Azzjoni Neuroprotettiva U Immunomodultorja tas-Sistema Endokannabinojde Taħt Neuroinflammation

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Astratt: L-endokannabinojdi (CBs) huma messaġġiera retrogradi bbażati fuq il-lipidi b'half-life relattivament qasira li huma prodotti b'mod endoġenu u, meta jorbtu mar-riċetturi primarji tal-kannabinojdi CB1/2, jimmedjaw mekkaniżmi multipli ta 'komunikazzjoni interċellulari fil-ġisem. Is-sinjalar endokannabinojdi huwa implikat fl-iżvilupp tal-moħħ, il-formazzjoni tal-memorja, it-tagħlim, il-burdata, l-ansjetà, id-dipressjoni, l-imġieba tal-għalf, l-analġeżija u l-vizzju tad-droga. Issa huwa rikonoxxut li s-sistema endokannabinojde timmedja mhux biss il-komunikazzjonijiet newronali iżda tirregola wkoll il-crosstalk bejn newroni, glia u ċelloli immuni, u għalhekk tirrappreżenta attur importanti fi ħdan l-interface newroimmuni. Il-ġenerazzjoni ta 'endocannabinoids primarji hija akkumpanjata mill-produzzjoni tal-konġeneri tagħhom, l-N-acylethanolamines (NAEs), li flimkien ma' N-acvlneurotrażmettituri, aċidi lipoamino, u amidi primarji ta 'aċidu xaħmi jinkludu sistemi ta' sinjalar endokannabinojdi / end vanilloid estiżi. Ħafna minn dawn il-komposti ma jorbtux CB,2, iżda sinjal permezz ta' diversi mogħdijiet oħra li jinvolvu r-riċettur transitorju tal-katon potenzjali subfamilja V membru 1 (TRPV1), riċetturi attivati ​​mill-proliferatur tal-peroxisome (PPAR) - u riċetturi akkoppjati mal-proteini G mhux kannabinojdi (GPRs) biex jimmedjaw attivitajiet anti-infjammatorji, immunomodulatorji u newroprotettivi. Il-ġenerazzjoni in vivo tal-komposti tal-kannabinojdi hija attivata minn stimuli fiżjoloġiċi u patoloġiċi u, speċifikament fil-moħħ, timmedja r-regolazzjoni fina tas-saħħa sinaptika, newroprotezzjoni, u riżoluzzjoni ta 'newroinfjammazzjoni. Hawnhekk, aħna nirrevedu r-rwol tas-sistema endokannabinojde f'mekkaniżmi newroprotettivi intrinsiċi u l-potenzjal terapewtiku tagħha għat-trattament ta 'newroinfjammazzjoniu sinaptopatija assoċjata.

Kliem ewlieni: endocannabinoids; N-acylethanolamines;newroinfjammazzjoni; eċċitotossiċità medjata mill-glutamate; mard newrodeġenerattiv; plastikità sinaptika

Il-punti ewlenin

•Is-sinjalar retrograd endocannabinoid jipprovdi mekkaniżmu li bih in-newroni jistgħu

jirregolaw malajr is-saħħa tal-inputs sinaptiċi tagħhom.

•L-istimulazzjoni tar-riċetturi tan-newrotrasmettituri postsinaptiċi u l-influss sostnut ta' Ca2 flimkien ma 'influss huwa trigger qawwi għall-produzzjoni ta' endocannabinoids (eCBs) u l-konġeneri tagħhom.

•In-newroinfjammazzjoni u l-alterazzjonijiet fis-sinjalar endocannabinoid huma implikati f'disturbi newroloġiċi multipli.

•Il-sħabi dipendenti fuq l-attività tal-glutamate u l-eCBs minn sinapsi jikkontrolla l-attrazzjoni tal-mikroglia, is-sekrezzjoni ta 'fatturi pro-infjammatorji u pro-sopravivenza, u jiddefinixxi l-istabbiltà tas-sinapsi taħt inflammazzjoni u excitotoxicity.

•L-inibizzjoni farmakoloġika tad-degradazzjoni tal-eCB teżerċita effett primarju f'siti feruti, fejn dawn il-medjaturi huma prodotti b'mod attiv de novo.

•Is-sistema endocannabinoid timmedja l-komunikazzjoni fi ħdan is-sinapsi tripartitika matul l-iżvilupp u r-riżoluzzjoni ta 'newroinfjammazzjoni. 

Introduzzjoni

Newroinfjammazzjonihija meqjusa ħafna bħala infjammazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) li tinkludi l-moħħ u l-korda spinali. Il-proċess infjammatorju huwa mmexxi mir-rilaxx ta 'medjaturi pro-infjammatorji bħal ċitokini, prostaglandini, u speċi reattivi ta' ossiġnu u nitroġenu minn ċelluli endoteljali u glial attivati ​​b'infiltrazzjoni sussegwenti ta 'ċelluli infjammatorji periferali fis-CNS. Bħala konsegwenza,newroinfjammazzjonijista 'jwassal għal edema, ħsara fit-tessuti, u telf ta' funzjonijiet newronali kif ukoll jaċċellera u jikkawża indeboliment konjittiv u mard newrodeġenerattiv. Jqajjem komuni ta 'kronikunewroinfjammazzjonijinkludu metaboliti tossiċi, awto-proteini ta 'ħsara matul l-awtoimmunità, tixjiħ, infezzjonijiet batteriċi u virali, kif ukoll moħħ trawmatiku, u korriment tas-sinsla tad-dahar. Is-sistema endokannabinojde (ECS), li tikkonsisti mir-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 u CB2, il-ligandi endoġeni maġġuri tagħhom 2-arachidonylglycerol (2-AG) u arachidonoylethanolamide (AEA jew anandamide), u l-enzimi ta’ sintesi u degradazzjoni tagħhom, tilgħab rwol kruċjali fir-rispons intrinsiku għalnewroinfjammazzjoni, korriment fil-moħħ, u mard newrodeġenerattiv [1-3].

Ikklikkja biex cistanche deserticola ma għan-newroprotezzjoni

Din is-sistema issa qed tiġi estiża b'ligandi li ma jurux affinità għal CB1/2 iżda juru attività kannabimimetika u jistgħu jimmodulaw l-azzjonijiet ta 'eCBs veri. N-acylethanolamine's iġġenerati bħala konġeneri AEA flimkien ma' lipoaminoacids u acyl conjugates ta 'newrotrażmettituri jeżerċitaw l-attivitajiet bijoloġiċi tagħhom permezz ta' riċetturi differenti bħal peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - [4], transient receiver potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) u riċetturi akkoppjati mal-proteini G mhux kannabinojdi (GPRs). Dawn il-komposti kif ukoll eCBs veri, il-miri molekulari tagħhom, l-interazzjoni ġenerali, u l-metaboliżmu jinkludu l-endocannabinoidome li għandu rwol profond fir-rispons omeostatiku għal stimuli noċivi endoġeni u eżoġeni. L-eżistenza ta 'miri u rotot multipli għas-sinteżi u d-degradazzjoni tal-ligand fi ħdan l-endocannabinoidome tippermetti skannjar kumpless ta' stati ċellulari u tippermetti rispons regolat sewwa għal bidliet rilevanti. Ta 'interess partikolari huwa l-involviment ta' din is-sistema f'risponsi protettivi inerenti kontra proċessi infjammatorji u newrodeġenerattivi fil-moħħ peress li l-manipulazzjoni mmirata ta 'din is-sistema għandha potenzjal terapewtiku għoli. F'din ir-reviżjoni, aħna nipprovdu ħarsa ġenerali lejn il-potenzjal immuni-regolatorju u newroprotettiv tal-endocannabinoidome matulnewroinfjammazzjoni. 

Konklużjonijiet

Newroinfjammazzjonihija kkawżata u/jew akkumpanjata mill-infiltrazzjoni ta 'ċelluli immuni permezz tal-BBB u sekrezzjoni ta' firxa ta 'ċitokini pro-infjammatorji u molekuli oħra b'potenzjal newrotossiku. Dawn il-bidliet flimkien man-newrotossiċità medjata mir-riċettur tal-glutamate u l-proċessi newrodeġenerattivi huma l-bażi tal-patoġenesi ta’ diversi newropatoloġiji, fosthom, humaIl-marda ta' Alzheimer, sklerożi laterali amjotrofika, puplesija, sklerożi multipla, u l-marda ta 'Parkinson. Infezzjoni batterika u virali, korriment trawmatiku, u mard awtoimmuni jikkompromettu l-integrità ta 'BBB u jiffavorixxu t-tranżizzjoni ta' infjammazzjoni sistemika għalnewroinfjammazzjoni. Il-manutenzjoni jew ir-restawr tal-permeabilità selettiva tal-barriera tad-demm-moħħ hija waħda mill-istrateġiji terapewtiċi taħt infjammazzjoni sistemika biex tevita li l-infjammazzjoni sistemika tinfirex fis-CNS.

L-interazzjoni tal-ECB veru u l-ligandi li issa jappartjenu għal ECS estiż tippermetti li jitqiesu l-miri molekulari rilevanti kollha għat-terapija ta'newroinfjammazzjoni-newropatoloġiji assoċjati. L-interferenza tal-konġeneri tal-PCB b'degradazzjoni enżimatika jew sinjalazzjoni endocannabinoid tissuġġerixxi r-rwol tagħhom fl-irfinar tal-attività tal-eCBs primarji. L-'effett ta' madwaru' tal-{2}}aċilgliċeroli, NAEs, u N-aċilnewrotrasmettituri mhux kannabinojdi prodotti jistgħu jservu bħala regolatur fin addizzjonali tal-attività tal-kannabinojdi. Il-mikroglia u l-astroċiti residenti huma akkoppjati sewwa ma 'funzjonijiet ta' kuntatti sinaptiċi attivi u huma involuti ħafna fil-progressjoni infjammatorja, bidliet favur is-sopravivenza, u r-riżoluzzjoni ta 'newroinfjammazzjoni. Dawn iċ-ċelloli jippromwovu sopravivenza newronali, sinaptoġenesi, induzzjoni tas-sinsla, u illuminazzjoni u jipproteġu n-newroni minn metaboliti tossiċi.

Il-kontri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 ta '35 buttuna ta' sinjalazzjoni eCB fl-akkoppjar funzjonali ta 'newroni, astroċiti, u mikroglia, jissuġġerixxi li f'konformità mal-kunċett ta' sinapsi tripartiti, ċelluli mikrogliali huma parteċipanti ugwali f'tali komunikazzjoni. Li jiġu attivati ​​matul ir-rispons immuni, iċ-ċelloli mikrogliali jikkontribwixxu għar-riżoluzzjoni tanewroinfjammazzjoni; madankollu, l-attivazzjoni kronika tal-mikroglia hija ta 'detriment għan-newroni u tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' sinaptopatija f'diversi mard newrodeġenerattiv. Komponenti ta 'ECS għandhom rwol attiv fir-reattività ta' dawn iċ-ċelloli waqt l-infjammazzjoni, attenwaw il-produzzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, u jimmedjaw in-newroprotezzjoni kontra l-eċitotossiċità medjata mir-riċettur tal-glutamate, iskemija u stress ossidattiv. L-attività sinaptika normali kif ukoll l-istimulazzjoni eċċessiva patoloġika tar-riċetturi tan-newrotrasmettituri postsinaptiċi huma trigger qawwi għall-produzzjoni ta 'eCBs u NAEs mhux kannabinojdi. Endocannabinoids indotti minn glutamate [78] sħabi minn sinapsi attivi u siti feruti jistgħu jattiraw ċelluli mikrogliali residenti [76,79].

Kooperazzjoni strutturali u funzjonali stretta ta 'kuntatti sinaptiċi, astroċiti, u mikroglia tippermetti rispons dinamiku ħafna għal avvenimenti sinaptiċi. Is-sinjalar retrograd endocannabinoid huwa implikat f'diversi forom ta 'plastiċità sinaptika għal żmien qasir u fit-tul. Dawn il-medjaturi tal-lipidi jilħqu s-siti presinattiċi tal-istess kuntatti sinaptiċi jew oħrajn u billi jorbtu ma' CB1/2 jinibixxu l-fużjoni tal-vesikula sinaptika u r-rilaxx tan-newrotrasmettitur. Dan huwa kif il-kuntatti sinaptiċi jirfinaw b'mod dinamiku s-saħħa tagħhom u jistgħu jqawwu/inaqqsu r-rispons skont l-inputs preżenti. L-eCBs rilaxxati għandhom żona ristretta ta 'azzjoni minħabba half-lives qosra u differenzi fl-espressjoni tar-riċetturi CB fuq ċelloli fil-viċinanza qrib.

Għalhekk, il-gradjent ta 'konċentrazzjoni ta' eCBs huwa ffurmat fuq is-sit tas-sintesi tagħhom. Dan jagħmel l-inibizzjoni farmakoloġika tad-degradazzjoni tal-eCB primarjament effettiva f'siti feruti, fejn huma prodotti b'mod attiv. L-inibituri ġodda, selettivi ħafna ta 'FAAH u MAGL bi profil ta' sigurtà tajjeb jistgħu jsiru aġenti prospettivi b'attività anti-noċiċettiva, ansjolitika u anti-infjammatorja u azzjoni mmirata. L-interazzjoni ġenerali u l-metaboliżmu ta 'ligandi endoġeni ta' CB1/2, TRPV1, GPR55, u GPR18 issa hija integrata fl-"endocannabinoidome", li hija involuta b'mod attiv fir-rispons intrinsiku għall-inflfjammazzjoni u n-newroinfjammazzjoni. Il-polimodalità ta 'din is-sistema tipprovdi qasam wiesa' għall-iżvilupp ta 'aġenti newroprotettivi effiċjenti ħafna għat-terapija ta' sinaptopatija assoċjata ma 'l-infjammazzjoni.