Perspettivi Ġodda Għall-Fisetin Parti 1

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Fisetin huwa flavonol li jaqsam proprjetajiet antiossidanti distinti ma 'pletora ta' polifenoli tal-pjanti oħra.flavonojdiBarra minn hekk, turi attività bijoloġika speċifika ta 'interess konsiderevoli fir-rigward tal-protezzjoni ta' makromolekuli funzjonali kontra l-istress li jirriżulta fis-sosteniment taċ-ċitoprotezzjoni taċ-ċelluli normali. Barra minn hekk, juri potenzjal bħala aġent anti-infjammatorju, kimopreventiv, kimoterapewtiku, u reċentement ukoll kimoterapewtiku. Fid-dawl tal-applikazzjonijiet prospettivi tagħha fil-kura tas-saħħa u d-domanda probabbli għall-fisetin, il-metodi għall-preparazzjoni tiegħu u l-adegwatezza tagħhom għall-użu farmaċewtiku huma diskussi hawnhekk.

Kliem ewlieni:fisetin, flavon-3-ols, sintesi tal-flavonols, l-attività bijoloġika tal-flavonols, kontra l-kanċer, kontra t-tixjiħ

INTRODUZZJONI

L-ewwel rekord ta’ fisetin bħala iżolat minn sumach Venezjana (Rhus Cotinus L.) imur lura għall-1833. Il-karatteristiċi kimiċi bażiċi tal-kompost ġew ipprovduti bosta deċennji wara minn Schmidt (1886), filwaqt li l-istruttura tiegħu ġiet spjegata u eventwalment ikkonfermata permezz ta’ sinteżi. minn S. Kostanecki, li fl-1890s beda investigazzjoni massiva ta 'pigmenti tal-pjanti sofor u maħluqa ismijiet ta' gruppi ġodda għas-sottokategoriji tagħhom, bħalissa magħrufa bħala "flavones," chromones, "chalcones," eċċ. (Kostanecki et al.,1904). Il-flavonol fisetin (Nru CAS [528-48-3]), konvenzjonalment deskritt bħala:2-(3,4-dihydroxy phenyl)-3,7-dihydroxy{{ 11}}H-1-benzopyran-4-one;3,3',4',7-tetrahydroxy flavone; jew 5-deoxy quercetin, u rappreżentat mill-formula strutturali 1, sa issa ġie identifikat bħala metabolit sekondarju ta 'ħafna pjanti, li jseħħ fil-partijiet ħodor tagħhom, frott, kif ukoll fil-qoxra u injam iebes (Panche et al. ,2016; Hostetler et al.,2017;Verma, 2017;Wang et al,2018). Kien Roux, li f'sensiela ta' studji metikolużi li saru qabel il-miġja ta' għodod spettrali moderni ta' analiżi strutturali, spjega l-oriġini u l-isterjokimika ta' tannini oligomeriċi li fihom strutturi flavon-3-oliċi relatati mill-qrib ma' fustin, fisetidinol, fisetin, u strutturi simili preżenti f'diversi siġar Afrikani (Roux and Paulus,1961, 1962; Roux et al.,1961; Drewes and Roux, 1965)(Figura 1).użi hesperidinGħalkemm tannini kkondensati użati mill-industrija tal-ġilda żammew ftit mis-sinifikat tekniku tagħhom, illum tingħata aktar attenzjoni lill-preżenza ta 'fisetin fil-kostitwenti veġetali tad-dieta umana u r-rwol tagħhom bħala fatturi epiġenetiċi importanti fil-modulazzjoni tal-istat tas-saħħa tal-bniedem. Fisetin huwa preżenti fil-frawli. tuffieħ, persimmons, għeneb, basal, kiwi, kale, eċċ., Għalkemm f'konċentrazzjoni baxxa, sa mijiet ta 'mikrogrammi għal kull gramma 1 ta' bijomassa friska. Ir-raġuni għal dan l-interess ġejja minn osservazzjonijiet relattivament reċenti li l-kompost 1 mhux biss huwa partikolarment effiċjenti bħala aġent antiossidant iżda juri wkoll selettività notevoli fir-rigward tal-influwenzar ta 'proċessi bijoloġiċi multipli meqjusa kruċjali għall-omeostasi bijoloġika.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

Dawn is-sejbiet naturalment iqajmu xi mistoqsijiet dwar id-disponibbiltà ġenerali tal-fisetin.użi hesperidinS'issa, is-sustanza naturali ta 'purità kimika għolja—labar sofor li jdubu ħafna, solubbli f'solventi organiċi polari, u prattikament insolubbli fl-ilma—kienet disponibbli għal skopijiet ta' riċerka bħala iżolat minn pjanti u bħala reaġent bijokimiku li diġà sar sonda molekulari importanti fil-fiżjoloġija tal-bniedem. Il-kwistjoni tad-disponibbiltà tal-fisetin naturalment tqum biż-żieda fin-numru ta 'studji farmakoloġiċi.cistanche tal-imperu mitlufL-iżgurar ta' kwalità uniformi tas-sustanza attiva investigata hija meħtieġa meta jitħejja dokument CTD (Dokument Tekniku Komuni) meħtieġ qabel ma s-sustanza tiġi approvata għal provi kliniċi. Din il-mistoqsija hija diskussa aktar f'aktar dettall.

Kważi l-fenilpropanoids naturali kollha għandhom it-tendenza li jseħħu f'forom glikosilati, iżda l-glikosidi ta '1 rari jissemmew fil-letteratura fitokimika, b'differenza mid-derivattivi taz-zokkor tal-analogi tiegħu ppreżentati fil-Figura 1. Il-komposti 2-8 huma relatati mill-qrib ma' fisetin: matul chalcones tal-bijoġenesi tal-pjanti u l-flavanones isomeriċi tagħhom huma suġġetti għal żewġ tipi differenti ta 'hydroxylations (aromatiċi fiċ-ċirku B ta' 4 u aliċikliċi fiċ-ċirku Cof 6), it-tnejn imwettqa mill-enzimi tat-tip CYP450. Fl-aħħarnett, flavanol-3-on-4(8)jiġi ossidizzat, jitlef iż-żewġ ċentri ta 'kiralità u jagħti 1.frazzjoni flavonoid purifikata mikronizzata 1000 mg jużaL-iżvilupp ta 'tinja tal-proteina għall-chalcone synthase (CHS, EC2.3.1.74; u l-isomerase CHI, EC5.5.1.6) ikkostitwixxa kisba evoluzzjonarja kbira li ppermettiet lill-pjanti biex jegħlbu sinteżi ta' fenilpropanoid stereoselettiva u jiksbu ħafna funzjonijiet ġodda bħala safejn huma kkonċernati s-sinjalar, id-difiża u l-allelopatija (Austin and Noel,2003; Dao et al.,2011; Ngaki et al., 2012; Yin et al.,2018). Madankollu, fid-dinja abijotika tas-sinteżi kimika, il-pożizzjoni tal-ekwilibriju isomeriku bejn chalcones u l-kontropartijiet raċemiċi tal-flavanone tagħhom tista 'tiġi kkontrollata b'sempliċi bidla fil-valur tal-pH (Figura 2) (Pramod et al, 2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014). ; Masesane,2015). Għalhekk, interazzjoni ta 'metaboloma tal-pjanta tad-dieta mal-fiżjoloġija umana tista' teħtieġ kura speċjali fl-interpretazzjoni tal-fenomeni nutrittivi, tradizzjonalment ibbażati fuq komposti ta 'markatur magħżula.

BAŻI KIMIKA GĦALL-ATTIVITÀ BIJOLOĠIKA SELECTIVA TA' FISETIN

Evidenza sperimentali abbundanti kienet teżisti biex tappoġġja ġeneralizzazzjoni sempliċi li prattikament il-fenoli tal-pjanti kollha juru proprjetajiet antiossidanti pronunzjati (Halliwell, 2006; Galleano et al, 2010; Prior u Wu, 2013). Kimika kkumplikata ħafna ta 'fenoliċi sempliċi, li tinkludi r-reattività ta' radikali ħielsa, iono-radikali, u strutturi joniċi organiċi li jirriżultaw mit-trasferiment tal-protoni hija f'parti konsiderevoli riflessa fl-attività bijoloġika u l-farmakoloġija tagħhom (Ccerale et al, 2008; Pereira et al, 2009). ; Baruah, 201l; Adeboye et al.,2014). L-istrutturi polifenoliċi estiżi bl-inklużjoni ta 'ċirku tal-katekol huma partikolarment

suxxettibbli għal delokalizzazzjoni ta' elettroni aromatiċi speċifiċi li tista' tinvolvi, bħala riżultat ta' kuntatt ma' l-aċċettaturi ta' l-idroġenu, quinone, u strutturi tad-diketoni vicinali, kif eżemplati għal 1 fil-Figura 3 (Awad et al.,2001). Apparentement, intermedji bħal dawn huma inqas suxxettibbli għall-oligomerizzazzjoni tal-flavonoid iżda jistgħu jkunu attivi bħala aċċettaturi ta 'varjetà ta' nukleofili ċellulari.

SENEXENZA ĊELLULARI U FISETIN

Kważi sitt deċennji ilu ġie skopert il-fenomenu ta 'kapaċità ta' proliferazzjoni finita ta 'fibroblasti umani (Hayflick, 1965, 1974) li jibda perjodu ta' studji estensivi dwar mekkaniżmi ta 'arrest tat-tkabbir taċ-ċelluli, partikolarment b'rabta mal-kawżi tal-proċess tat-tixjiħ. Skont is-sejbiet reċenti, is-senescenza ċellulari li hija essenzjalment permanenti tidher li għandha rwoli distinti kemm: fil-fiżjoloġija normali u patoloġiji varji. Fenotipi taċ-ċelluli senescent, li normalment inixxu proteini infjammatorji (SASP) u jimmiraw għall-apoptosi, jistgħu jgħaddu minn ċerti modi ta 'intervent farmakoloġikament indott li jwassal għat-treġġigħ lura tad-destin taċ-ċelluli (Kuilman et al, 2010, p.92). Essenzjalment, is-senescence u l-kanċeroġenesi(onkoġenesi) jidderieġu d-destin taċ-ċelluli f'direzzjonijiet opposti, li huwa ta 'importanza kruċjali meta niġu għall-fehim tal-mekkaniżmi ta' kimoterapija li matulhom ir-rigressjoni tat-tumur tista 'tirriżulta mir-rispons tas-senescence indott (Campisi,2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn et al., 2015). Minkejja l-fatt li ċ-ċelloli senescent jistgħu wkoll jgħaddu minn promozzjoni u progressjoni tal-kanċer, l-influwenza ta 'aġenti farmakoloġiċi fuq iż-żewġ proċessi inversi se tibqa' qasam importanti ta 'riċerka għal żmien twil. Fil-preżent it-tnejn: l-idea tas-senescence li jqanqal stimoli taħt varjetà ta 'kundizzjonijiet stressanti u l-abbiltà li jikkontrobattu u/jew ireġġgħu lura l-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence huma interkonnessi b'mod qawwi. Dan huwa bbażat fuq it-teoriji tat-tixjiħ li jindikaw l-effetti detrimentali tal-ispeċijiet tal-ossiġnu reattivi (ROS), jew tal-oriġini mitokondrijali jew iġġenerati minn impatt ambjentali (Gil del Valle, 201l, p.102; Liochev, 2013). Filwaqt li l-kunċett ta’ prodotti naturali, b’mod partikolari dawk li jinbelgħu mad-dieta, bħala protetturi kontra ROS, huwa diġà stabbilit sew fil-livell ċellulari, jidher wisq ġenerali biex jiġu spjegati fid-dettall attivitajiet selettivi partikolari ta’ numru kbir ta’ metaboliti sekondarji tal-pjanti li għalihom id-dikjarazzjoni ta’ effetti mediċinali benefiċjarji diġà ġew ifformulati.oteflavonojdiMinbarra l-attività antibijotika (Manjolin et al.,2013; Borsari et al.,2016), fisetin jaqsam attività antiossidant distinta ma 'ħafna komposti polifenoliċi oħra, li ġiet ikkonfermata

minn diversi mudelli in vitro kif ukoll in vivo (Khan et al.,2013; Lall et al.,2016; Jiang et al,2018; Kashyap et al.,2018). Barra minn hekk, l-effetti antiossidanti ta '1 u b'mod partikolari l-induzzjoni tas-sintesi tal-glutathione huma kkunsidrati importanti safejn hija kkonċernata n-newroprotezzjoni. Ukoll, ingħatat ħafna attenzjoni lill-attività kontra l-kanċer ta '1. Saru studji in vitro li joffru ħarsa panoramika tas-selettività tal-organu fil-mira, kif ukoll ħarsa ġenerali tal-miri makromolekulari. Dawn tal-aħħar jinkludu: protein kinase attivat mill-AMP (AMPK); cyclooxygenase (COX);riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGFR); kinażi regolata minn sinjal extraċellulari (ERKI1/2); matrix metalloproteinase (MMP);fattur nukleari-kappa B(NF-kB); Fattur tat-traskrizzjoni tal-antiġen speċifiku għall-prostata (PSA) Fattur taċ-ċelluli T (TCF); Ligand li jinduċi l-apoptosi relatat mat-TNF (TRAIL); Wnt fattur inibitorju (WIF-1); Inibitur tal-apoptożi marbut mal-X (XIAP), fost oħrajn (Lall et al., 2016;Hostetler et al,2017;Kashyap et al.,2018; Wang et al, 2018). L-attività kontra l-kanċer tal-fisetin tista 'titjieb b'xi sustanzi awżiljarji. Pereżempju, fisetin tfixkel b'mod sinifikanti t-tkabbir taċ-ċelluli tal-karċinoma fil-preżenza ta 'aċidu askorbiku, li jirriżulta f'inibizzjoni ta' 61 fil-mija tat-tkabbir taċ-ċelluli, f'72h; it-trattament bl-aċidu askorbiku waħdu ma kellu l-ebda effett fuq il-proliferazzjoni ċellulari (Kandaswami et al,1993). Intwera wkoll li flavonols tat-tip fisetin estratti mill-Ħxejjex Allium, jista 'jkollhom rwol ta' tali awżiljarju flimkien ma 'definiti sew

mediċini kontra l-kanċer u jtejbu l-attività antiproliferattiva ta 'cis-di ammine dichloroplatinum(II), mustarda tan-nitroġenu, u busulphan fis-sistemi tal-kultura taċ-ċelluli tat-tumur tal-bniedem. L-analiżi tal-kompożizzjoni kimika tal-estratti tal-flavonol minn tipi differenti ta 'Ħxejjex Allium u l-effetti tagħhom fuq it-trasformazzjoni neoplastika taċ-ċelloli NIH/3T3 diġà ġiet ippreżentata (Leighton et al.,1992).

Attivitajiet oħra fuq din il-linja jinkludu titjib tal-memorja fit-tul, effetti anti-dipressanti, inibizzjoni ta 'korriment iskemiku-riperfużjoni, u titjib ta' defiċits fl-imġieba wara puplesija (Khan et al.,2013; Maher,2015; Currais et al.,2018). ; Kashyap et al.,2018).

Forsi l-aktar attivitajiet promettenti mill-attivitajiet bijoloġiċi dokumentati tal-fisetin jirrisjedu fil-possibbiltà antiċipata li jiġu mmirati mekkaniżmi fundamentali tat-tixjiħ. Għalkemm iċ-ċelloli senescent jirreżistu l-apoptożi permezz ta 'upregulation tal-mogħdijiet anti-apoptotic taċ-ċelluli senescent (SCAP), intwera li xi taħlita ta' aġenti farmakoloġiċi (imsejħa politika jew kimoterapewtiċi; eż., Dasatinib ma 'Quercetin) tista' tegħleb din ir-reżistenza. Screening ta 'segwitu tal-flavonoids wera li 1 kien saħansitra aktar effettiv minn quercetin u jista' jwettaq il-kompitu li jnaqqas il-markaturi tas-senescence bħala aġent wieħed (Yousefzadeh et al.,2018). Esperimenti mudell li bdew b'S. cerevisiae u pproċedew permezz ta' D.melanogaster sa annimali vertebrati juru biċ-ċar li fisetin huwa kapaċi jestendi l-ħajja ta' organiżmi investigati taż-żewġ sessi (Wood et al, 2004; Si et al, 2011; Wagner et al,2015). Bħala riżultat ta 'dawn is-sejbiet, it-tim ta' JL Kirkland fil-Mayo Clinic reċentement iddisinja u beda prova klinika mmirata lejn "It-taffija minn Fisetin ta' Fraġilità, Infjammazzjoni u Miżuri Relatati f'Adulti Anzjani" (AFFIRM-LITE) b'fisetin amministrat oralment. f'dożi sa 20mg għal kull kilogramma tal-piż tal-ġisem tal-pazjent¹. Fid-dawl ta 'solubilità fqira (10.45ug/mL), bijodisponibilità orali relattivament baxxa (44 fil-mija), u metaboliżmu rapidu, tali żvilupp jiġġustifika interess fis-sorsi prospettivi ta' fisetin għal formulazzjonijiet farmaċewtiċi xierqa. Studji in vitro reċenti taw ħarsa mekkanistika dwar kif fisetin jinibixxi l-mira tal-mogħdija rapamycin f'diversi mudelli ta 'ċelluli u għalhekk jinfluwenza mogħdijiet ċellulari li huma magħrufa li jaffettwaw it-tixjiħ (Syed et al.,2013; Pallauf et al 2016). Instab ukoll li fisetin flimkien ma 'molekuli epiġenetikament attivi oħra li huma kapaċi jaqsmu l-barrieri ta' l-ilma u d-demm-retina juru effetti ta 'benefiċċju sinerġistiċi. Dan japplika għal doża baxxa ta 'polifenoli ta' l-inbid aħmar, kif ukoll għal vitamina D3 u xi komposti oħra ta 'piż molekulari żgħir, li jtejjeb b'mod sinerġiku l-akutezza viżwali f'pazjenti b'deġenerazzjoni muskolari atrofika avvanzata relatata ma' l-età, inklużi dawk anzjani bi stadji avvanzati tal- marda li għaliha baqgħu ftit għażliet (Ivanova et al.2017).

Cistanche jista 'anti-aging

Meta wieħed iqis id-disponibbiltà moderata tas-suq internazzjonali tal-fisetin naturali minn naħa u l-attività bijoloġika għolja tiegħu, min-naħa l-oħra, is-suppliment tal-ikel ta 'dak il-kompost għadu rari. Fis-suq, hemm diversi supplimenti tad-dieta li fihom fisetin li skond il-produtturi għandhom "benefiċċji apparenti għas-saħħa tal-moħħ." Huma reklamati bħala seno-terapewtiċi (Yousefzadeh et al.,2018), antikarċinoġeniċi, antiossidanti tad-dieta għall-Promozzjoni tas-Saħħa (Khan et al,2013), bħala aġenti newrotrofiċi, anti-infjammatorji jitolbu evalwazzjoni kritika tas-sinteżi diġà deskritti, speċjalment fid-dawl tar-rekwiżiti attwali għall-GMP farmaċewtiku u l-assigurazzjoni tal-kwalità.

L-ewwel sinteżi ta '1, kompluta fl-1904 (Kostanecki et al, 1904), involviet il-preparazzjoni ta' chalcone parzjalment protett li jista 'jiġi ċiklizzat għal flavanone taħt kundizzjonijiet aċidużi. Il-pass li jmiss fl-avvanz tal-ossidazzjoni intermedja tal-fenilpropanoid inkiseb permezz ta 'amyl nitrate li serva bħala aġent ta' ossidazzjoni. L-idroliżi tal-oxime gradwali u d-deprotezzjoni tal-gruppi alkylated phenol b'HI taw fisetin identiku għall-kampjun awtentiku iżolat mis-sors tal-pjanti (Figura 4). Dan il-metodu għandu diversi modifiki reċenti ddedikati l-aktar għall-passi ta 'ossidazzjoni u demetilazzjoni (Hasan et al,2010; Borsari et al.,2016).

L-attentat li jmiss fil-preparazzjoni 1 sar minn Robinson fl-1926 (Allan u Robinson, 1926). It-trattament ta 'o-methoxyre acetophenone b'anhydride veratriku fil-preżenza ta' veratrat tal-potassju f'etanol f'tubu tal-ħġieġ issiġillat f'180 grad ipprovda chrome meħtieġ -4-wieħed li ġie kkonvertit għal 1 permezz ta 'jodur tal-idroġenu (Figura 5).

Riċentement, ġew żviluppati metodi aktar faċli għall-flavonoids b'mod ġenerali u flavonols b'mod partikolari. Għandu jiġi rrimarkat li bħalissa, kif muri fil-Figura 6, teżisti għażla wiesgħa ta 'metodi sintetiċi użati biex jippreparaw chalcones li jibqgħu intermedji prinċipali għaċ-ċiklizzazzjoni għal kromanoni (Zhuang et al.,2017).B'mod partikolari, bl-għajnuna ta' katalisti moderni tal-metalli ta 'tranżizzjoni, il-formazzjoni ta' rabtiet tal-karbonju-karbonju bejn żewġ sintoni aromatiċi tista 'sseħħ f'varjetà ta' modi, kif skoperti minn Heck, Suzuki, u Negishi (Johansson-Seechurn et al., 2012).

Chalcones hydroxylated fil-pożizzjoni orto għall-grupp ketone huma ta 'interess speċjali hawnhekk, minħabba li jistgħu faċilment jgħaddu minn ċiklizzazzjoni li twassal għall-prekursuri flavone u flavones (Figura 7), ħafna aktar rari għal aurones (mhux murija) (Krohn et al., 2009; Megens u Roelfes, 2012; Nising u Bräse, 2012; Zhang et al., 2013; Masesane, 2015).

Meta wieħed iqis id-disponibbiltà faċli ta 'chalcones (faċilment trasformabbli għal flavones, pereżempju permezz ta' ċiklizzazzjoni promossa mill-jodju mwettqa f'DMSO), l-epossidazzjoni tagħhom segwita minn ftuħ taċ-ċirku ta 'oxirane intramolekulari tista' titqies bħala l-metodu ta 'għażla għall-preparazzjoni tal-flavonol. Tabilħaqq, mogħdija bħal din ġiet żviluppata f'metodu sintetiku prattiku minn sforzi suċċessivi ta 'riċerkaturi Irlandiżi u Ġappuniżi u s-segwaċi tagħhom. Bħalissa magħrufa bħala r-reazzjoni Algar-Flynn-Oyamada (AFO), tuża s-soluzzjoni bażika tal-perossidu tal-idroġenu bħala reaġent kruċjali (Oyamada, 1935; Gunduz et al, 2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014; Shen et al, 2017). L-iskema ġenerali tagħha, li tindika xejriet ta' sostituzzjoni tipiċi, hija ppreżentata hawn taħt (Figura 8). Din ir-reazzjoni toffri possibbiltà ta 'formazzjoni ta' prodott aurone mill-ftuħ taċ-ċirku -oxirane, b'rendiment moderat biss ta 'flavonols normalment irrappurtati. Għandu jissemma li flavones li huma disponibbli aktar faċilment minn flavonols permezz ta 'varjetà ta' proċeduri preparattivi jistgħu jiġu aloġenati faċilment fil-pożizzjoni 3 bl-użu ta 'reaġenti li jiġġeneraw atomi ta' aloġenu ċċarġjati b'mod pożittiv, bħal NCS (N-chlorosuccinimid), NBS (N-bromosuccinimides) , jew jodju fil-preżenza ta CAN(nitritu taċ-ċerju-ammonju). Apparentement, dan jidher

triq ovvja ma ġietx sfruttata bħala metodu prattiku għall-preparazzjoni tal-flavonols.

F'tentattiv aktar reċenti fil-preparazzjoni ta 'flavanols, il-kimika organometallika ġiet applikata għall-pass ta' arilazzjoni katalizzata 2-bromochromanone Pd, kif illustrat hawn taħt (Figura 9). Fil-każ ta 'fisetin, żewġ passi kruċjali ta' sinteżi tlestew f'75 fil-mija tar-rendiment ġenerali (Rao and Kumar, 2014). Fil-prinċipju, tliet ekwivalenti tas-sottostrat tal-kromon tal-Bromo jistgħu jiġu arylated b'ekwivalent wieħed ta' reaġent xieraq tal-fenil bismut f'reazzjoni bħal din.

Jidher li l-idea inizjali ta' Kostanecki, fejn il-flavanones ntgħażlu bħala s-sottostrati prinċipali għat-trasformazzjoni, għadha ma ġietx sfruttata bis-sħiħ, għalkemm diġà ġie muri li prekursuri bħal flavones jistgħu jiġu ossidizzati direttament għal flavanols, pereżempju bi 3. ,3-dimethyl dioxirane (Maloney u Hecht, 2005). F'dan ir-rigward, semi-sinteżi għandha tissemma bħala aktar minn possibbiltà teoretika. L-eżempju tat-trasformazzjoni ta' hesperidin (flavanone taċ-ċitru abbundanti li jista' jiġi rkuprat faċilment minn qxur tal-larinġ) f'3-flavonol metossilat fil-5 passi sintetiċi jindika b'mod ċar li xi prodotti naturali jistgħu jiġu ttrattati bħala sottostrati xierqa għall-materjal flavonojdi meħtieġ (Garg et al, 2001; Lewin et al.,2010).

Filwaqt li l-lista ta’ reazzjonijiet ta’ hawn fuq tidher li teżawrixxi l-mezzi kimiċi sintetiċi għad-disponibbiltà prospettiva ta’ fisetin API (Molga et al, 2019), ix-xejriet industrijali attwali jindikaw li l-bijotrasformazzjonijiet għandhom jitqiesu bħala riżors aħħari ta’ entitajiet kimiċi għall-użu mill-bniedem fis-supplimenti tal-ikel u l-mediċina . Għal dan il-għan, jeżisti għarfien sostanzjali dwar il-bijosintesi tal-fisetin: chalcone isoliquiritigenin huwa ċiklizzat għal flavanone liquiritigenin, hydroxylated għal catechin garbanzo, flavone resoka kaempferol, u ossidizzat għal 1. Il-bijokatalizzaturi kollha għal din il-katina ta 'trasformazzjonijiet huma magħrufa, barra minn hekk, huma magħrufa b'suċċess, espress f'mikro-organiżmi għall-preparazzjoni kemm tal-quercetin kif ukoll tal-fisetin (Jendresen et al.,2015; Stahlhut et al.,2015; Jones et al.,2016; Pandey et al.,2016; Rodriguez et al.,2017).

KONKLUŻJONIJIET U PROSPETTIVA

Il-konsum medju ta 'kuljum ta' fisetin minn diversi sorsi veġetali huwa stmat li huwa fil-livell ta '0.4mg (Kashyap et al.,2018). Fid-dawl tas-sejbiet reċenti li jikkonċernaw l-attivitajiet bijoloġiċi antiossidanti, anti-infjammatorji, antitumorali, newroprotettivi u kontra t-tixjiħ ta 'benefiċċju tiegħu, tista' tiġi mbassra ħtieġa dejjem tikber għal sustanza ta 'purità għolja adattata għall-iżvilupp farmaċewtiku. It-tfittxija għall-istatus mediċinali ta '1 tista' tkun bil-mod u diffiċli, kif turi l-istorja tal-irtirar tal-flavonoids mill-istatus tal-vitamina. Madankollu, id-domanda attwali għal prodotti naturali bħal fisetin tista' tiġi minn swieq inqas regolati, bħal fil-każ ta' ikel funzjonali jew supplimenti tad-dieta. M'hemm l-ebda kunċett legali uniformi għall-ikel funzjonali u d-definizzjoni attwali tiegħu: "ikel naturali jew ipproċessat li fih komposti bijoloġikament attivi; li, f'ammonti definiti, effettivi, mhux tossiċi, jipprovdu benefiċċju għas-saħħa klinikament ippruvat u dokumentat bl-użu ta' bijomarkaturi speċifiċi, għall-prevenzjoni, il-ġestjoni, jew it-trattament ta 'marda kronika jew is-sintomi tagħha"(Danik and Jaishree,2015; Martirosyan,2015)ma jistax ikun ideali. Madankollu, jaqdi l-iskop f'termini ta' użu ta' stqarrija dwar is-saħħa, u ċertament jista' jippromwovi dħul ġdid fis-suq, sakemm tintuża xjenza tajba biex tappoġġja l-preżenza ta' kostitwenti ġodda fil-prodotti tal-ikel. Is-sinteżi kimika tidher li hija soluzzjoni ovvja ta 'l-ewwel għajnuna, bid-disinn tal-proċess ibbażat fuq intermedji chalcone, tul ir-rotta AFO. Madankollu, din il-kimika sempliċi teħtieġ sforzi konsiderevoli ta 'ottimizzazzjoni mmirati lejn il-minimizzazzjoni jew saħansitra l-eliminazzjoni tal-input tal-kimika tal-grupp protettiv. Inkella, id-disponibbiltà ta' materja prima intermedja xierqa(jiġifieri,5-deoxy) għandha tiġi eżaminata bir-reqqa, peress li flavon-3-ols jistgħu jinkisbu permezz ta' trasformazzjoni kimika mill-qraba strutturali tagħhom bħal flavan{{12} }one, u flavones, catechins, u chalcones. Fi kwalunkwe każ, għandha tingħata attenzjoni biex ittejjeb is-solubilità fqira u l-bijodisponibilità ta '1. Xi soluzzjonijiet tekniċi diġà ġew proposti (DeCorte,2016; Chadha et al.,2019). Il-kwistjoni tas-solubilità baxxa tal-fisetin tista 'tiġi megħluba permezz tal-kumplessazzjoni tagħha ma' cyclosophoroase dimer u cyclodextrins li wkoll itejjeb b'mod sinifikanti ċ-ċitotossiċità tal-fisetin kontra ċ-ċelloli HeLa (Jeong et al,2013; Zhang et al,2015). Studji bħal dawn jistgħu wkoll iservu biex jestendu l-kapaċità tal-kimika mediċinali ta '1 kif ukoll l-analogi u d-derivattivi tiegħu, wara bosta eżempji ta' metaboliti sekondarji sfruttati bħala ċomb tad-droga. Fl-aħħar nett, huwa probabbli li l-futur tal-manifattura tal-fisetin bħala API (jew il-prekursur tiegħu) jista' jkun fil-qasam tal-bijoteknoloġija (Wu et al.,2018; Huccetogullari et al.,2019; Market al.,2019). każ, għandu jiġi rrimarkat li aġent wieħed (bħal 1)supplimentazzjoni jista' jwassal għal effetti farmakoloġiċi ġenerali differenti minn dieta veġetali rikka fl-istess sustanza, peress li fil-każ tal-aħħar segment sħiħ 5-deoxy flavonoid ta' metaboloma tal-pjanti (li jinkludi ħafna kimiċi individwali relatati) jaħbat mal-bijoloġija tas-sistema umana, li jwassal għal netwerk konsiderevolment aktar kumpless ta’ interazzjonijiet reċiproċi.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Fruntieri fil-Kimika|www.frontiersin.org 1 ta' Ottubru 2019|Volum 7|Artikolu 697