Parti 2:Oligosaccharide tal-Ħalib Uman 2/-Fucosyllactose Jinduċi Newroprotezzjoni minn Puplesija ta' Emorraġija Intraċerebrali

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 1

3. Diskussjoni

F'dan l-istudju, 2FL naqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia indotta mill-emin unewrodeġenerazzjonif'kortika primarjanewronu l-kokultura tal-mikroglia BV2. 2FL tejbet l-attività lokomotriċi fil-firien ICH. Bl-użu ta 'analiżi immunoistokimika u qPCR, aħna wrejna li 2FL inibixxa l-attivazzjoni tal-mikroglia, l-infiltrazzjoni tal-limfoċiti CD4( plus ), u l-espressjoni ta' markaturi tal-istress inflammatorju u ER fil-moħħ ICH. Is-sejba ewlenija ta 'dan l-istudju hija li 2FL hijanewroprotettivkontra l-korriment tal-ICH.

L-ICH tikkawża ħsara fil-moħħ akuta u irriversibbli. Wara l-insult akut, jinxtegħlu serje ta 'reazzjonijiet kaskata, li jirriżultaw f'deġenerazzjoni sekondarja kronika. L-emoglobina u l-prodotti tad-degradazzjoni tagħha huma assoċjati mill-qrib ma 'korriment sekondarju. Hemin huwa ċitotossiku u jikkontribwixxi għal ħsara fil-moħħ, akkumpanjata minn puplesija emorraġika [21,22]. Emina eċċessiva tikkatalizza reazzjonijiet ta' katina ta' radikali ħielsa [23] u tiffaċilita l-apoptożi u l-fissjoni mitokondrijali [24]. Hemin isaħħaħ ukoll l-attivazzjoni tal-mikroglia u jaggrava l-ħsara infjammatorja wara emorraġija intraċerebrali [25,26]. F'dan l-istudju, l-emin intuża biex jissimula l-ICH f'anewronu l-kokultura tal-mikroglia BV2. Aħna wrejna li l-hemin kiennewrotossiċiu mikroglia attivata. Trattament b'2FL naqqas l-attivazzjoni IBA1 medjata mill-emina u rrestawra l-immunoreattività MAP2. Id-dejta tagħna tissuġġerixxi li 2FL huwa anti-infjammatorju unewroprotettivf'mudell ċellulari ta 'ICH.

Preċedentement, aħna wrejna li l-infużjoni lokali tal-collagenase rriżultat f'ICH u bradykinesia fil-firien [13]. F'dan l-istudju, intuża mudell ta 'annimali simili biex jeżamina l-effett protettiv ta' 2FL in vivo. Aħna wrejna li l-applikazzjoni sistemika ta '2FL għal 5 ijiem tejbet il-movimenti lokomotriċi fil-firien ICH. Billi l-infjammazzjoni għandha rwol kritiku fil-progressjoni tal-ICH [7,8,27], sibna wkoll attivazzjoni tal-mikroglia fil-moħħ tal-ICH. 2FL naqqas l-IBA1-ir u rrestawra parzjalment ir-ramifikazzjoni tal-mikroglia fil-moħħ ICH leżjonat. Barra minn hekk, sibna li 2FL jirregola l-espressjoni ta 'mikroglia/makrofaġi infjammatorji M2 (anti-inflammatorji) fil-moħħ tal-firien ICH. Din id-dejta tissuġġerixxi li 2FL irażżan l-attivazzjoni tal-mikroglia medjata mill-ICH fil-moħħ leżjonat.

ICH jippromwovi l-migrazzjoni ta 'ċelluli immuni periferali, bħal CD4 plus u CD8 plus ċelluli T, għall-moħħ leżjonat [28,29]. Preċedentement irrappurtajna l-espressjoni ta 'markaturi taċ-ċelluli T ċitotossiċi fil-moħħ ICH [13]. Barra minn hekk, l-ogħla infiltrazzjoni taċ-ċelluli T CD4 kienet bejn ġranet 3 u 4 wara korriment iskemiku fil-ġrieden [30]. F'dan l-istudju, aħna wrejna li l-ICH żiedet l-infiltrazzjoni ta' CD4 flimkien ma' limfoċiti fl-istriatum leżjonat fil-5 jum fil-firien; L-infiltrazzjoni taċ-ċelluli CD4 kienet imtaffa b'mod sinifikanti minn 2FL. Din id-dejta tappoġġja l-idea li 2FL jinibixxi l-migrazzjoni taċ-ċelluli T mill-periferija għall-moħħ ICH.

Cistanche għandu effett newroprotettiv

Studji preċedenti indikaw li 2FL għandu effetti protettivi fil-periferija. Fl-enteroċiti umani, 2FL attenwat l-induzzjoni ta 'CD14 [18] u l-espressjoni ta' IL-8, IL-1b, u MIP-2 [31]. 2FL jattenwa wkoll is-severità ta 'enterokolite nekrotizzanti fl-imsaren tat-twelid tal-ġrieden [32]. F'dan l-istudju, aħna wrejna li 2FL għandu anti-inflammatorju unewroprotettiveffetti fil-moħħ ICH. Studji oħra jappoġġjaw ukoll li 2FL tejbet it-tagħlim u l-potenzament fit-tul tal-hippocampal f'annimali gerriema [17], kif ukoll ipprevjeni l-mewt taċ-ċelluli fil-moħħ iskemiku [19]. Din id-dejta tissuġġerixxi li 2FL għandu effetti benefiċjali multidimensjonali kontra s-CNS u l-infjammazzjoni u d-deġenerazzjoni periferali.

ICH jista 'jikkaġuna sekondarjanewrodeġenerazzjonipermezz tal-istress ER [33]. Pereżempju, il-mogħdija PERK ġiet attivata fil-moħħ ICH, kif muri mir-regolazzjoni 'l fuq ta' p-eIF2& u ATF4 [34]. L-istress ER riżultanti indott aktarnewronaliapoptożi u mewt taċ-ċelluli. Irrappurtajna wkoll li l-espressjoni ta' PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1, u caspase-3 ġiet imsaħħa fil-moħħ ICH. 2FL inibixxi b'mod sinifikanti dawn ir-reazzjonijiet. Il-mekkaniżmi dettaljati sottostanti r-regolamentazzjoni tal-istress ER minn 2FL jiġġustifikaw investigazzjoni.

Hemm ftit limitazzjonijiet għal dan l-istudju. Aħna ma użajnax id-daqs tal-ematoma biex nevalwaw ir-riżultat wara terapija 2FL. Kif indikat qabel, il-kwantifikazzjoni taż-żona tal-ematoma fuq slices istoloġiċi hija ġeneralment intensiva fil-ħidma u xi kultant suġġettiva [35]. Approċċ ġdid ġie żviluppat reċentement biex jippermetti kejl preċiż u effiċjenti tal-volum tal-ematoma ċerebrali [35]. Ikun ta 'interess li tiddetermina l-assoċjazzjoni tal-volum tal-ematoma ma' titjib fl-attività lokomotriċi wara t-trattament 2FL bl-użu ta 'dan l-approċċ il-ġdid. L-istudju tagħna sar f'mudelli ċellulari u tal-annimali tal-ICH. Qabel l-użu kliniku tiegħu huma meħtieġa studji addizzjonali fuq primati mhux umani u provi randomised prospettivi ta 'trattament 2FL f'suġġetti umani.

Il-ħalib uman huwa meqjus bħala l-aħjar sors ta’ nutrizzjoni għat-trabi tat-twelid u għat-trabi li qed jiżviluppaw. Lil hinn min-nutrizzjoni tiegħu, il-ħalib uman fih ukoll komposti benefiċjarji [36], bħal 2FL. F'dan l-istudju, urejna li 2FL, komponent bijoattiv fil-ħalib uman, għandu effetti protettivi kontra l-ICH. 2FL jista' jkollu implikazzjonijiet kliniċi għat-trattament tal-ICH.

benefiċċju ta 'estratt ta' cistanche

4. Materjali u Metodi

4.1. Annimali

Firien Sprague-Dawley irġiel adulti u tqal fil-ħin inxtraw minn BioLASCO, Taipei, Tajwan. L-użu tal-annimali ġie approvat mill-Kumitat tar-Riċerka tal-Annimali tal-Istituti Nazzjonali tar-Riċerka tas-Saħħa tat-Tajwan (NHRI-IACUC106101-A). L-esperimenti kollha fuq l-annimali twettqu skont il-Gwida tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa għall-Kura u l-Użu ta 'Annimali tal-Laboratorju (Pubblikazzjonijiet NIH Nru 8023, riveduti 1978).

4.2. Materjali

2′-Fucosyllactose ġie pprovdut minn Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, Provinċja ta 'Gyeonggi-do, Korea). Albumina tas-serum bovin, idrat tal-kloral, serum bovin tal-fetu, L-glutamate, paraformaldehyde, poly-D-lysine, emin, u Triton X-100 inxtraw minn Sigma (St. Louis, MO, USA). Alexa Fluor 488 (antikorp sekondarju), suppliment B27, mezz ta' Eagle modifikat ta' Dulbecco,NewrobażaliMedji, u trypsin inxtraw minn Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Antikorp anti-CD4 inxtara minn Proteintech (Rosemont, IL, USA). Anti-MAP2 inxtara minn Millipore (Burlington, VT, USA). Antikorp anti-IBA1 inxtara minn Wako (Richmond, VA, USA).

4.3. Primary Rat Cortical Neuron (PCN) u Microglia Coculture

Kortikali primarjinewron(PCN) kulturi ġew ippreparati minn tessuti tal-kortiċi embrijoniċi (E14-15) miksuba mill-feti ta 'firien Sprague-Dawley tqal. Wara li tneħħew il-vini u l-meninges, il-kortiċi miġbura ġew trypsinized (0.{05 fil-mija; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) għal 20 minuta f'temperatura tal-kamra. Wara li tlaħlaħ it-trypsin bil-medju ta' Eagle modifikat ta' Dulbecco imsaħħan minn qabel (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), iċ-ċelloli ġew dissoċjati permezz ta' triturazzjoni, magħduda, u miksija fi 96-bir (5.0 × 104/bir) pjanċi tal-kultura taċ-ċelluli miksija minn qabel b'poly-D-lysine (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Il-mezz tal-kisi tal-kultura kien jikkonsisti minnnewrobażalimedju supplimentat bi 2 fil-mija FBS inattivat bis-sħana, 0.5 mmol/L L-glutamina, 0.{025 mM L-glutamate, u 2 fil-mija B27 (Invitrogen, Carlsbad, CA, l-Istati Uniti). Il-kulturi nżammu f'37 О C f'atmosfera umidifikata ta' 5 fil-mija CO2 u 95 fil-mija arja. Il-kulturi ġew mitmugħa permezz ta' skambju ta' 50 fil-mija ta' medium ma' mezz ta' tmigħ (medju newrobażali), 0.5 mmol/L L-glutamina, u 2 fil-mija B27 b'suppliment antiossidant f'jiem in vitro ( DIVs) 3 u 5. Il-mikroglia BV2 ġew ikkultivati ​​separatament, inqalgħu b'0.05 fil-mija trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA, Invitrogen), u ċentrifugati f'100 × g għal 5 min. Iċ-ċelloli BV2 ġew sospiżi mill-ġdid fil-mezz ta 'tmigħ li fih suppliment B27 mingħajr antiossidanti (一AO, minn Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Id-densità taċ-ċelloli superstiti ġiet magħduda bl-użu ta' trypan blue assay; iċ-ċelluli ġew indurati fuq il-bjar miksijin bil-PCN f'konċentrazzjoni ta '3.0 × 103/bir fuq DIV 7, kif deskritt qabel [37]. Il-kokulturi ġew mitmugħa b'medja 一AO fuq DIVs 7 u 10. Fuq DIV 10, il-kulturi ġew ittrattati glutamate b'2FL jew vettura. Fi 48 siegħa wara t-trattament tad-droga, iċ-ċelloli ġew iffissati b'4 fil-mija paraformaldehyde (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) għal siegħa f'temperatura tal-kamra.

effetti newroprotettivi ta' cistanche: jikkura l-marda ta' Parkinson

4.4. Immunoċitokimika

Wara li tneħħiet 4 fil-mija tas-soluzzjoni PFA, iċ-ċelloli ġew maħsula bil-PBS. Ċelloli fissi ġew ittrattati b'soluzzjoni ta 'imblukkar (5 fil-mija BSA u 0.1 fil-mija Triton X-100 f'PBS) għal siegħa. Iċ-ċelloli ġew inkubati għal ġurnata f'4 О C b'antikorp monoklonali tal-ġurdien kontra MAP2 (1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) u antikorp poliklonali tal-fenek kontra IBA1 (1:500; Wako, Richmond, VA, USA) , qabel tlaħlaħ tliet darbiet fil-PBS. L-antikorp primarju marbut ġie viżwalizzat bl-użu ta' AlexaFluor 488 mogħoż anti-ġurdien jew AlexFluoro 568 mogħoż anti-fniek antikorp sekondarju (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). L-immaġini ġew akkwistati bl-użu ta 'kamera DS-Qi2 (Nikon, Tokyo, Ġappun) imwaħħla ma' mikroskopju invertit NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokyo, Ġappun) minn osservaturi blinded. Id-densità tal-pixels ta' MAP2-ir jew IBA1-ir ġiet analizzata bl-użu ta' NIS Elements AR 5.11 Software (Nikon).

4.5. Kirurġija

Il-firien kienu miżmuma f'ċiklu ta' 12-il siegħa dlam (7 pm sa 7 am) u 12-il siegħa dawl (7 am sa 7 pm). L-annimali ġew anestetizzati u mqiegħda f'qafas stereotassiku. Il-collagenase tat-Tip VII (0.5 U/uL × 1.0 uL, C{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) ġie injettat b'mod stereotattiku fl-istriatum tal-lemin (koordinati: 0.{0 mm rostrali u 3.0 mm laterali għal bregma, 5.5 mm taħt il-kranju) fi 0.4 uL/min fuq 5 min fil-jum 0. Imbagħad, 2FL (400 mg/kg/jum × 5 ijiem) jew vettura ġiet amministrata ip mill-ġranet 1 sa jum 5. Annimali ġew sagrifiċċjati fil-jum 5 għall-analiżi istoloġika u PCR.

4.6. Kejl tal-Imġieba Lokomotriċi

Il-lokomozzjoni ġiet imkejla fil-jum 5 bl-użu ta 'moniter ta' attività infrared (Accuscan, Columbus, OH, USA). Il-firien tqiegħdu individwalment f'kamra tal-imġieba infrared 3D (42 × 42 × 21 cm) għal 120 min. Ġew imkejla sitt varjabbli: (i) attività vertikali (VACTV, in-numru totali ta' interruzzjonijiet tar-raġġ li seħħew fis-sensuri vertikali), (ii) distanza totali vvjaġġata (TOTDIST, id-distanza, f'ċentimetri, vvjaġġata mill-annimali), (iii) ) ħin tal-moviment vertikali (VTIME), (iv) attività orizzontali (HACTV, in-numru totali ta’ interruzzjonijiet tar-raġġ li seħħew fis-sensuri orizzontali), (v) ħin tal-moviment orizzontali (MOV- TIME), u (vi) numru ta’ movimenti vertikali (VMOVNO).

4.7. Immunoistokimika

L-annimali ġew anestetizzati u mxerrda transkardjali b'salina segwit minn 4 fil-mija PFA f'buffer tal-fosfat (PB; 0.1 mol/L; pH 7.2); ġew iffissati wara għal 18–20 siegħa u mbagħad trasferiti għal 20 fil-mija sukrożju f'0.1 M PB għal mill-inqas 16-il siegħa. Sezzjonijiet serjali tal-imħuħ

inqatgħu bi ħxuna ta’ 30 um bl-użu ta’ kriostat (mudell: CM 3050 S; Leica, Heidelberg, il-Ġermanja). Is-sezzjonijiet tal-moħħ ġew laħlaħ f'PB u ġew imblukkati b'4 fil-mija albumina tas-serum bovin (Sigma-Aldrich) b'0.3 fil-mija Triton X-100 (Sigma-Aldrich) f'0.1 mM PB. Flieli tal-moħħ ġew imbagħad inkubati b'antikorpi primarji kontra CD4 (poliklonali 1:100, teknoloġija tal-proteini, Rosemont, USA) jew IBA1 (monoklonali 1:100, Wako, Richmond, VA, USA) f'4 О C matul il-lejl. Is-sezzjonijiet ġew mlaħalħa f'0.1 mM PB u inkubati f'soluzzjoni ta 'antikorp sekondarja Alexa Fluor 488 (1:500; Sondi Molekulari, Eugene, OR, USA). Is-sezzjonijiet tal-kontroll ġew inkubati mingħajr l-antikorp primarju. Sezzjonijiet tal-moħħ ġew immuntati fuq slides u coverslipped. Analiżi konfokali saret bl-użu ta’ mikroskopju Nikon D-ECLIPSE 80i (Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Japan) u softwer EZ-C1 3.90 (Nikon, Tokyo, Japan). Id-densità ottika tal-immunoreattività IBA1 jew CD8 ġiet ikkwantifikata f'żewġ sezzjonijiet konsekuttivi tal-moħħ b'kummissjoni anterjuri viżwalizzata f'kull annimal. Żewġ fotomikrografiji ttieħdu tul ir-reġjun peri-lesionat għal kull porzjon tal-moħħ; Id-densità ottika IBA1 jew CD4 ġiet analizzata bl-użu tas-Software NIS Elements AR 3.2 (Nikon) u ġiet medjata f'kull moħħ għal analiżi statistika. Il-kejl immunoistokimiku kollu sar minn osservaturi blinded.

effetti newroprotettivi ta 'cistanche: marda ta' antiparkinson

4.8. PCR ta' Traskrizzjoni Reverse Kwantitattiva (RT-PCR)

Inġabru tessuti striatali mill-emisferi feruti u mhux feruti. L-RNAs totali ġew iżolati bl-użu ta’ TRIzol Reagent (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, USA), u cDNAs ġew sintetizzati minn 1 ug ta’ RNA totali bl-użu ta’ RevertAid H Minus First-Strand cDNA Synthesis Kit (Thermo Xjentifiku , #K1631, Waltham, MA, USA). Il-livelli ta' cDNA għal CD86, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, caspase3, actin, u GAPDH ġew determinati bl-użu ta' settijiet ta' primer-probe tal-librerija ta' sonda universali speċifiċi jew primers speċifiċi għall-ġeni (Tabella 2). Il-kampjuni tħalltu ma 'TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, #4444557, Carlsbad, CA, USA) jew SYBR (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, USA). PCR kwantitattiv f'ħin reali (qRT-PCR) twettqet bl-użu tas-Sistema QuantStudio™ 3 Real-Time PCR (ThermoScientific, Waltham, MA, USA). L-espressjoni tal-ġeni fil-mira kienet normalizzata relattiva għall-ġeni ta 'referenza endoġeni (beta-actin u medji GAPDH) bl-użu ta' algoritmu modifikat delta-delta-Ct. L-esperimenti kollha twettqu f'żewġ kopji.

4.9. Statistika

Id-dejta hija ppreżentata bħala l-medja 士 SEM. Intuża t-test mhux imqabbad jew ANOVA f'direzzjoni waħda jew f'żewġ direzzjonijiet għal tqabbil statistiku, b'livell ta' sinifikat ta' p < 0.05.="" fil-każ="" ta'="" paraguni="" multipli,="" sar="" test="" newman–keuls="" post="">

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: T.-WH, kitba manuskritta, kirurġija tal-annimali, u ġbir u/jew assemblaġġ ta’ data; K.-JW, kirurġija tal-annimali u ġbir u/jew assemblaġġ ta' data; Y.-SW, PCR, ġbir u/jew assemblaġġ ta' data; E.-KB, kultura taċ-ċelluli, immunoċitokimika, u analiżi tad-dejta; YS u JY, 2′ -FL sinteżi, analiżi u interpretazzjoni tad-dejta, u provvista ta' materjali ta' studju; S.-JY, kunċettwali u disinn, kitba manuskritta, appoġġ amministrattiv, u approvazzjoni finali tal-manuskritt. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Dan l-istudju kien appoġġjat parzjalment mill-Istituti Nazzjonali tar-Riċerka tas-Saħħa, it-Tajwan (NP-109-PP{-02) u l-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija, it-Tajwan (MOT 106-2320-B{{3 }}MY2; AKTAR 108-2320-B-400-023).

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: L-istudju sar skont il-linji gwida tad-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki u approvat mill-Kumitat tar-Riċerka tal-Annimali tas-Saħħa Nazzjonali

Istituti tar-Riċerka tat-Tajwan (NHRI-IACUC106101-A).

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: Id-dejta li tappoġġja s-sejbiet ta’ dan l-istudju hija disponibbli mill-awtur korrispondenti fuq talba raġonevoli.

Rikonoxximenti: L-awturi jirringrazzjaw lil Yun Wang għall-kummenti kritiċi tiegħu. Kunflitti ta' Interess: YS u JY huma impjegati ta' Advanced Protein Technologies.

benefiċċju cistanche: newroprotezzjoni

Referenzi

1. Goulart, AC; Bensenor, IM; Fernandes, TG; Alencar, AP; Fedeli, LM; Lotufo, PA Fatalità bikrija u ta' sena ta' puplesija f'Sao Paulo, il-Brażil: L-applikazzjoni tal-PASSI tal-puplesija tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2012, 21, 832–838. [CrossRef]

2. Kojic, B.; Burina, A.; Hodzic, R.; Pasic, Z.; Sinanovic, O. Fatturi ta 'riskju impatt fuq is-sopravivenza fit-tul wara puplesija emorraġika. Med. Arch. 2009, 63, 203–206.

3. Feigin, VL; Lawes, CM; Bennett, DA; Barker-Collo, SL; Parag, V. Inċidenza ta 'puplesija madwar id-dinja u fatalità ta' każijiet bikrija rrappurtati f'56 studji bbażati fuq il-popolazzjoni: Reviżjoni sistematika. LancetNeurol. 2009, 8, 355–369. [CrossRef]

4. De Miguel-Yanes, JM; Lopez-de-Andres, A.; Jimenez-Garcia, R.; Hernandez-Barrera, V.; de Miguel-Diez, J.; Mendez-Bailon, M.; Perez-Farinos, N.; Munoz-Rivas, N.; Carabantes-Alarcon, D.; Lopez-Herranz, M. Inċidenza u riżultati ta 'puplesija emorraġika

fost l-adulti fi Spanja (2016–2018) skont is-sess: Studju retrospettiv, ta’ koorti, ta’ osservazzjoni, imqabbel bil-punteġġ tal-propensità.

J. Clin. Med. 2021, 10, 3753. [CrossRef]

5. Marrugat, J.; Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Salas, T.; Vila, J.; Castell, C.; Tresserras, R.; Elosua, R. L-inċidenza stmata u r-rata ta' fatalità tal-każ ta' mard ċerebrovaskulari iskemiku u emorraġiku fl-2002 fil-Katalunja. Dun Esp. Cardiol. 2007, 60, 573–580. [CrossRef] [PubMed]

6. Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Massons, J.; Oliveres, M.; Targa, C. Puplesija lakunar emorraġika. Cerebrovasc. Dis. 2000, 10, 229–234. [CrossRef]

7. Żomm, RF; Hua, Y.; Xi, G. Emorraġija intraċerebrali: Mekkaniżmi ta 'korriment u miri terapewtiċi. LancetNeurol. 2012, 11, 720–731. [CrossRef]

8. Sheth, KN; Rosand, J. Timmira s-sistema immuni fl-emorraġija intraċerebrali. ĠAMANeurol. 2014, 71, 1083–1084. [CrossRef] [PubMed]

9. Chu, X.; Wu, X.; Feng, H.; Zhao, H.; Tan, Y.; Wang, L.; Ran, H.; Yi, L.; Peng, Y.; Tong, H.; et al. L-akkoppjar bejn l-interleukin-1R1 u l-kumpless tan-nekrożomi jinvolvi fi indott mill-eminanewronalinekroptożi wara emorraġija intrakranjali. Stroke 2018, 49, 2473–2482. [CrossRef]

10. Gram, M.; Sveinsdottir, S.; Ruscher, K.; Hansson, SR; Cinthio, M.; Akerstrom, B.; Ley, D. L-emoglobina tinduċi infjammazzjoni wara emorraġija intraventrikulari qabel iż-żmien bil-formazzjoni tal-methemoglobin. J.Neuroinflamm. 2013, 10, 100. [CrossRef]

11. Tschoe, C.; Bushnell, CD; Duncan, PW; Alexander-Miller, MA; Wolfe, SQNewroinfjammazzjoniwara emorraġija intraċerebrali u miri terapewtiċi potenzjali. J. Stroke 2020, 22, 29–46. [CrossRef]

12. Wang, J. Riċerka preklinika u klinika dwar infjammazzjoni wara emorraġija intraċerebrali. Prog.Neurobiol. 2010, 92, 463–477. [CrossRef]

13. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Wang, Y.-S.; Kanzunetta, J.-S.; Wu, C.-H.; Jan, J.-J.; Bae, E.; Chen, H.; Shia, K.-S.; Wang, Y. Effett protettiv tal-antagonist CXCR4 CX807 f'mudell ta 'far ta' puplesija emorraġika. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7085. [CrossRef]

14. Mosca, F.; Gianni, ML Ħalib uman: Kompożizzjoni u benefiċċji għas-saħħa. Pediatr. Med. Chir. 2017, 39, 155. [CrossRef]

15. Donovan, SM; Comstock, SS L-oligosakkaridi tal-ħalib uman jinfluwenzaw l-immunità sistemika u tal-mukuża tat-twelid. Ann. Nutr. Metab. 2016, 69, S42–S51. [CrossRef]

16. Oliveros, E.; Ramirez, M.; Vazquez, E.; Barranco, A.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Buck, R.; Rueda, R.; Martin, MJ Is-supplimentazzjoni orali ta' 2 -fucosyllactose waqt it-treddigħ ittejjeb il-memorja u t-tagħlim fil-firien.′ J. Nutr. Biochem. 2016, 31, 20–27. [CrossRef]

17. Vazquez, E.; Barranco, A.; Ramirez, M.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Martinez-Lara, E.; Blanco, S.; Martin, MJ; Castanys, E.; Buck, R.; et al. Effetti ta 'oligosaccharide tal-ħalib uman, 2′ -fucosyllactose, fuq il-potenzar fit-tul tal-hippocampal u l-kapaċitajiet ta' tagħlim f'annimali gerriema. J. Nutr. Biochem. 2015, 26, 455–465. [CrossRef] [PubMed]

18. Hu, Y.; Liu, S.; Kling, DE; Leone, S.; Lawlor, NT; Huang, Y.; Feinberg, SB; Għolja, DR; Newburg, DS L-oligosaccharide tal-ħalib uman 2′-fucosyllactose jimmodula l-espressjoni CD14 fl-enteroċiti umani, u b'hekk attenwa l-infjammazzjoni indotta mill-LPS. Gut 2016, 65, 33–46. [CrossRef] [PubMed]

19. Wu, K.-J.; Chen, Y.-H.; Bae, E.-K.; Kanzunetta, Y.; Min, W.; Yu, S.-J. Oligosaccharide tal-ħalib uman 2′ -fucosyllactose inaqqasnewrodeġenerazzjonifil-moħħ puplesija. Transl. Stroke Res. 2020, 11, 1001–1011. [CrossRef] [PubMed]

20. Wang, T.; Lu, H.; Li, D.; Huang, W. L-attivazzjoni medjata minn TGF-beta1-SERPINE1 hija involuta f'korriment apoptotiku u infjammatorju indott mill-emin fiċ-ċelloli HT22.Newropsikjatri. Dis. Ittratta. 2021, 17, 423–433. [CrossRef]

21. Dang, TN; Isqof, GM; Dringen, R.; Robinson, SR Il-metaboliżmu u t-tossiċità tal-emin fl-astroċiti. Glia 2011, 59, 1540–1550. [CrossRef]

22. Robinson, SR; Dang, TN; Dringen, R.; Isqof, GM Tossiċità Hemin: Sors evitabbli ta 'ħsara fil-moħħ wara puplesija emorraġika. Redox Rep 2009, 14, 228–235. [CrossRef]

23. Gutteridge, JM; Smith, A. Protezzjoni antiossidanti mill-emopexin tal-perossidazzjoni tal-lipidi stimulata mill-hem. Biochem. J. 1988, 256, 861–865. [CrossRef]

24. Dai, J.; Wu, P.; Xu, S.; Li, Y.; Zhu, Y.; Wang, L.; Wang, C.; Zhou, P.; Shi, H. Bidliet fl-ultrastruttura mitokondrijali fiċ-ċelloli SH-SY5Y waqt l-apoptożi indotta minn emin.Neurorapport2017, 28, 551–554. [CrossRef]

25. Lin, S.; Yin, Q.; Zhong, Q.; Lv, F.-L.; Zhou, Y.; Li, J.-Q.; Wang, J.-Z.; Su, B.-Y.; Yang, Q.-W. Heme jattiva korriment infjammatorju medjat minn TLR4- permezz tal-mogħdija tas-sinjalar MyD88/TRIF f'emorraġija intraċerebrali. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 46. [CrossRef]

26. Wang, Y.-C.; Zhou, Y.; Fang, H.; Lin, S.; Wang, P.-F.; Xiong, R.-P.; Chen, J.; Xiong, X.-Y.; Lv, F.-L.; Liang, Q.-L.; et al. Toll-like riċettur 2/4 eterodimer jimmedja korriment infjammatorju fl-emorraġija intraċerebrali. Ann. Neurol. 2014, 75, 876–889. [CrossRef] [PubMed]

27. Kuramatsu, JB; Huttner, HB; Schwab, S. Avvanzi fil-ġestjoni ta 'emorraġija intraċerebrali. J. Newrali. Transm. 2013, 120, S35–S41. [CrossRef]

28. Suzuki, S.; Kelley, RE; Dandapani, BK; Reyes-Iglesias, Y.; Dietrich, WD; Duncan, RC Lewkoċiti akuti u rispons tat-temperatura f'emorraġija intraċerebrali ipertensiva. Stroke 1995, 26, 1020–1023. [CrossRef] [PubMed]

29. Wang, J.; Dore, S. Inflammazzjoni wara emorraġija intraċerebrali. J. Cereb. Fluss tad-Demm Metab. 2007, 27, 894–908. [CrossRef]

30. Stevens, SL; Bao, J.; Hollis, J.; Lessov, NS; Clark, WM; Stenzel-Poore, MP L-użu taċ-ċitometrija tal-fluss biex jiġu evalwati bidliet temporali fiċ-ċelloli infjammatorji wara iskemija ċerebrali fokali fil-ġrieden. Brain Res. 2002, 932, 110–119. [CrossRef]

31. Yu, ZT; Nanthakumar, NN; Newburg, DS L-oligosaccharide tal-ħalib uman 2′ -fucosyllactose jaqta' l-inflammazzjoni indotta ta' campylobacter jejuni fiċ-ċelloli epiteljali umani HEp-2 u HT{-29 u fil-mukuża intestinali tal-ġrieden. J. Nutr. 2016, 146, 1980–1990. [CrossRef] [PubMed]

32. Tajjeb, M.; Sodhi, CP; Yamaguchi, Y.; Jia, H.; Lu, P.; Fulton, WB; Martin, LY; Prindle, T.; Nino, DF; Zhou, Q.; et al. L-oligosaccharide tal-ħalib uman 2′ -fucosyllactose jnaqqas is-severità tal-enterokolite sperimentali nekrotizzanti billi jsaħħaħ il-perfużjoni mesenterika fl-imsaren tat-twelid. Br. J. Nutr. 2016, 116, 1175–1187. [CrossRef] [PubMed]

33. Thangameeran, SIM; Tsai, S.-T.; Mdendla, H.-Y.; Hu, W.-F.; Pang, C.-Y.; Chen, S.-Y.; Liew, H.-K. Rwol għall-istress tar-retikulu endoplasmiku fl-emorraġija intraċerebrali. Cells 2020, 9, 750. [CrossRef] [PubMed]

34. Huang, Q.; Lan, T.; Lu, J.; Zhang, H.; Zhang, D.; Lou, T.; Xu, P.; Ren, J.; Zhao, D.; Sun, L.; et al. DiDang tang jinibixxi l-apoptosi medjata mill-istress tar-retikulu endoplasmiku indotta minn deprivazzjoni tal-ossiġnu-glukożju u emorraġija intraċerebrali permezz tal-imblokk tal-mogħdijiet GRP78-IRE1/PERK. Quddiem. Pharmacol. 2018, 9, 1423. [CrossRef]

35. Zhang, Z.; Cho, S.; Rehni, AK; Quero, HN; Dave, KR; Zhao, W. Valutazzjoni awtomatizzata tal-volum tal-ematoma ta 'annimali gerriema soġġetti għal puplesija emorraġika intraċerebrali sperimentali permezz ta' approċċ ta 'segmentazzjoni ta' Bayes. Transl. Stroke Res. 2020, 11, 789–798. [CrossRef]

36. Bode, L. Oligosaccharides tal-ħalib uman: Prebijotiċi u lil hinn. Nutr. Rev 2009, 67, S183–S191. [CrossRef]

37. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Bae, E.; Wang, Y.-S.; Chiang, C.-W.; Kuo, L.-W.; Harvey, BK; Greig, NH; Wang, Y. It-trattament ta 'wara bil-pożizzjoni inaqqas l-istress tar-retikulu endoplasmiku u n-newrodeġenerazzjoni fil-moħħ tal-puplesija. iScience 2020, 23, 100866. [CrossRef]