Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 2

Cistanche herba għandha effett newroprotettiv tajjeb ħafna

4 Provi Kliniċi falluti fi Sklerożi Multipla Progressiva

4.1 Approċċi newroprotettivi

4.1.1 Kanali tal-Ion li Jħossu l-Aċidu—Amiloride

4.1.1.1 Sfond

Ċertu grupp ta 'kanali tal-joni marbuta ma' korriment newroassonali dipendenti Na plus - u Ca2 plus - huwa l-familja ta 'kanali tal-joni li jħossu l-aċidu (ASICs). Dawn huma kanali katjoniċi bi proton attivati ​​minn pH aċiduż li jwassal għal influss ta 'jonji Na plus u Ca2 plus [175]. Amiloride, magħruf sew bħala dijuretiku, irriżulta li kien inibitur mhux speċifiku tal-ASICs u diġà wera l-effikaċja f'mudelli tal-annimali tal-PD [176], puplesija [177], u l-marda ta 'Huntington [178]. B'mod konsistenti, indott mill-amiloridenewroprotezzjonideġenerazzjoni assonali mtaffija kif ukoll sintomi kliniċi ta 'EAE akuta [179, 180]. Aktar importanti minn hekk, it-trattament b'amiloride tejjeb ukoll is-sinjali kliniċi ta 'EAE mwettqa fil-ġrieden Biozzi ABH, mudell li jixbah karatteristiċi ta' MS progressiva [179, 180]. Għalkemm l-ASICs huma espressi wkoll fuq diversi ċelluli immuni (eż., ċelluli B, ċelluli T, u makrofaġi), evidenza konvinċenti tissuġġerixxi li effetti ta 'benefiċċju ta' amiloride fl-EAE huma medjati b'mod indipendenti mill-immunomodulazzjoni [180].

Lil hinn mill-għarfien miġbur minn esperimenti fuq l-annimali, hemm ukoll dejta klinika li tappoġġja l-ipoteżi tal-involviment tal-ASICs fil-patofiżjoloġija tal-SM. L-ewwel, SNPs li jinsabu f'kodifikazzjoni tal-ġene għall-ASICs huma assoċjati ma 'suxxettibilità mtejba għall-MS [181]. Barra minn hekk, l-espressjoni ASIC axonali hija regolata 'l fuq fil-fruntiera ta' leżjonijiet akuti ta 'MS [179]. Importanti, it-trattament bl-amiloride kien diġà ttestjat fi studju pilota mhux ikkontrollat ​​fil-PPMS [182]. Hemmhekk, naqqset l-atrofija tal-moħħ u ttaffi l-aggravar tal-ħsara fit-tessuti relatata mal-markaturi tad-DTI.

cistanche plantgħall-AD

4.1.1.2 Studji

Amiloride f'AON Fil-prova ACTION, amiloride ġie evalwat f'pazjenti bl-ewwel episodju ta' AON unilaterali [183]. F'dan l-istudju double-blind ta' Fażi II, 48 pazjent ġew assenjati b'mod każwali jew għal kura ta' kuljum b'10 mg amiloride jew plaċebo. It-trattament inbeda fi żmien 28 jum wara l-bidu tas-sintomi u kompla għal ħames xhur. Trattament bl-isterojdi wara l-bidu ta’ AON kien permess iżda mhux obbligatorju. Il-pSE evalwa l-bidla tal-ħxuna tal-RNFL peri-papillari wara sitt xhur. Madankollu, dan l-endpoint ma ntlaħaqx. Barra minn hekk, analiżi tal-punti finali sekondarji, inklużi kriterji strutturali, viżwali u elettrofiżjoloġiċi, ma wrietx vantaġġ tat-trattament b'amiloride. Pazjenti tal-grupp ta' trattament attiv saħansitra wrew l-ogħla ħin ta' VEPs imtawwal b'mod sinifikanti.

Amiloride fl-SPMS Wara r-riżultat pożittiv tal-istudju pilota msemmi fil-PPMS [182], l-effikaċja tat-trattament b'amiloride fl-SPMS ġiet ittestjata fi prova ta' Fażi IIb b'ħafna fergħat, double-blind, b'mod parallel ma' fluoxetine u riluzole (MS-SMART ) [184]. Għal perjodu ta' 96 ġimgħa, 223 pazjent ġew inklużi biex jirċievu jew 10 mg/jum amiloride jew plaċebo. Madankollu, it-trattament b'amiloride naqas milli jinduċi xi differenza fir-rigward tal-pSE, jiġifieri, il-PBVC wara 96 ​​ġimgħa. Barra minn hekk, MRI sekondarja (PBVC wara 24 ġimgħa, leżjonijiet T2 ġodda jew li qed jikbru wara

96 ġimgħa) u l-endpoints kliniċi (eż. bidliet fl-EDSS) ma ntlaħqux.

4.1.1.3 Kumment

Minbarra r-riżultati negattivi tal-provi ACTION u MS-SMART, studji kbar ta' koorti bbażati fuq reġistru ma setgħux jiskopru assoċjazzjoni bejn it-trattament b'amiloride u riskju mnaqqas għal MS jew dħul fl-isptar relatat mal-MS, u b'hekk ikomplu jiddubitaw l-effikaċja ta' amiloride fl-SM [185] .

Barra minn hekk, peress li l-patofiżjoloġija ta 'AON hija medjata prinċipalment minn proċessi infjammatorji [186], li timmira b'mod selettiv it-telf newroassonali mingħajr ma taffettwa r-rispons immunoloġiku jista' ma jkunx biżżejjed. Notevolment, 20 fil-mija tal-pazjenti fil-plaċebo iżda 5 fil-mija biss fil-grupp ta 'trattament irċevew sterojdi wara l-bidu ta' AON fl-istudju ACTION [183]. Meta wieħed iqis it-titjib tal-funzjonijiet viżwali permezz ta 'trattament ta' kortikosterojdi f'AON [187], il-frekwenza ogħla ta 'amministrazzjoni ta' sterojdi setgħet influwenzat ir-riżultat favur il-grupp tal-plaċebo. Din il-konnessjoni hija speċjalment importanti minħabba l-qafas ta 'żmien estiż ta' trattament fi żmien 28 jum wara l-bidu, peress li ħsara kruċjali setgħet diġà seħħet qabel il-bidu tat-terapija [183]. Studji futuri għandhom, għalhekk, jinvestigaw kura b'amiloride f'kombinazzjoni obbligatorja ma' doża għolja ta' IVMPS malajr wara l-bidu ta' AON. Strateġiji immunosoppressivi konkomitanti jistgħu, pereżempju, itejbu l-effikaċja ta 'amiloride billi jtejbu l-ambjent infjammatorju u l-ħsara newroassonali medjata mill-immunità.

Notevolment, hemm ukoll inċertezzi relatati mal-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' amiloride fl-SM. Il-ftuħ ASIC huwa medjat minn ambjent aċiduż. B'mod impressjonanti, aċidożi extra-ċellulari intweriet biss f'leżjonijiet tat-trabi fl-EAE [180]. Fl-SM, l-aċidożi kienet sempliċement preżunta, peress li leżjonijiet infjammatorji wrew konċentrazzjoni ogħla tal-lactate [188]. Madankollu, din iż-żieda ta' lactate dehret li tikkorrelata mal-grad ta' infammazzjoni u kienet diġà mnaqqsa fi plakki inattivi, u b'hekk iddubitaw l-impatt ta' amiloride partikolarment f'SM progressiva. F'konformità ma 'dan, l-espressjoni ASIC f'leżjonijiet MS kienet osservata b'mod predominanti fil-fruntiera tal-leżjoni, li hija assoċjata ma' milieu aktar infjammatorju [179]. Studju reċenti jevalwa kejl ibbażat fuq l-immaġini tal-pH fit-tessut tal-moħħ ta 'pazjenti b'SM u għalhekk jista' jitfa' dawl fuq din il-kwistjoni [189].

4.1.2 Fluoxetine

4.1.2.1 Sfond

Inibituri selettivi tar-reuptake tas-serotonin (SSRIs) huma terapewtiċi magħrufa għat-trattament ta 'disturbi psikjatriċi [190]. Wieħed minn dawn l-SSRIs huwa fluoxetine. Minkejja l-użu tradizzjonali tiegħu, rapport fl-1991 ssemma

20 pazjent MS li esperjenzaw titjib kliniku taħt trattament ta 'fluwoxetine [191]. Għalhekk, l-SSRIs ġew repurposed fil-qasam tal-newroinfjammazzjoniu newrodeġenerazzjoni. L-użu mill-ġdid tal-SSRIs kien appoġġjat aktar minn għarfien derivat minn esperimenti EAE. Hemmhekk, kemm l-applikazzjoni profilattika kif ukoll terapewtika tal-fluoxetine ttaffi l-progressjoni klinika tal-EAE u tejbet ir-remissjoni tal-mard [192, 193]. Huma diskussi diversi mekkaniżmi sottostanti għat-titjib tal-EAE. Qabel kollox, anewroprotettivmod ta' azzjoni huwa kkunsidrat. Fluoxetine intwera li jistimula glycogenolysis astrocytic u rilaxx tal-lactate, u b'hekk jipprovdi provvista ta 'enerġija lin-newroni [194, 195]. Barra minn hekk, fluoxetine isaħħaħ il-produzzjoni ta 'fatturi newrotrofiċi [196] u jinibixxi l-kalċju vultaġġ-gated [197] kif ukoll il-kanali tas-sodju [198]. B'dan il-mod, fluoxetine jipprevjeni n-newrotossiċità indotta minn Ca2 plus - u Na plus [197, 198]. Lil hinnnewroprotezzjoni, diversi mudelli jindikaw impatt stabilizzanti ta 'fluoxetine fuq il-BBB permezz tar-restawr ta' molekuli ta 'junction stretta [199, 200]. Fl-aħħarnett, fluoxetine għandu diversi implikazzjonijiet dwar ir-rispons infjammatorju. Fost dawn hemm attivazzjoni mikrogliali inibita [200], preżentazzjoni indebolita ta 'antiġen glial [201], u sussegwentement, rilaxx imnaqqas ta' ċitokini pro-infjammatorji minn ċelluli T [202].

Cistanche tubulosa għandha effett newroprotettiv tajjeb ħafna

4.1.2.2 Studji

Minn 2012, prova ta' Fażi II randomised, double-blind evalwat l-impatt ta' fluoxetine fuq il-progressjoni tal-marda f'77 PPMS u 55 pazjent SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Il-parteċipanti rċevew jew 40 mg/jum fluoxetine jew plaċebo fuq 108 ġimgħa. Il-pSE ivvaluta ż-żmien għal 12-ġimgħa kkonfermata żieda ta' 20 fil-mija fit-T25FW jew 9HPT. Madankollu, ma ġie osservat l-ebda titjib sinifikanti fl-analiżi tal-għanijiet primarji u sekondarji (eż., testijiet konjittivi u kriterji tal-MRI).

Fluoxetine ġie investigat aktar fil-prova MS-SMART ta' Fażi IIb b'ħafna fergħat diġà deskritta f'doża ta' 40 mg/jum [184]. Mija u ħdax-il pazjent SPMS ġew allokati għall-grupp ta' fluoxetine, u 112 irċevew plaċebo. Madankollu, fluoxetine naqas milli jaffettwa l-pSE, jiġifieri l-PBVC, wara 96 ​​ġimgħa. Għall-kuntrarju, PBVC saħansitra tjieb meta mqabbel mal-plaċebo wara 24 ġimgħa. F'termini ta' għanijiet sekondarji, it-trattament b'fluwoxetine naqqas in-numru ta' leżjonijiet T2 ġodda jew li qed jikbru. Punti finali sekondarji oħra (eż., bidliet fl-EDSS) ma ntlaħqux.

4.1.2.3 Kumment

Bħala konklużjoni, it-trattament b'fluwoxetine ma wassalx għal riżultati pożittivi f'żewġ provi ta' Fażi II. Filwaqt li l-istudju MS-SMART kien imħaddem biżżejjed [184], rata baxxa mhux mistennija ta 'progressjoni tal-marda kienet osservata fil-prova FLUOX-PMS, li tnaqqas b'mod qawwi l-qawwa tagħha [203]. Barra minn hekk, prova double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo f'42 pazjent b'PPMS jew SPMS ma wrietx vantaġġ tat-trattament b'fluwoxetine [204]. Meta wieħed iqis il-falliment ta' fluoxetine fit-tliet provi kollha, effett ta' benefiċċju konvinċenti fl-SM progressiva huwa improbabbli.

Meta tħares lejn il-mod ta 'azzjoni, l-inizjalment preżunt predominantinewroprotettivir-rwol tal-fluoxetine jista’ jiġi megħlub mill-impatt anti-infjammatorju tiegħu. It-trattament ta 'fluoxetine jirriżulta f'varjetà ta' proċessi immunomodulatorji, li ġew osservati kemm fi studji fuq l-annimali kif ukoll fil-bniedem [193, 205]. Fuq l-istess linji, fluoxetine wera effikaċja f'mudelli ta 'annimali kkaratterizzati minn patofiżjoloġija infjammatorja qawwija [192, 193]. L-użu ta' mudelli ta' annimali mmarkati minn patofiżjoloġija infjammatorja evidenti jista' wkoll jispjega għaliex dejta promettenti ta' trattament ta' fluoxetine f'esperimenti pre-kliniċi ma kinitx tista' tiġi tradotta fi provi kliniċi inklużi pazjenti b'SM progressiva. Possibbilment, mudell ta 'annimali ta' MS progressiva, bħal EAE fi ġrieden dijabetiċi mhux obeżi, kien ikun aktar xieraq biex jistudja l-effetti ta 'fluwoxetine fuq il-patofiżjoloġija ta' korsijiet ta 'mard progressiv.

Aktar appoġġ għal rwol anti-infjammatorju predominanti ta' fluoxetine ġej minn żewġ studji kliniċi. L-ewwel, escitalopram, SSRI ieħor, naqqas ir-riskju kumulattiv għal rikadiet meta mqabbel mal-kontrolli fi prova open-label [206]. Ukoll, fi studju double-blind, ikkontrollat ​​bil-plaċebo f'pazjenti RRMS u SPMS, fluoxetine innifsu naqqas il-formazzjoni ta 'GELs [207]. F'konformità ma' użu putattiv ta' fluoxetine f'MS li tirkadi huwa t-tnaqqis tal-leżjonijiet T2 fil-prova MS-SMART, għalkemm din l-osservazzjoni trid tiġi kkonfermata meta wieħed iqis li l-iskans ta' wara l-gadolinju fil-linja bażi kienu neqsin [184]. Meħuda flimkien, fluoxetine potenzjalment tipprovdi benefiċċji lil pazjenti b'SM li tirkadi aktar milli progressiva.

4.1.3 Riluzole

4.1.3.1 Sfond

L-eċitotossiċità tal-glutamate hija mekkaniżmu diskuss ħafna li jikkontribwixxi għall-patofiżjoloġija tan-newrodeġenerazzjoni [208]. Il-proċessi sottostanti ta 'eċitotossiċità tal-glutamate jinvolvu ħsara assonali u mewt taċ-ċelluli newronali [209, 210]. Barra minn hekk, l-eċitotossiċità tal-glutamate twassal għal ħsara fl-oligodendrocyte u demyelination sussegwenti [208]. Għalhekk, l-antagonisti tal-glutamate kisbu interess bħalanewroprotettivterapiji.

Antagonist wieħed tal-glutamate magħruf huwa riluzole, li huwa komunement użat fit-terapija ta 'sklerożi laterali amjotrofika [211]. Minbarra li jrażżan ir-rilaxx tal-glutamate mit-terminali tan-nervituri, riluzole jistabbilizza l-kanali tas-sodju fi stat inattivat [211]. F'konformità, esperimenti EAE indikatinewroprotettiveffetti indotti mill-applikazzjoni ta' riluzole [210]. Barra minn hekk, studju pilota li sar f'16-il pazjent b'SM progressiva wera tnaqqis fir-rata ta 'atrofija tal-kurdun ċervikali minħabba trattament b'riluzole [212].

4.1.3.2 Studji

Wara l-istudju pilota msemmi fl-SM progressiva, riluzole ġie investigat aktar fil-prova ta' Fażi IIb MS-SMART b'ħafna fergħat [184]. Mitejn u tlieta u għoxrin pazjent SPMS ġew inklużi biex jirċievu jew 100 mg/kuljum riluzole jew plaċebo għal perjodu ta' 96 ġimgħa. Madankollu, il-grupp ta' trattament attiv naqas milli jilħaq il-pSE (PBVC wara 96 ​​ġimgħa) u l-parametri sekondarji kollha tar-riżultat (eż., bidliet fl-EDSS jew MSFC).

4.1.3.3 Kumment

Minbarra l-prova MS-SMART u l-istudju pilota, riluzole ġie evalwat aktar flimkien ma' interferon- 1a [213] mogħti kull ġimgħa. Din il-prova ta' Fażi II randomised kkontrollata bi plaċebo inkludiet 43 pazjent b'RRMS jew sindromu klinikament iżolat. Ta 'min jinnota, it-trattament b'riluzole ma naqqasx l-atrofija tal-moħħ f'dan l-istudju. F'konformità mar-riżultati ta 'riluzole, it-trattament bl-antagonist ta' NMDA memantine naqas milli jtejjeb l-indeboliment konjittiv f'pazjenti b'SM li jirkadu u progressivi [214]. Minħabba n-nuqqas ta 'effett ta' trattament ta 'riluzole u memantine kemm fuq l-atrofija tas-CNS kif ukoll fuq il-parametri kliniċi, tqum il-mistoqsija sa liema punt l-eċitotossiċità tal-glutamate hija rilevanti għall-proċessi newrodeġenerattivi fl-SM. Min-naħa l-oħra, in-numru għoli ta 'miri taċ-ċelluli dipendenti fuq il-glutamate u mekkaniżmi ta' azzjoni jwasslu għal effetti plejotropiċi ta 'dawn l-antagonisti tal-glutamate [208]. Eventwalment, identifikazzjoni ulterjuri ta 'mogħdijiet ta' sinjalar rilevanti involuti, flimkien mad-disinn ta 'komposti speċifiċi ħafna, tista' tavvanza l-fehim tagħna tar-rwol tal-eċitotossiċità tal-glutamate fin-newrodeġenerazzjoni matul l-SM.

4.1.4 Ubiquinone—Idebenone

4.1.4.1 Sfond

Ubiquinone (CoQ) huwa trasportatur tal-elettroni anti-ossidant u lipofiliku fil-katina tat-trasport tal-elettroni mitokondrijali. Madankollu, solubilità baxxa fl-ilma tagħmel CoQ imprattikabbli għall-applikazzjoni klinika [215]. Idebenone, analogu ta 'katina qasira li jinħall fl-ilma ta' CoQ [216], huwa użat terapewtikament fit-trattament ta 'atassja ta' Friedreich u newropatija ottika ereditarja ta 'Leber, it-tnejn ikkawżati minn disfunzjoni mitokondrijali [217]. Eżatt bħal CoQ, l-amministrazzjoni ta 'idebenone intwera li tneħħi r-radikali ħielsa u tinibixxi l-perossidazzjoni tal-lipidi [218]. Barra minn hekk, it-trattament b'idebenone jirriġenera l-funzjoni mitokondrijali potenzjalment permezz tar-restawr tal-fluss tal-elettroni bl-użu ta 'mekkaniżmu ta' bypass [219, 220]. Peress li l-istress ossidattiv u d-disfunzjoni mitokondrijali jikkontribwixxu wkoll għal ħsara newroassonali fin-newroinfjammazzjoni u n-newrodeġenerazzjoni [8], idebenone huwa meqjus bħala aġent putattiv fl-SM [215].

Lil hinn minnunewroprotettivkaratteristiċi, idebenone għandu wkoll kapaċitajiet anti-infammatorji. Fil-mikroglia, irażżan il-produzzjoni ta’ fatturi pro-infjammatorji (eż., interleukin (IL)-1, fattur tan-nekrożi tat-tumur- ) u wassal għal bidla lejn fenotip M2 li huwa relatat ma’ kontra l-infammazzjoni u riġenerazzjoni [221] . Minħabba l-newroprotettivu proprjetajiet immunomodulatorji, idebenone jista 'jkun medikazzjoni promettenti fl-SM.

4.1.4.2 Studji

Fi prova ta' Fażi I/II double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, idebenone ġie evalwat f'77 pazjent PPMS (IPPoMS) [222]. Perjodu ta' 1-sena qabel it-trattament kien segwit minn fażi attiva ta' sentejn b'applikazzjoni ta' kuljum ta' 2250 mg idebenone. Il-pSE investiga l-bidla fil-Punteġġ ta' Diżabbiltà Aġġustat bil-Piż Kombinatorju (CombiWISE) li jikkonsisti f'EDSS, T25FW, 9HPT, u Skala ta' Diżabbiltà Newroloġika Scripps [223]. Madankollu, it-trattament ma kellu l-ebda impatt fuq il-CombiWISE. Barra minn hekk, evalwazzjoni ta 'għanijiet sekondarji, inklużi bidliet fit-tkabbir tal-volum ventrikulari kif ukoll differenzi fil-kategoriji uniċi tal-CombiWISE, ma żvelatx titjib notevoli indott minn idebenone.

Wara, il-pazjenti kollha li temmew il-prova IPPoMS ġew mistiedna għal studju ta 'estensjoni open-label [224]. Hemmhekk, il-pazjenti kollha għandhom jirċievu idebenone għal sena addizzjonali. Sfortunatament, il-pubblikazzjoni tal-istudju tal-estensjoni hija nieqsa.

4.1.4.3 Kumment

In-nuqqas ta 'dejta klinika disponibbli jfixkel l-analiżi tar-rwol ta' idebenone fl-SM. Barra minn hekk, l-għarfien pre-kliniku huwa skars. Idebenone darba ġie ttestjat f'EAE, u naqas li jaffettwa l-inċidenza, il-bidu u s-severità tal-marda [225]. Barra minn hekk, idebenone ma kellu l-ebda impatt fuqnewroinfjammazzjonijew ħsara assonali.

Jista 'jiġi spekulat li l-falliment ta' idebenone kien relatat mad-dipendenza tal-funzjoni tiegħu fuq NAD(P)H ċitoplasmika: quinone oxidoreductase 1 (NQO1). NQO1 jikkatalizza t-tnaqqis ta 'idebenone f'idebenone [220]. Filwaqt li idebenone innifsu juri proprjetajiet ossidattivi [226] u jfixkel il-katina tat-trasport tal-elettroni [227], l-azzjonijiet favorevoli huma attribwiti għal idebenone [215]. Sfortunatament, l-espressjoni NQO1 hija prinċipalment ristretta għal astroċiti u subsett ta 'oligodendroċiti, filwaqt li hija rari fin-newroni [228]. Għalhekk, il-potenzjal għal direttnewroprotezzjonihija limitata [229]. Madankollu, peress li l-espressjoni NQO1 hija induċibbli, kombinazzjoni ma 'aġenti li jirregolaw b'mod selettiv NQO1 fin-newroni tista' tinforza trattament ta' idebenone fin-newrodeġenerazzjoni [229].

B'mod konklussiv, in-nuqqas ta 'dejta jimpedixxi suppożizzjoni ta' l-impatt ta 'idebenone fuqnewroinfjammazzjoni. Madankollu, il-prestazzjoni demgħa fil-prova tal-IPPoMS u l-għarfien derivati ​​minn esperimenti fuq l-annimali jikkontradixxu rwol ta 'benefiċċju ta' idebenone fil-PPMS, għall-inqas meta jintuża bħala monoterapija.

reviżjonijiet cistanche : Cistanche għandu effett newroprotettiv tajjeb ħafna

4.2 Approċċi newroriġenerattivi

4.2.1 Eritropojetina

4.2.1.1 Sfond

L-eritropojetin (EPO) huwa ormon intern tal-ġisem li jistimula l-eritropoeżi. Interessanti, studju dwar l-espressjoni tat-tessuti identifika l-EPO u r-riċettur tiegħu (EPOR) fin-newroni, ċelluli gliali, u wkoll endoteljali tas-CNS [230-232]. Evidenza emerġenti tiddeskrivi l-assi EPO-EPO-R bħala endoġenunewroprotettivis-sistema tiġi attivata bi tweġiba għal ħsara newronali f'termini ta 'ipoksja, stress metaboliku, jew infammazzjoni, eżatt kif osservat f'EAE [233, 234]. Għaldaqstant, l-EPO amministrat b'mod esoġenu tejjeb is-sinjali kliniċi ta'newroinfjammazzjonifil-ġrieden [235–237]. It-titjib kliniku jiddependi mill-inqas parzjalment fuq l-induzzjoni ta 'remyelination. In vitro, pereżempju, l-EPO jippromwovi d-differenzazzjoni OPC u l-maturazzjoni tal-oligodendrocyte [230, 238]. Barra minn hekk, isaħħaħ l-espressjoni ta 'markaturi tal-myelin wara demyelination indotta minn cuprizone u proliferazzjoni ta' OPCs matul EAE [239, 240].

Minbarra remyelination, EPO jipprevjeni karatteristiċi differenti ta 'awtoimmuninewroinfjammazzjoni, bħal tqassim BBB jew ħsara assonali [235-237]. Il-mekkaniżmi sottostanti ta'newroprotezzjonijinvolvu proċessi newrotrofiċi [241], anti-ossidattivi [242], u anti-apoptotiċi [243]. Saħansitra aktar, l-EPO jimmodula r-rispons infjammatorju, li jwassal għal espansjoni akbar ta 'ċelluli T regolatorji u differenzjazzjoni mrażżna taċ-ċelluli TH 17 [236].

Minbarra l-osservazzjonijiet pre-kliniċi imsemmija hawn fuq, prova żgħira esploratorja open-label ta 'Fażi I/IIa fuq trattament b'EPO b'doża għolja wriet żieda sinifikanti fit-tul fid-distanza tal-mixi u titjib ta' indeboliment konjittiv f'PPMS u SPMS [244]. Trattament fit-tul bl-EPO ġie vvalutat aktar fi studju żgħir f'koorti SPMS, li jindika effetti ta 'benefiċċju tal-EPO f'termini ta' kriterji newrofiżjoloġiċi (eż., żieda fil-faċilitazzjoni intrakortika) u tendenza ta 'għeja mtejba [245].

4.2.1.2 Studji

Wara l-ewwel riżultati kliniċi promettenti, saret prova ta' Fażi II randomised, double-blind fi 18-il pazjent PPMS u 34 SPMS (mingħajr rikaduta fl-aħħar sentejn) [246]. It-tul medju tal-marda varja bejn 16.7 snin fl-EPO u 14.9 snin fil-grupp tal-plaċebo. Il-parteċipanti rċevew jew 48,000 IU EPO jew plaċebo għal 24 ġimgħa (fl-ewwel nofs ta' kull ġimgħa, wara kull ġimgħa) segwiti minn perjodu ta' osservazzjoni ta' 24-ġimgħa. IVMPS 1 g ġie applikat qabel l-ewwel u t-tieni infużjoni ta' EPO jew plaċebo. Il-pSE investigat il-bidla ta’ punteġġ kompost li jikkonsisti fid-diskrezzjoni massima tal-mixi

tanza, destrezza tal-idejn, u konjizzjoni wara 24 ġimgħa. Pazjenti kkurati bl-EPO wrew żieda żgħira fil-punteġġ kompost, li jindika titjib kliniku. Madankollu, din it-tendenza ma kinitx sinifikanti u ma setgħetx tiġi osservata wara 48 ġimgħa. Analiżi tal-parametri kliniċi (eż., EDSS u MSFC), valutazzjoni tal-MRI (eż., volum tal-leżjoni T2 u PBVC) kif ukoll riżultati rrappurtati mill-pazjent (36-Oġġett Stħarriġ dwar is-Saħħa b'Forma Qasira [247]) ma żvelat l-ebda vantaġġ tat-trattament EPO. Rigward il-profil tas-sigurtà, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti fil-grupp ta' trattament attiv kellhom bżonn ta' kiri tad-demm minħabba żieda fl-ematokrit u esperjenzaw episodji ta' pressjoni għolja aktar ta' spiss.

4.2.1.3 Kumment

Filwaqt li l-ewwel studju pilota esploratorju indika titjib taħt trattament EPO, speċjalment f'termini ta 'funzjonijiet tal-mutur [244], dawn ir-riżultati ma setgħux jiġu riprodotti fil-prova riveduta tal-Fażi II, minkejja li kienet osservata tendenza pożittiva [246]. Raġuni sottostanti għall-falliment jista 'jkun it-tul medju tal-marda ta' aktar minn 16-il sena. Tabilħaqq, ir-remyelination tonqos bit-tul ta 'MS u hija inqas preżenti f'leżjonijiet kroniċi [6, 87]. Għalhekk, l-aġenti li jippromwovu r-remyelination jistgħu jkunu aktar effettivi fil-korsijiet tal-mard preċedenti, peress li effett fuq leżjonijiet fit-tul u inattivi huwa dubjuż. F'konformità ma 'din is-suppożizzjoni, studju żgħir double-blind appoġġja l-effikaċja tat-trattament bl-EPO f'pazjenti RRMS b'rikaduta akuta [248]. L-ewwel riżultati promettenti ta 'EPO f'AON fi prova ta' Fażi II ikkontrollata bi plaċebo jappoġġjaw aktar din l-ipoteżi [249]. B'mod konklużiv, l-għażla ta' pazjenti fi stadji avvanzati ta' progressjoni tal-marda setgħet maħfra effetti ta' benefiċċju potenzjalment eżistenti tat-trattament bl-EPO.

Madankollu, l-użu potenzjali tal-EPO fl-SM huwa mxekkel minn effetti sekondarji. L-għoti ta 'EPO mhux biss jinduċi eritropojesi iżda għandu diversi implikazzjonijiet oħra bħal vażokostrizzjoni jew tromboċitemija, u b'hekk isaħħaħ ir-riskju għal avvenimenti tromboemboliċi u pressjoni għolja [233]. Għalhekk, pazjenti b'fatturi ta 'riskju kardjovaskulari, storja ta' avvenimenti tromboemboliċi, jew immobilità ġew esklużi minn provi kliniċi [246, 249, 250]. Barra minn hekk, l-EPO jista 'jikkawża aplasija rari iżda potenzjalment fatali taċ-ċelluli ħomor puri [251]. Minħabba l-espressjoni ta 'EPO u EPO-R fuq diversi tumuri malinni [252] u rapporti ta' espansjoni tat-tumur taħt trattament EPO [253, 254], pazjenti bi storja ta 'tumuri malinni m'għandhomx jirċievu din il-mediċina lanqas. Meħuda flimkien, proporzjon notevoli ta' pazjenti, speċjalment dawk li jsofru minn multimorbidità, ma jkunux eliġibbli għat-trattament anke jekk l-EPO kellha tkun effettiva fl-SM.

Min-naħa l-oħra, il-proċessi protettivi tat-tessuti jistgħu mhux biss jiġu medjati permezz tal-EPO-R klassiku. Fuq kollox, dawn l-effetti jidhru li huma indotti mill-interazzjoni ta’ reġjun EPO distint ma’ riċettur eteromeriku li jikkonsisti f’subunità EPO-R waħda u l-katina komuni kondiviża minn membri tal-familja tar-riċetturi IL-3 [233, 255] . Għalhekk, id-derivati ​​tal-EPO intwerew li jurunewroprotezzjonimingħajr ma taffettwa l-eritropojesi [235]. Fost dawn id-derivati ​​hemm JM-4 [256]. Dan il-peptide ipproteġi l-ġrieden mid-demyelination u ttaffi r-rispons pro-infammatorju, u b'hekk tejjeb is-sinjali kliniċi ta 'EAE [256]. Ta' min jinnota, reċentement inbeda studju bikri ta' Fażi I biex jevalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta' JM-4 fil-kuntest ta' MS [257].

4.2.2 Enżimi Carboxylase-Biotin

4.2.2.1 Sfond

Il-bijotina hija vitamina li tinħall fl-ilma kullimkien, li taġixxi bħala ko-enzima essenzjali għal bosta carboxylases [258]. Ibbażat fuq rapport ta 'każ dwar l-effikaċja tal-bijotina fl-SPMS, l-ewwel studji ġew introdotti biex jevalwaw il-bijotina bħala mira potenzjali fl-SM progressiva [259]. Livelli mnaqqsa ta’ bijotina osservati fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) u fis-serum ta’ pazjenti b’SM taw aktar lok għal bijotina mill-ġdid fil-kuntest ta’newroinfjammazzjoni[260]. Barra minn hekk, defiċjenza ta 'biotinidase, enzima meħtieġa għar-riċiklaġġ tal-bijotina [261], twassal għal demyelination u sintomi newroloġiċi li huma komparabbli ma' MS [262].

Ir-raġuni wara l-użu tal-bijotina hija bbażata fuq l-ipoteżi ta' 'ipoksja virtwali' fl-SM [258]. Huwa preżunt li disfunzjoni mitokondrijali u ħtieġa akbar għall-enerġija minħabba demyelination jirriżultaw f'nuqqas ta 'qbil tal-provvista u d-domanda tal-enerġija. Konsegwentement, dan in-nuqqas ta' qbil iwassal għal korriment newroassonali. Il-bijotina potenzjalment tindirizza kemm it-tnaqqis fil-produzzjoni tal-enerġija kif ukoll iż-żieda fid-domanda. L-ewwel, peress li hija ko-enzima kritika ta 'tliet carboxylases involuti fiċ-ċiklu tal-aċidu tricarboxylic, konċentrazzjonijiet miżjuda ta' bijotina jistgħu jrawmu l-provvista newronali ta 'ATP [263]. It-tieni, il-bijotina hija meħtieġa fl-oligodendrocytes għall-attività ta 'żewġ carboxylases li jipproduċu sottostrat ta' sinteżi ta 'aċidu xaħmi [263]. B'dan il-mod, il-bijotina tista 'ttejjeb ir-remyelinazzjoni minħabba livelli miżjuda ta' dawn l-aċidi grassi, li huma meħtieġa għall-produzzjoni tal-majelina [264]. Billi tirrestawra l-konduzzjoni saltatorja u għalhekk, tirrestrinġi l-eċitazzjoni tal-membrana għan-nodi ta 'Ranvier, il-bijotina tista' tnaqqas id-domanda għall-enerġija [265].

Aktar evidenza li tappoġġja rwol ta 'benefiċċju tal-bijotina fl-SM ġejja minn studju żgħir u mhux ikkontrollat ​​fi 23 pazjent PPMS u SPMS, li jirrapporta funzjonijiet viżwali u motori mtejba fi kważi l-pazjenti kollha [266]. Wara dan l-istudju pilota, l-ewwel prova ta' Fażi III f'154 pazjent PPMS u SPMS (SPI) wriet it-taffija tad-diżabilità permezz ta' trattament tal-bijotina [267].

4.2.2.2 Studji

Fl-2016 inbeda t-tieni prova double-blind tal-Fażi III (SPI2) [268], li fiha 227 PPMS u 415-il pazjent SPMS mingħajr rikaduta fis-2 snin preċedenti ġew assenjati b'mod każwali jew għal 300 mg/jum bijotina jew plaċebo. Il-pazjenti kollha baqgħu fil-fażi double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo tal-prova sakemm il-parteċipant li daħal l-aħħar laħaq ix-Xahar 15. F'dak iż-żmien, il-pazjenti kollha qalbu għat-trattament tal-bijotina fiż-żjara skedata li jmiss. Għalhekk, il-parti tal-istudju kkontrollata bi plaċebo damet bejn 15 u 27 xahar (tul medju: 20.1 xhur). Il-kontinwazzjoni tat-trattament b'DMTs kienet permessa matul il-prova kollha. Il-pSE evalwa d-differenzi fil-proporzjon ta' pazjenti b'titjib ikkonfermat fil-punteġġ EDSS jew T25FW wara 12-il xahar. Sfortunatament, il-bijotina naqset milli tipprovdi benefiċċji sinifikanti f'termini tal-pSE. Barra minn hekk, l-istudju ma laħaq l-ebda endpoint sekondarju (eż., iż-żmien għall-progressjoni tal-EDSS, bidla fit-T25FW).

Minbarra l-prova SPI2, saru żewġ studji f'ambjenti tad-dinja reali. L-ewwel sar f'seba 'PPMS u 36 pazjent SPMS, inklużi wkoll pazjenti li rkadew [269]. Bl-użu ta 'disinn open-label, il-pazjenti kollha rċevew 300 mg / jum bijotina għal sena bħala medikazzjoni addizzjonali fil-każ ta' DMT pre-eżistenti. Terz tal-pazjenti rrappurtaw deterjorament suġġettiv tal-MS, li wassal għal żieda fil-punteġġ tal-EDSS f'żewġ każijiet. Żewġ parteċipanti biss esperjenzaw titjib kliniku, li, madankollu, ma kienx biżżejjed biex inaqqsu l-EDSS. B'mod impressjonanti, 24 biss minn 43 pazjent temmew it-tul kollu tal-istudju. Ir-raġunijiet ewlenin għall-irtirar kienu jinkludu nuqqas ta' effikaċja u aggravar tas-sintomi.

It-tieni studju open-label f'ambjent tad-dinja reali inkluda 84 pazjent PPMS u 94 SPMS [270]. It-teħid konkomitanti ta' DMTs kien permess. Il-pSE ivvaluta t-titjib tad-diżabilità wara 12-il xahar ta' trattament b'doża għolja tal-bijotina, imkejjel bi tnaqqis fl-EDSS. Tnaqqis tal-punteġġ EDSS kien osservat f'sitt pazjenti biss. Parametri ta' riżultat sekondarju, li janalizzaw id-diżabilità, il-veloċità tal-ipproċessar u l-attività radjoloġika, ma wrew l-ebda benefiċċju ħlief titjib sinifikanti fid-dimensjoni tal-uġigħ u l-iskumdità f'kwestjonarju tal-pazjent. Għalkemm l-ARR ma kienx imtejjeb meta mqabbel mal-ħin qabel it-trattament tal-bijotina, il-valutazzjoni tal-MRI wriet attività radjoloġika f'madwar 30 fil-mija tal-pazjenti bi skans tal-MRI.

4.2.2.3 Kumment

Mhux biss il-falliment fil-provi kliniċi iżda wkoll l-inkonklussività tar-rwol propagat tal-bijotina fin-newroinfjammazzjoni awto-immuni kwistjoni ta 'applikazzjoni ulterjuri. Titjib kliniku permezz ta 'sostituzzjoni ta' bijotina fil-każ ta 'defiċjenza ta' bijotinidase jidher konsistenti fid-dawl ta 'qasir sever ta' bijotina. Madankollu, jidher improbabbli li s-sempliċi żieda fil-provvista ta 'aċidu xaħmi ttejjeb il-proċessi kumplessi ħafna ta' remjelinazzjoni fl-SM. Barra minn hekk, dejta pre-klinika reċenti tipprovdi evidenza li tikkontradixxi impatt ta 'benefiċċju tal-bijotina fuq in-newroinfjammazzjoni awtoimmuni. Buonvicino et al irrappurtaw li l-bijotina naqset milli żżid il-livelli ta 'ATP fin-newroni kortikali murini [271]. Barra minn hekk, il-bijotina ma setgħetx tipproteġi n-newroni mill-eċċitotossiċità indotta mill-glutamate u l-oligodendrocytes minn korriment medjat minn cuprizone. Saħansitra aktar, it-trattament tal-bijotina ma affettwax il-progressjoni tal-EAE fi ġrieden dijabetiċi mhux obeżi, li jixbħu MS progressiva [271]. Sa fejn nafu, il-bijotina qatt ma ntwera li tippromwovi r-remyelinazzjoni in vitro jew in vivo. Minħabba n-nuqqas ta 'effetti ta' benefiċċju tat-trattament tal-bijotina fuq l-atrofija tal-moħħ u l-livelli tan-newrofilament tas-serum fil-prova SPI2 [268], anewroprotettivL-effett huwa wkoll improbabbli ħafna.

Minbarra d-dubji dwar il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu, xi studji rrappurtaw rati miżjuda ta' rikaduta u leżjonijiet MRI taħt trattament ta 'bijotina b'doża għolja anke f'pazjenti mingħajr rikaduta preċedenti [267, 269, 270, 272-276]. Influwenza possibbli medjata mill-bijotina fuq l-integrità BBB ma ġietx evalwata. Barra minn hekk, l-effetti immunomodulatorji ta 'bijotina ta' doża għolja mhumiex iċċarati biżżejjed. Investigazzjoni ta’ PBMCs miksuba minn pazjenti kkurati bil-bijotina b’deterjorament kliniku jew MRI indikat bidliet fil-frekwenzi taċ-ċelluli immuni [277]: tnaqqis fin-numru ġenerali ta’ limfoċiti, tnaqqis ta’ ċelluli CD4 plus kif ukoll CD8 plus T, u żieda ta’ ċelluli T. IgD-CD27 flimkien ma' ċelluli B tal-memorja b'klassi mibdula kienu rrappurtati. Sfortunatament, sottopopolazzjonijiet ta 'ċelluli CD4 flimkien ma' T ma ġewx ikkaratterizzati aktar, u jillimitaw il-konklużjonijiet dwar l-effetti medjati mill-bijotina fuq ir-rispons infjammatorju.

Madankollu, il-prova SPI2 ma kkonfermatx il-biża' ta 'rata ta' rikaduta ogħla [268]. Barra minn hekk, studju retrospettiv kbir (IPBio-SeP) jinvestiga l-inċidenza ta 'rikaditi f'pazjenti kkurati bil-bijotina [278]. Analiżi intermedja ta' 1279 pazjent li rċevew il-bijotina u 483 kontroll ma wrewx differenza fil-frekwenza ta' rikaduta wara 16-il xahar.

Raġuni waħda għar-riżultati differenti tat-trattament tal-bijotina fl-SPI meta mqabbla mal-prova SPI2 setgħet kienet ir-rata ta 'rispons għall-plaċebo ferm ogħla fil-prova SPI2 li tnaqqas bil-qawwa l-qawwa ta' dan l-istudju [268]. Madankollu, minħabba n-numru ferm ogħla ta 'pazjenti fil-prova SPI2, huwa aktar probabbli li l-effetti ta' benefiċċju osservati fil-prova SPI irriżultaw minn żball tat-tip 1 [268]. Barra minn hekk, ir-rata tal-progressjoni tad-diżabilità tnaqqset fiż-żewġ gruppi tal-prova SPI2. Dan, imbagħad, seta' kkawża li l-perjodu ta 'osservazzjoni jkun qasir wisq biex juri l-newroriġenerattiveffetti. Punt impressjonanti fid-disinn tal-istudju tal-prova SPI2 huwa l-pSE peress li evalwa t-titjib tad-diżabilità. Madankollu, dewmien fil-progressjoni tal-marda jidher li huwa ħafna aktar realistiku minn titjib sinifikanti tas-sintomi kliniċi.

B'kollox, minħabba r-riżultati negattivi tal-prova SPI2 u żewġ studji f'ambjenti tad-dinja reali, effett ta 'benefiċċju tal-bijotina fl-SM progressiva huwa improbabbli.

4.3 Approċċi Oħra

4.3.1 Glycogen Synthase Kinase-3—Lithium

4.3.1.1 Sfond

Billi hija waħda mill-ewwel mediċini approvati mill-FDA, il-litju huwa stabbilizzatur tal-burdata essenzjali għat-trattament ta 'disturbi bipolari [279]. Dejta pre-klinika miksuba minn diversi mudelli EAE tagħti lok għall-użu tal-litju f'kundizzjonijiet newroinfjammatorji [280, 281]. Għalkemm il-litju jaffettwa miri differenti, it-titjib ta 'newroinfjammazzjonijidher li huwa medjat prinċipalment mis-soppressjoni tal-glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) [280]. L-inibizzjoni ta' GSK-3, pereżempju, tinterferixxi mal-ġenerazzjoni taċ-ċelloli TH 1 [282] u TH 17 [283]. Is-soppressjoni ta' GSK-3 tista' wkoll tippreserva l-integrità tal-BBB permezz ta' regolazzjoni 'l fuq tal-passaġġ WNT/-catenin [284]. Hemm aktar evidenza għall-involviment tal-litju u l-GSK-3 fl-SM peress li l-livelli tal-litju fis-serum huma mnaqqsa f'pazjenti b'RRMS [285], filwaqt li l-espressjoni ta' GSK-3 kienet regolata 'l fuq f'pazjenti li jbatu minn PPMS [286] .

4.3.1.2 Studji

Wara riżultati pre-kliniċi promettenti, saret prova ta' Fażi I/II open-label u rater-blinded fi 3 PPMS u 20 pazjent SPMS [287]. It-tul tal-marda varja minn 3 sa 43 sena. L-istudju sar f'disinn cross-over, b'assenjazzjoni każwali għal trattament tal-litju jew fl-ewwel jew fit-tieni sena. Id-dożi tal-litju varjaw bejn 150 u 300 mg/jum. Trattament simultanju b'DMTs (natalizumab, interferon- , GA) kien permess. L-applikazzjoni tal-litju rriżultat f'xejriet pożittivi iżda mhux sinifikanti għall-pSE, jiġifieri, il-PBVC. Barra minn hekk, it-trattament bil-litju ma rnexxilux jaffettwa l-għanijiet kliniċi sekondarji (eż., bidla fl-EDSS, MSFC) iżda tejbet b'mod sinifikanti r-riżultati rrappurtati mill-pazjent f'termini tad-dominji mentali tal-kwestjonarju tal-MS Kwalità tal-Ħajja-54 [288].

4.3.1.3 Kumment

Minbarra d-disinn open-label, il-karatteristiċi tal-linja bażi eteroġeni f'termini ta 'tul ta' żmien diverġenti tal-mard u l-applikazzjoni simultanja ta 'DMTs f'xi pazjenti jfixklu l-interpretazzjoni tar-riżultati. Sfortunatament, m'hemm l-ebda dejta dwar korrelazzjonijiet bejn ir-riżultati tar-riżultat u t-teħid ta' DMT jew il-livelli tas-serum tal-litju tal-pazjenti, li setgħu kienu interessanti minħabba d-dożi baxxi mogħtija.

Barra minn hekk, minħabba l-varjetà ta 'miri affettwati, l-aggravament tan-newroinfjammazzjoni kkaġunat mill-litju ma jistax jiġi eskluż. Fost il-mekkaniżmi possibbilment involuti hemm id-disfunzjoni tar-remielinazzjoni medjata minn WNT/-catenin [289]. Eżempju ieħor huwa l-attivazzjoni tal-protein kinase Akt-1 mill-litju, peress li data reċenti turi rwol detrimentali ta' Akt-1 fl-EAE [290]. F'konformità ma 'dan, analiżi retrospettiva tat-trattament tal-litju inkluż 101 veteran tal-Istati Uniti bit-tipi kollha ta' SM żvelat żieda fir-rati ta 'rikaduta. L-aggravar tal-EDSS, madankollu, naqas b'mod sinifikanti [291].

Minħabba n-numru żgħir ta 'parteċipanti, limitazzjonijiet metodoloġiċi, u n-nuqqas ta' provi prospettivi oħra, ir-rwol tal-litju fl-SM għadu elużiv.

5 Diskussjoni

F'din ir-reviżjoni, aħna nagħtu aġġornament dwar provi kliniċi li jevalwaw l-istrateġiji li jippromwovu r-remyelination,newroprotettivtrattamenti, u approċċi oħra li jew fallew jew ġew interrotti għal raġunijiet oħra. B'hekk inkomplu s-serje tagħna ta 'reviżjonijiet preċedenti dwar provi falluti fil-kuntest ta' MS [292-295]. Ta 'min jinnota, aġġornament kurrenti dwar studji falluti jew interrotti ta' aġenti immunomodulatorji ngħata reċentement f'artikolu separat [9].

L-iktar lezzjoni importanti li ttieħdet mill-provi falluti hija d-domanda għal aktar riċerka. Ħafna mill-mogħdijiet involuti huma magħrufa. Madankollu, fl-aħħar mill-aħħar ma nifhmux l-interazzjoni tagħhom li tirriżulta fir-remyelination u, aktar importanti, il-mekkaniżmi sottostanti l-insuffiċjenza tagħha [6]. Hemm nuqqas ta 'komprensjoni ta' għaliex ir-remyelination tfalli f'xi pazjenti, filwaqt li oħrajn juru proporzjon għoli ta 'leżjonijiet remyelinated [87]. Hemm bżonn ta' aktar għarfien dwar il-proċessi kruċjali ta' remjelinazzjoni biex jiġu indirizzati b'mod suffiċjenti. Għaldaqstant, minħabba l-eteroġeneità tal-leżjonijiet, il-varjetà tal-korsijiet tal-mard, u l-kumplessità tal-SM, jidher improbabbli li l-immirar ta 'mogħdijiet singoli se jkun effiċjenti [296]. Għalhekk, taħlita ta' approċċi li jippromwovu mhux biss il-proliferazzjoni u d-divrenzjar tal-OPC iżda wkoll jistabbilixxu mikroambjent favorevoli tidher li hija aktar promettenti [297]. Barra minn hekk, il-kombinazzjoni ma 'mediċini immunomodulatorji tista' toħloq milieu inqas infjammatorju iżda aktar favorevoli li jsaħħaħ ir-remyelinazzjoni u jipprovdi benefiċċju ulterjuri billi jindirizza l-patofiżjoloġija tal-SM b'mod aktar wiesa '. Mill-mediċini riveduti li ġew ittestjati flimkien ma 'aġenti immunomodulatorji, il-biċċa l-kbira tal-aġenti ġew eżaminati bħala terapewtiċi add-on għal interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Minħabba l-pletora ta 'mekkaniżmi medjati mill-interferon, madankollu, hemm riskju għoli għal interazzjonijiet (mhux previsti) [38]. Meta wieħed iqis dawn l-interazzjonijiet imprevedibbli, l-użu ta' komposti flimkien ma' interferon- jista' jwassal għal effetti antagonistiċi. Fil-każ ta 'atorvastatin, pereżempju, l-użu kombinat ma' interferon- potenzjalment antagonizza s-soppressjoni medjata minn interferon ta 'MMPs u fosforilazzjoni ta' STAT 1 [36, 37]. Dan jista' jkollu effetti kliniċi ta' benefiċċju fil-grupp ta' trattament attiv. Min-naħa l-oħra, il-kombinazzjoni ta’ interferon- ma’ komposti li jinduċu proċessi komparabbli tista’ tkopri differenzi bejn it-trattament attiv u l-grupp ta’ kontroll, kif deskritt għal inosine (ara 3.1.4) u minocycline (ara 3.3.2). B'kuntrast, antikorpi monoklonali bħal natalizumab jistgħu jkunu alternattiva aktar adattata, peress li jipprovdu diversi vantaġġi fuq interferon- . L-ewwel, il-mekkaniżmi ta 'azzjoni aktar selettivi jiffaċilitaw kombinazzjonijiet ma' komposti promettenti peress li l-interazzjonijiet fil-livell molekulari huma aktar faċli biex jitbassru [298]. It-tieni, it-terapiji ta’ antikorpi monoklonali jipprovdu grad ogħla ta’ kontroll tal-mard kif ukoll soppressjoni aktar b’saħħitha tal-attività infjammatorja li tagħmilhom sieħeb favorevoli fi studji addizzjonali ma’newroriġenerattivaġenti [299].

Aħna osservajna wkoll tendenza li jerġgħu jintużaw terapewtiċi magħrufa li huma liċenzjati għal mard ieħor fil-kuntest ta 'awtoimmuni.newroinfjammazzjoni. B'hekk, l-investigaturi mhux biss jimminimizzaw ir-riskju ta 'reazzjonijiet avversi mhux previsti iżda wkoll inaqqsu l-ispejjeż u jaċċelleraw il-progressjoni permezz tal-fażijiet differenti tal-provi kliniċi biex jidħlu fis-suq. Madankollu, l-ebda waħda minn dawn il-mediċini ma kellha suċċess kbir [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Flimkien ma' nuqqas ta' effikaċja, f'xi każijiet, l-indikazzjoni inizjali għall-approvazzjoni tirriżulta li tikkawża effetti sekondarji li jillimitaw l-użu fl-SM, kif jidher għall-EPO [233]. Madankollu, l-eżempju tal-aħħar juri li t-tfassil ta' derivati ​​ġodda u aktar speċifiċi jista' jkun mod kif jitnaqqsu l-effetti sekondarji iżda xorta waħda tibbenefika mir-raġunament inizjali.

Minħabba l-falliment frekwenti ta 'approċċi li wrew l-effikaċja f'esperimenti prekliniċi, isir ovvju li l-mudelli tal-annimali jgħinu biex jistudjaw aspetti speċifiċi tal-awtoimmunità tas-CNS iżda ma jistgħux jixbħu l-kumplessità sħiħa tal-MS. Il-mudell ta 'cuprizone, pereżempju, jagħti għarfien siewi dwar il-proċessi ta' remjelinazzjoni iżda jittraskura l-impatt infjammatorju [110]. Għodda utli oħra għall-istudju tal-abbiltajiet newroriġenerattivi hija mudell li juża injezzjonijiet tal-materja bajda glijotoxin lysolecithin [300]. Din il-ħsara akuta f'żona lokalizzata tippermetti li r-remyelinazzjoni tiġi vvalutata fin-nuqqas ta 'ħsara fit-tessut li tkun għaddejja [301]. Madankollu, din il-ħsara sseħħ mingħajr l-involviment kroniku tal-limfoċiti [296]. EAE, min-naħa l-oħra, jaqsam ħafna karatteristiċi immunoloġiċi u istoloġiċi mal-SM. Xorta waħda, l-intensità tar-rispons infjammatorju kontinwu tista 'tfixkel l-investigazzjoni tar-remyelination [296].

Barra minn hekk, huwa rilevanti ħafna li jintgħażlu mudelli ta 'annimali skond il-mekkaniżmu preżunt ta' azzjoni tal-komposti ttestjati. Pereżempju, aġenti li jittrattaw in-newrodeġenerazzjoni għandhom jiġu studjati f'mudelli li jaqsmu karatteristiċi patofiżjoloġiċi ta 'SM progressiva, bħal EAE fi ġrieden MS dijabetiċi mhux obeżi [271, 302]. Madankollu, l-aġenti promettenti jeħtieġ li jiġu evalwati mhux biss f'mudell ta' annimal wieħed iżda approċċi differenti in vivo u in vitro, li jkopru varjetà ta' aspetti involuti fl-SM.

Aspett importanti ieħor jinvolvi problemi osservati ta' spiss rigward ir-riproduċibbiltà ta' dejta preklinika bejn laboratorji differenti. Dawn il-problemi huma parzjalment ibbażati fuq id-dipendenza qawwija tal-esperimenti fuq fatturi bħar-razza jew l-isfond ġenetiku tal-annimali, l-ambjent, jew id-dieta [303]. Approċċ ta' tama biex tittejjeb ir-riproduċibbiltà tal-għarfien miksub minn esperimenti fuq l-annimali jista 'jkun provi kkontrollati randomised pre-kliniċi (pRCTs) li jsiru f'numru ta' laboratorji differenti taħt kundizzjonijiet standardizzati [304]. Dawn l-RCTs jistgħu jipprovdu grad ogħla ta’ komparabbiltà u validità tad-dejta preklinika. Għalhekk, dawn il-pRCTs jistgħu jkunu pass importanti biex jitnaqqas id-distakk bejn studji pre-kliniċi u provi kliniċi ta 'Fażi I.

Barra minn hekk, jeħtieġ li jiġi diskuss sa liema punt il-komposti fi provi kliniċi bikrija għandhom neċessarjament jiġu evalwati biss fuq il-bażi tal-kisba tas-sinifikat statistiku tal-punti finali tal-istudju. F'xi każijiet, bħal GSK239512 [120], id-daqs tal-effett jista 'jkun ġie stmat iżżejjed. Għalhekk, possibilment ukoll fid-dawl tal-ispejjeż diġà għoljin, ħafna studji x'aktarx ma kellhomx setgħa. Madankollu, dawn l-istudji jistgħu jipprovdu għarfien importanti dwar il-mekkaniżmi ta 'azzjoni tal-komposti evalwati. Aktar importanti minn hekk, l-analiżi tas-sottogruppi jistgħu jintużaw biex jintgħażlu pazjenti li jistgħu jibbenefikaw mit-trattament fi provi kliniċi sussegwenti. Għalhekk, kandidati li jippromettu m’għandhomx jintremew sempliċement għax naqsu milli jilħqu l-pSE.

6 Konklużjonijiet

Il-konklużjoni ewlenija hija r-rekwiżit kritiku ta 'disinji ta' studju xierqa. L-aktar importanti, għad hemm bżonn ta' parametri ta' riżultat affidabbli u sensittivi fil-provi li jinvestigawnewroriġenerattivterapewtiċi. Sal-lum, m'hemm l-ebda markatur disponibbli li jista 'jiddistingwi bejn myelin pre-eżistenti u remyelinated [6]. Barra minn hekk, mhuwiex ċar kif tikkwantifika sew ir-remyelination. Ħarġu varjetà ta 'tekniki ta' immaġini, inklużi MTR, DTI, jew tomografija b'emissjoni ta 'pożitroni, u diġà ġew ippruvati li juru l-estent ta' remjelinazzjoni [305-307]. Madankollu, dawn il-metodi mhumiex użati ħafna jew validati biżżejjed [308]. Fil-provi riveduti, l-istudju biss fuq GSK239512 għamel użu minn waħda minn dawn it-tekniki skont [120]. Approċċ ieħor għall-iskoperta ta 'effetti remyelinating huwa l-kejl ta' VEPs multifocal, teknika li tuża stimulazzjonijiet simultanji tal-kamp viżwali [96]. B'dan il-mod, VEPs multifokali jipprovdu grad ogħla ta 'sensittività u speċifiċità fl-iskoperta tar-riġenerazzjoni tal-mogħdija viżwali anterjuri meta mqabbla ma' VEPs konvenzjonali [309].

F'termini ta' studji li jinvestigawnewroprotettivapproċċi, provi futuri jistgħu jinkludu wkoll kejl tal-katina ħafifa tan-newrofilament (NFL). In-newrofilamenti huma parti miċ-ċitoskeletru newronali u huma partikolarment arrikkit fl-axons. Għalhekk, in-newrofilamenti jiġu rilaxxati fis-CSF u fis-serum wara korriment newroassonali [310] li jagħmlu l-kejl NFL għodda promettenti li tispjega.newroprotettiveffetti. Għalkemm ma kinitx speċifika għall-MS, l-NFL intweriet li hija bijomarkatur tal-attività tal-mard u tbassir tar-riżultat fit-tul fl-MS li jsegwi kemm ħsara newroinfjammatorja kif ukoll newrodeġenerattiva [310-312].

Flimkien ma' dawn il-parametri, id-domanda għal kriterji ta' riżultat kliniku adegwati hija saħansitra aktar kritika. Il-komposti jkunu biss għażliet terapewtiċi ta' suċċess għall-kura tal-pazjent jekk mhux biss itejbu l-parametri parakliniċi iżda jipprovdu benefiċċju rilevanti lill-pazjenti. Għalhekk, punti finali kliniċi sensittivi li juru l-effetti tan-newroriġenerazzjoni (eż. titjib tas-sintomi konjittivi) huma meħtieġa b'mod urġenti. B'mod partikolari, punteġġi kliniċi integrati li jirriflettu dimensjonijiet kliniċi differenti, kif użat fil-provi SYNERGY [98] u IPPoMS [222], jidhru li huma favorevoli biex jiġu vvalutati l-effetti kliniċi ta'newroprotettivunewroriġenerattivaġenti.

Barra minn hekk, l-effetti ta 'benefiċċjunewroprotezzjonihuma prinċipalment attribwiti għal riġenerazzjoni minn ħsara assonali u akkumulazzjoni mnaqqsa ta 'ħsara newronali maż-żmien [6]. Għalhekk, l-effetti kliniċi mhux probabbli li jiġu osservati wara rikaduta waħda. Jistgħu pjuttost jidhru wara snin f'termini ta 'diżabbiltà mdewma u progressjoni tal-mard, u b'hekk jitolbu għal provi fit-tul [308]. Madankollu, ħafna mill-provi attwali ma jissodisfawx din il-ħtieġa għal perjodu ta 'segwitu estensiv.

Aspett ieħor importanti fir-rigward tad-disinn tal-istudju, speċjalment tat-terapiji remyelinating, huwa l-età tal-pazjenti inklużi. Meta tieħu l-analiżi tas-sottogrupp tal-istudju RENEW bħala eżempju, id-differenzi dipendenti fuq l-età fl-effikaċja tal-approċċi remyelinating isiru ċari [106]. Il-kapaċitajiet ta' remyelinazzjoni, pereżempju, jonqsu bl-età [107]. Studji futuri jeħtieġ li juru, jekk dan it-tnaqqis iwassalx għal suċċess imnaqqas ta 'terapiji remyelinating jew possibilment, għall-kuntrarju, għal riżultat imtejjeb ta' terapiji remyelinating minħabba marġini usa 'ta' titjib. Għalhekk, l-età tal-parteċipanti jeħtieġ li titqies fid-disinn tal-istudju ta 'dawn it-terapiji f'forma ta' restrizzjonijiet tal-età aktar stretti u approċċi ta 'tqabbil tal-età. Minbarra l-influwenza tal-età, it-tul tal-marda jidher ukoll li għandu impatt kbir fuq l-effikaċja ta 'newroriġenerattivkif ukollnewroprotettivterapiji. Ir-raġunijiet sottostanti jidhru li jinvolvu ħsara avvanzata ta 'strutturi newroassonali. L-ewwel, il-preżenza ta 'axons funzjonalment intatti hija prerekwiżit obbligatorju għar-remyelination [6]. It-tieni, l-integrità tan-netwerks newronali tidher li titnaqqas b'mod sinifikanti fi stadji avvanzati tal-marda, u tnaqqas is-suċċess potenzjali ta 'newroprotettivapproċċi [111]. Għalhekk, konsiderazzjoni aktar preċiża tat-tul tal-marda hija essenzjali għat-tfassil tal-istudju ta 'provi futuri.

Riżultati kuntrastanti tal-istess aġent f'entitajiet differenti ta' mard, kif osservat fi provi fuq atorvastatin (ara 3.1.1) jew EPO (ara 4.2.1), jenfasizzaw l-importanza ta' separazzjoni stretta ta' dawn l-entitajiet fi studji kliniċi. Flimkien mar-rilevanza tal-kunċetti patofiżjoloġiċi differenti sottostanti l-korsijiet tal-mard [3], din l-osservazzjoni tenfasizza l-importanza ta’ għażla bir-reqqa tal-popolazzjoni xierqa tal-pazjenti għas-suċċess tal-provi kliniċi.

Fl-aħħarnett, ir-reviżjoni tiegħu tkompli tenfasizza l-ħtieġa għall-pubblikazzjoni ta 'studji kliniċi falluti. Għalkemm dawn il-provi ma laħqux mal-aspettattivi, madankollu jipprovdu informazzjoni essenzjali dwar il-patofiżjoloġija tal-SM. Barra minn hekk, jgħinu biex jifhmu kwistjonijiet li jikkonċernaw it-traduzzjoni ta 'għarfien miksub minn studji prekliniċi u huma indispensabbli għall-avvanzi fid-disinn tal-istudju. Għalhekk, l-investigaturi u l-ġurnali għandhom jiġu mħeġġa aktar biex jippubblikaw riżultati negattivi.

Cistanche għandu effett newroprotettiv tajjeb ħafna

Dikjarazzjonijiet

Finanzjament Il-finanzjament ta' Aċċess Miftuħ attivat u organizzat minn Projekt DEAL.

Kunflitti ta' interess Niklas Huntemann: ma jiddikjara l-ebda kunflitt ta' interess. Leoni Rolfes ma jiddikjara l-ebda kunflitt ta' interess. Marc Pawlitzki: ma jiddikjara l-ebda kunflitt ta’ interess. Tobias Ruck: irċieva ħlasijiet personali mingħand Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche, u Teva, għotjiet minn Alexion u Sanofi-Genzyme, u appoġġ mhux finanzjarju minn Merck Serono. Stefen Pfeufer: irċieva rimborżi tal-ivvjaġġar minn Sanofi Genzyme u Merck Serono, onorarja għal tagħlimiet minn Sanofi Genzyme, Biogen, u Mylan Healthcare, u appoġġ għar-riċerka minn Merck Serono, Diamed, u s-Soċjetà Ġermaniża tal-Isklerożi Multipla North Rhine-Westphalia. Heinz Wiendl: irċieva għotjiet mill-Ministeru Ġermaniż għall-Edukazzjoni u r-Riċerka

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, l-Unjoni Ewropea, Hertie Foundation, NRW Ministeru tal-Edukazzjoni u r-Riċerka, Ċentru Interdixxiplinarju għall-Istudji Kliniċi (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo- SmithKline GmbH, Roche , u Sanofi-Genzyme; miżati ta' konsultazzjoni minn AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, is-Soċjetà Svizzera tal-Isklerożi Multipla, u UCB; appoġġ għall-ivvjaġġar għal laqgħat għal skopijiet oħra minn Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, u WebMD Global; ħlasijiet għall-parteċipazzjoni f'attivitajiet ta' reviżjoni bħal bordijiet ta' monitoraġġ tad-dejta minn Polpharma Biologics; ħlas għal lekċers minn Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, u WebMD Global; onorarju għal xhieda esperta mill-Kummissjoni tad-Droga tal-Assoċjazzjoni Medika Ġermaniża. Sven G. Meuth: irċieva onorarja għal tagħlimiet u rimborż tal-ivvjaġġar talli attendew laqgħat minn Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS, u Teva. Ir-riċerka tiegħu hija ffinanzjata mill-Ministeru Ġermaniż għall-Edukazzjoni u r-Riċerka (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Fondazzjoni Else Kröner Fresenius, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Servizz ta’ Skambju Akkademiku Ġermaniż, Hertie Fondazzjoni, Ċentru Interdixxiplinari għall-Istudji Kliniċi (IZKF) Muenster, Fondazzjoni Ġermaniża Neuroloġija u Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Ġermanja, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche, u Teva.

Disponibbiltà ta' data u materjal Mhux applikabbli.

Approvazzjoni etika Mhux applikabbli.

Kunsens għall-parteċipazzjoni Mhux applikabbli.

Kunsens għall-pubblikazzjoni Mhux applikabbli.

Id-disponibbiltà tal-kodiċi mhix applikabbli.

Kontribuzzjonijiet ta' l-awtur NH: kunċett ta' studju u disinn, akkwist ta' data, analiżi u interpretazzjoni ta' data, kitba tal-manuskritt. LR: kunċett ta' studju u disinn, akkwist ta' data, kitba tal-manuskritt. MP: reviżjoni kritika tal-manuskritt għall-kontenut intellettwali. TR: reviżjoni kritika tal-manuskritt għall-kontenut intellettwali. SP: reviżjoni kritika tal-manuskritt għall-kontenut intellettwali. HW: reviżjoni kritika tal-manuskritt għall-kontenut intellettwali. SGM: kunċett ta' studju u disinn, reviżjoni kritika tal-manuskritt għall-kontenut intellettwali.

Aċċess Miftuħ Dan l-artikolu huwa liċenzjat taħt Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Liċenzja Internazzjonali, li tippermetti kwalunkwe użu mhux kummerċjali, qsim, adattament, distribuzzjoni, u riproduzzjoni fi kwalunkwe mezz jew format, sakemm tagħti kreditu xieraq lill-awtur(i) oriġinali u s-sors, ipprovdi link għal-liċenzja Creative Commons, u indika jekk sarux bidliet. L-immaġini jew materjal ieħor ta’ partijiet terzi f’dan l-artikolu huma inklużi fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu sakemm ma jkunx indikat mod ieħor f’linja ta’ kreditu għall-materjal. Jekk il-materjal mhuwiex inkluż fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu u l-użu intiż tiegħek mhuwiex permess minn regolament statutorju jew jaqbeż l-użu permess, ikollok bżonn tikseb permess direttament mid-detentur tad-drittijiet tal-awtur. Biex tara kopja ta' din il-liċenzja, żur http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.