tista 'titjieb billi tiżdied l-istabbiltà u s-solubilità tagħhom [48,49]. Il-half-lives tal-plażma ta' -u -asarone huma relattivament qosra minħabba d-distribuzzjoni mgħaġġla ta' dawn l-aġenti lill-organi vitali, bħall-fwied, il-milsa, il-qalb, il-kliewi, il-pulmuni u l-moħħ [25,48,5{{16} },51]. L-għoti mill-ħalq taż-żejt essenzjali (doża waħda ta' 200 mg/kg) minn A. tatarinowii Schott li fih 11 fil-mija -asarone u 74 fil-mija -asarone lill-firien żvelat li l-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma kienu 0.5 µg/mL (tmax=11 min) għal -asarone u 2.5 µg/mL (tmax=14 min) għal -asarone, b'half-lives fil-plażma ta' madwar siegħa [52]. Importanti, - u -asarone huma mqassma b'mod estensiv fil-moħħ kollu, li jindika l-kapaċità tagħhom li jippenetraw il-barriera tad-demm u l-moħħ (BBB), li ħafna drabi hija fattur limitanti meta jiġu żviluppati trattamenti għal disturbi newroloġiċi, inkluż mard newrodeġenerattiv [24,25]. Lu et al. [49] irrapporta wkoll l-assorbiment rapidu u l-permeazzjoni tal-BBB minn -asarone fil-firien. Fi studju ieħor, l-għoti orali ta '-asarone f'80 mg/kg irriżulta f'bijodisponibilità ta' 34 fil-mija [53]. Studju farmakokinetiku riċenti wera li l-għoti ġol-vini (iv) ta 'nanopartiċelli lipidi mgħobbija b'-asarone rriżulta f'livelli ta' -asarone miżjuda b'mod sinifikanti misjuba fil-plażma tal-marieni u frazzjonijiet tal-parenkima tal-moħħ, meta mqabbla ma '-asarone ħieles, li jikkonferma l-abbiltà li tiġi stabbilita u miżmuma terapewtika. konċentrazzjoni ta' -asarone fil-plażma li tista' tiġi ttrasportata malajr tul il-BBB [54]. Fi studju ieħor, it-twassil intranażali ta '-asarone għall-moħħ bl-użu ta' nanopartiċelli tal-kopolimeru metossi poli(ethylene glycol)-poly(lactide) (mPEG-PLA) modifikat b'lactoferrin wera permeabilità BBB aħjar mingħajr bijodisponibilità fqira, meta mqabbla ma 'amministrazzjoni iv. Il-kunsinna intranasali ta 'asarone tejbet l-effiċjenza tal-mira tal-moħħ u naqqset l-akkumulazzjoni tal-fwied [55]. Studju ieħor wera li l-bijodisponibilità assoluta, l-effiċjenza fl-immirar tal-moħħ, u l-perċentwal ta’ konsenja tal-moħħ medjata mill-imnieħer ta’ nanopartiċelli PLA- -asarone amministrati mill-imnieħer kienu 74.2 fil-mija, 142.24 fil-mija u 29.83 fil-mija, rispettivament, u l-amministrazzjoni nażali naqset il-mediċina -epatotossiċità indotta [56]. F'mudell BBB in vitro, borneol u -asarone, użati bħala aġenti ko-adjuvanti, tejbu l-kunsinna tal-moħħ tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) drogi puerarin u tetramethylpyrazine. Minħabba li dan l-effett jista 'jiġi miġġieled minn inibituri ta' riċetturi ta 'adenosine, l-awturi kkonkludew li -asarone jista' jikseb dħul fis-CNS permezz ta 'riċetturi ta' adenosine (AR), li jirrappreżentaw mogħdija importanti għall-kunsinna tad-droga. Barra minn hekk, il-ko-amministrazzjoni ta 'borneol u -asarone naqqset l-espressjoni ta' zonula occludens 1 (ZO-1), proteina importanti tal-junction BBB, iżda żiedet l-espressjoni A1AR u A2AAR. Analiżi farmakokinetika in vivo kkonfermat li l-ko-amministrazzjoni ta’ borneol u -asarone żiedet b’mod sinifikanti l-konċentrazzjoni ta’ puerarin u tetramethylpyrazine fil-moħħ, u tissuġġerixxi li doża baxxa ta’ -asarone mhux biss tejbet il-bijodisponibilità orali ta’ puerarin u tetramethylpyrazine iżda żiedet ukoll BBB permeabilità, b'-asarone li juri titjib tal-permeabilità superjuri minn borneol [57].

Assorbiment, distribuzzjoni, metaboliżmu u eskrezzjoni (ADME) f'analiżi silico wriet li -asarone kellu bijodisponibilità orali tajba u affinità li torbot lejn riċetturi dopaminerġiċi [58]. Barra minn hekk, ir-riżultati in silico indikaw li -asarone x'aktarx jinteraġixxi ma 'diversi residwi ta' aċidi amminiċi kemm fir-riċetturi tad-dopamine D2 kif ukoll D3 permezz ta 'bonds tal-idroġenu [58]. Fl-istess studju, it-tossiċità ta '-asarone kienet imbassra bl-użu ta' Lazar u ProTox, għodod komputazzjonali użati biex ibassru l-proprjetajiet tossiċi tal-molekuli. Lazar bassar li -asarone huwa karċinoġeniku f'diversi mudelli ta 'annimali gerriema. Analiżi komputazzjonali tat-tossiċità akuta bl-użu ta' ProTox uriet li -asarone kellu valur LD50 għoli (418 mg/kg) u l-probabbiltà li l-kompost ikun mutaġeniku fis-Salmonella typhimurium instabet li kienet 0.573 [58]. Studju ieħor irrapporta li l-half-lives ta '-asarone fiċ-ċerebellum, thalamus, brainstem, kortiċi, hippocampus, u demm kienu 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300, u 1.380 h, rispettivament [59].

Riżultati preliminari minn studji farmakokinetiċi jindikaw il-permeabilità rapida u sinifikanti tal-moħħ ta' - u -asarone, mistennija li tinduċi b'mod sodisfaċenti azzjonijiet newroprotettivi sinifikanti meħtieġa biex jipproduċu effett terapewtiku ta' benefiċċju. Madankollu, għadhom meħtieġa aktar studji in vivo biex jinġibdu konklużjonijiet definittivi rigward il-proprjetajiet ADME u s-sigurtà ġenerali ta' - u -asarone.

Cistanche tubulosa

2. Tossikoloġija ta' - u -Asarone: Studji Prekliniċi

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg għadu mhux ċar. Għal aktar informazzjoni dwar it-tossikoloġija ta' - u -asarone, nirreferu lill-qarrej għar-reviżjonijiet eċċellenti li ġejjin [27,64].

Referenzi

1. Disturbi Newroloġiċi: Sfidi tas-Saħħa Pubblika. Disponibbli onlajn: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (aċċessat fil-5 ta’ Ottubru 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD L-inċidenza u l-prevalenza tul il-ħajja ta 'disturbi newroloġiċi fi studju prospettiv ibbażat fuq il-komunità fir-Renju Unit. Moħħ 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Mewt taċ-ċelluli newronali f'mard newrodeġenerattiv: Temi rikorrenti madwar l-immaniġġjar tal-proteini. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Mewt taċ-Ċelloli permezz tal-Perossidazzjoni tal-Lipidi u l-Mard tal-Aggregazzjoni tal-Proteini. Bijoloġija 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Li jgħaqqad disfunzjoni mitokondrijali, sindromu metaboliku u sinjalazzjoni ta 'stress fin-Newrodegeneration. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Bażi Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Intuwizzjonijiet dwar il-Patoġenesi tal-Mard Newrodeġenerattiv: Iffoka fuq Disfunzjoni Mitokondrijali u Stress Ossidattiv. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Id-dijanjosi newropatoloġika tal-marda ta 'Alzheimer. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struttura, bijoloġija, u żvilupp terapewtiku bbażat fuq l-istruttura. Acta Pharmacol. Sin. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Patoġenesi Molekulari tal-Marda ta 'Alzheimer: Aġġornament. Ann. Newrosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Mard ta' Parkinson: Etjoloġija, Newropatoloġija, u Patoġenesi. Fil-Marda ta' Parkinson: Patoġenesi u Aspetti Kliniċi; Pubblikazzjonijiet Codon: Brisbane, l-Awstralja, 2018; pp. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Fehim kurrenti tal-mekkaniżmi molekulari fil-marda ta 'Parkinson: Miri għal trattamenti potenzjali. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, KE; Hunot, S. Nifhmu l-Mogħdijiet tal-Mewt taċ-Ċelloli Dopaminerġiċi fil-Marda ta 'Parkinson. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Immudellar tal-Marda ta 'Parkinson Bil-Proteina Alpha-Synuclein. Quddiem. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Dijanjosi u ġestjoni ta 'puplesija iskemika akuta: Il-veloċità hija kritika. Can. Med. Assoc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Puplesija iskemika arterjali fit-tfal: Fatturi ta 'riskju u etjoloġiji. Curr. Neurol. Newrosci. Rep 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Pathophysiology u Biomarkers fi Acute Iskemic Stroke—A Review. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Setgħat, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Kannella, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Linji Gwida għall-Ġestjoni Bikrija ta' Pazjenti bi Puplesija Iskemika Akuta: Aġġornament tal-2019 għal-Linji Gwida tal-2018 għall-Immaniġġjar Bikri ta' Puplesija Iskemika Akuta: Linja Gwida għall-Professjonisti tal-Kura tas-Saħħa mill-Assoċjazzjoni Amerikana tal-Qalb/Assoċjazzjoni Amerikana tal-Puplesija. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. L-Ingilterra, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilessija madwar l-ispettru: Il-promozzjoni tas-saħħa u l-fehim. Sommarju tar-rapport tal-Istitut tal-Mediċina. Imġieba tal-Epilessija. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditajiet tal-epilessija f'pajjiżi bi dħul baxx u medju: Reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Sci. Rep 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Disfunzjoni Metabolika u Stress Ossidattiv fl-Epilessija. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Mard Newrodeġenerattiv: Mekkaniżmi Riġenerattivi u Approċċi Terapewtiċi Ġodda. Moħħ Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Pjanti mediċinali u sfidi ambjentali. Fi Pjanti Mediċinali u Sfidi Ambjentali; Springer: Cham, l-Isvizzera, 2017; pp. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Fitokimiċi Naturali bħala Strateġiji Terapewtiċi Ġodda għall-Prevenzjoni u Ttratta tal-Marda ta 'Parkinson: Għarfien kurrenti u Perspettivi Futuri. Ossidu. Med. Ċellula. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Aktar, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri metossi- 1-allyl phenyl), attenwa l-medjaturi pro-infjammatorji billi jinibixxi s-sinjalar NF-κB u l-mogħdija JNK fil-BV attivat bl-LPS -2 ċelluli tal-mikroglia. Ikel Chem. Tossikol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Aktar, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone jnaqqas in-newroinfjammazzjoni medjata mill-mikroglia billi jinibixxi l-attivazzjoni ta 'NF kappa B u ttaffi d-defiċits fl-imġieba kkaġunati mill-MPTP f'mudell tal-ġurdien tal-marda ta' Parkinson. Newrofarmakoloġija 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, ĦK; Choi, BT Effetti pożittivi ta '-asarone fuq ċelluli proġenitriċi newrali trapjantati f'mudell murini ta' puplesija iskemika. Phytomedicine 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakoloġija u tossikoloġija ta '- u -Asarone: Reviżjoni ta' evidenza preklinika. Phytomedicine 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone Ittejjeb il-Funzjoni Konjittiva tal-Ġrieden APP/PS1 u Tnaqqas A 42, P-tau u Neuroinflammation, u Jippromwovi s-Sopravivenza tan-Newron fl-Hippocampus. Newroxjenza 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hu, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone iżid il-livelli ta' MEF2D u TH u jnaqqas il-livell ta' -synuclein fil-firien indotti minn 6-OHDA permezz tar-regolazzjoni tal-mogħdija HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: Attivazzjoni awtofaġika medjata minn Chaperone, makroawtofaġija inibizzjoni, u HSP70 up-espressjoni. Imġiba. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Effetti li jixbħu l-antidipressanti ta 'żejt essenzjali u asarone, komponent ewlieni taż-żejt essenzjali mir-riżoma ta' Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Effetti ta '-Asarone fuq puplesija iskemika fil-firien ta' okklużjoni ta 'l-arterja ċerebrali tan-nofs minn Nrf 2-Mekkaniżmu Dipendenti mill-Mogħdija ta' Elementi ta 'Rispons Antiossidanti (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Ħarsa ġenerali dwar l-użi tradizzjonali u l-profil farmakoloġiku ta 'Acorus calamus Linn. (Bandiera ħelwa) u speċi Acorus oħra. Phytomedicine 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakoloġija u tossikoloġija ta 'gamers Guatteria u alpha-asarone. Dun Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (Bl-Ispanjol)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Validazzjoni Xjentifika tat-Tradizzjoni Ayurvedic mir-Riżorsi Naturali. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Il-Pjanti tal-Fejqan): Reviżjoni dwar il-potenzjal mediċinali, il-mikropropagazzjoni u l-konservazzjoni tiegħu. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Rwol ta 'Vacha (Acorus calamus Linn.) F'Disturbi Newroloġiċi u Metaboliċi: Evidenza minn Etnofarmakoloġija, Fitokimika, Farmakoloġija, u Studju Kliniku. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil ta 'tossiċità orali akuta u sub-akuta ta' Acorus calamus (bandiera ħelwa) f'annimali gerriema. Pac Asjatiku. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Effett attenwanti ta 'estratt ta' Acorus calamus f'uġigħ newropatiku indott minn korriment ta 'kostrizzjoni kronika fil-firien: Evidenza ta' effetti anti-ossidattivi, anti-infjammatorji, newroprotettivi u inibitorji tal-kalċju. BMC Kumpliment. Alternattiv. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Evalwazzjoni ta 'attività ta' fejqan tal-feriti ta 'Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Attività anti-infjammatorja ta 'estratt tal-ilma ta' Acorus calamus L. weraq fuq ċelloli HaCaT tal-keratinoċiti. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika ta 'Acorus fiċ-Ċina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN L-effett protettiv tal-estratt tar-riżoma Vacha fuq immunodefiċjenza kronika kkaġunata mill-istress fil-far. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones minn Acori tatarinowii Rhizoma jistimulaw l-espressjoni u t-tnixxija ta 'fatturi newrotrofiċi f'astroċiti kkultivati. Newrosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone u metformin idewmu karċinoma epatoċellulari indotti b'mod sperimentali fl-ambjent dijabetiku. Ħajja Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Evidenza sperimentali għall-użu ta 'Acorus calamus (asarone) għall-kimoprevenzjoni tal-kanċer. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Attività Antifungali ta '-Asarone minn Rhizomes ta' Acorus gramineus. J. Agri. Ikel Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone jinduċi apoptożi taċ-ċelluli, jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u jnaqqas il-migrazzjoni u l-invażjoni taċ-ċelluli tal-glijoma. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetiċi ta' -asarone fil-firien. Acta Pharm. Sin. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribuzzjoni ta '-asarone fil-moħħ wara tliet rotot differenti ta' amministrazzjoni fil-firien. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone inkorporat f'miċelli mħallta adattati għal amministrazzjoni ġol-vini: Formulazzjoni, distribuzzjoni in vivo, u studju anafilassi. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analiżi tad-distribuzzjoni ta '-asarone fl-ippokampus tal-firien, zokk tal-moħħ, kortiċi, u ċerebellum bil-kromatografija tal-gass-spettrometrija tal-massa (GC-MS). J. Med. Pjanti Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Determinazzjoni Simultanja ta 'Kostitwenti Volatili minn Acorus tatarinowii Schott fil-Plażma tal-Firien mill-Kromatografija tal-Gass-Spettrometrija tal-Massa b'Monitoraġġ tal-Ion Selettiv u Applikazzjoni fi Studju Farmakokinetiku. J. Anal. Metodi Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Studju Farmakokinetiku dwar l-għoti man-nifs ta 'trab niexef ta' -asarone fil-firien. Iċ-Ċina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Nanopartiċelli tal-lipidi jtejbu l-assorbiment ta '-Asarone fil-parenkima tal-moħħ: Formulazzjoni, Karatterizzazzjoni, Farmakokinetika In Vivo, u Kunsinna tal-Moħħ. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Kunsinna intranasali ta '-asarone lill-moħħ b'nanopartiċelli mPEG-PLA modifikati b'lactoferrin ippreparati b'emulsifikazzjoni tal-membrana tat-taħlita minn qabel. Drug Deliv. Transl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetiċi ta' -asarone wara amministrazzjoni intranżali u ġol-vini b'nanopartiċelli PLA- -asarone. Iċ-Ċina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (Biċ-Ċiniż)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol u a-asarone bħala aġenti aġġuvanti għat-titjib tal-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ ta 'puerarin u tetramethylpyrazine billi jattiva r-riċetturi tal-adenosine. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evalwazzjoni ta 'In Silico Kontra l-Parkinson Potenzjal ta' -asarone. Cent. Nerv. Syst. Aġenti Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetiċi ta '-asarone fid-demm tal-fenek, ippokampus, kortiċi, zokk tal-moħħ, thalamus, u ċerebellum. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Attività antikonvulsiva ta 'trattament akut u kroniku b'a-asarone minn Acorus gramineus f'mudelli ta' aċċessjoni. Biol. Pharm. Bull. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Induzzjoni ta 'skambju ta' sister-chromatid prodotta minn espożizzjoni in vivo u in vitro għal alpha-asarone. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Kummissjoni Ewropea. Opinjoni tal-Kumitat Xjentifiku dwar l-Ikel dwar il-Preżenza ta' -Asarone f'Ħwawar u Ingredjenti Oħra ta' l-Ikel bi Proprjetajiet ta' Taħwir; Kummissjoni Ewropea: Brussell, il-Belġju, 2002; pp. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone jinduċi senescence fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum billi jinduċi espressjoni tal-lamin B1. Phytomedicine 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone, u -asarone: L-istatus attwali tal-evalwazzjoni tossikoloġika. J. Appl. Tossikol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 u Dong-Kug Choi 1,2,

1 Dipartiment tax-Xjenza tal-Ħajja Applikata, Skola tal-Gradwati, Programm BK21, Università ta' Konkuk, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Dipartiment tal-Bijoteknoloġija, Istitut tar-Riċerka tal-Mard Infjammatorju (RID), Kulleġġ tax-Xjenza Bijomedika u tas-Saħħa, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Riċerka u Żvilupp, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com