Proprjetajiet Newroprotettivi Ta 4-Aminopyridine

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Michael Dietrich, PhD, Hans-Peter Hartung, MD, PhD, FRCP, u Philipp Albrecht, MD

Astratt

Bħala antagonist tal-kanali tal-potassju (Kv), 4-aminopyridine (4-AP) jintuża bħala terapija sintomatika f'diversi disturbi newroloġiċi. It-titjib tal-funzjoni viżwali u l-ħiliet tal-mutur u s-serħan mill-għeja f'pazjenti bl-SM ġew attribwiti għal 4-AP. Il-formulazzjoni tagħha li terħi l-mediċina bil-mod (fampridine) ġiet approvata għat-trattament sintomatiku tad-diżabilità tal-mixi fl-SM. L-effetti ta 'benefiċċju ġew spjegati mill-imblokk tal-kanali Kv assonali, u b'hekk itejbu l-konduzzjoni tul axons demyelinated. Madankollu, korp dejjem jiżdied ta' evidenza tissuġġerixxi li 4-AP jista' jkollu proprjetajiet addizzjonali lil hinn mill-mod sintomatiku ta' azzjoni. F'din ir-reviżjoni, aħna nġabru fil-qosor dejta preklinika u klinika dwar karatteristiċi newroprotettivi possibbli ta' 4-AP.

4-Aminopyridine fil-Mard Newroloġiku

Aminopyridines huma grupp ta 'monoamine u derivattivi diamino ta' pyridine, li jinibixxu l-kanali tal-potassju (Kv) li jaħdmu bil-vultaġġ. Speċjalment, iż-żewġ imblokkaturi tal-kanali tal-potassju bi spettru wiesa' 4-aminopyridine (4-AP) u 3,4-aminopyridine (3,4- DAP) intużaw bħala sustanzi ġodda investigattivi f'diversi mard newroloġiku. Anki jekk 3,4-DAP huwa antagonist aktar qawwi tal-kanali tal-potassju, 4-AP jaqsam il-barriera tad-demm u l-moħħ aktar faċilment1 u kien klinikament superjuri f'pazjenti bl-SM, partikolarment għat-titjib tal-funzjoni viżwali,2 għeja ,3 konjizzjoni,4 u veloċità tal-mixi.1 Barra minn hekk, 4-AP ġie rrappurtat li jiffaċilita l-konduzzjoni newrali f'mard newroloġiku minbarra MS.5,6

Effetti ta 'cistanche: Ipproteġi n-newroni

F'axons b'saħħithom, il-kanali Kv1.1 u Kv1.2 huma miġbura ħdejn in-nodi ta 'Ranvier.7 Dawn il-kanali jsiru esposti wara demyelination u jemigraw permezz tas-segment demyelinated. Fl-istess ħin, l-espressjoni ta 'dawn il-kanali tiżdied diversi drabi.8 Din ir-ridistribuzzjoni ħażina tal-kanali Kv tfixkel it-trażmissjoni tal-potenzjal ta' azzjoni, li twassal għal diżabilità permanenti. 4-AP jimblokka dawn il-kanali tal-potassju esposti u għalhekk itejjeb it-trasduzzjoni tas-sinjali.9,10Il-kanal Kv1.3 ġie skopert fiċ-ċelluli T umani,11 instab li kien espress ħafna fuq infiltrati infjammatorji fil-moħħ tal-MS,12 u huwa espress fuq makrofaġi, mikroglia, u ċelluli T tal-memorja effetur.13 Imblokkaturi selettivi u mhux selettivi tal-kanal Kv1.3 jistgħu b'hekk jipprovdu proprjetajiet immunomodulatorji billi jinibixxu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u s-sekrezzjoni taċ-ċitokini proinfjammatorji.14 Studji qabel l-2009 naqsu milli jistabbilixxu 4-AP bħala a. kura sintomatika għall-MS minħabba li l-livelli tad-demm tal-mediċina fil-pazjenti kienu imprevedibbli, b’dożi eċċessivi jkunu assoċjati mar-riskju ta’ aċċessjonijiet epilettiċi u indeboliment fis-sensi. sussegwentement ġie approvat għat-trattament sintomatiku tad-diżabilità tal-mixi fl-SM. effetti sintomatiċi rikonoxxuti, 4-AP jista' jkollu proprjetajiet protettivi addizzjonali.

Evalwazzjoni ta' 4-AP Użu ta' Mudelli In Vitro

In vitro, l-effetti newroprotettivi ta' 4-AP ġew osservati f'bosta mudelli. Meta n-motor newroni (MNs) iddifferenzjaw minn ċelloli staminali pluripotenti indotti ta' pazjenti bi sklerożi laterali amiotrofika li jġorru mutazzjonijiet tal-ġene FUS u SOD1 ġew esposti għal 4-AP, l-iżbilanċi tal-kanali tal-joni ġew irranġati, il-livelli ta' attività newronali żdiedu, retikulu endoplasmatiku l-istress naqas, u l-attivazzjoni tal-caspase attenwata. L-MNs mutanti wrew kurrenti tas-sodju aktar baxxi u proporzjonijiet ta 'Na plus /K plus, li jistgħu għall-inqas parzjalment ikunu r-raġuni għall-ipereċċitabbiltà tagħhom. Dan ġie mreġġa' lura wara 4-trattament AP, li wassal għal tnaqqis fil-kurrenti tal-potassju u rrestawra mudelli ta' attività spontanja u input sinaptiku fl-MNs.24 4-Trattament AP naqqas ir-rilaxx ta' medjaturi proinfjammatorji mill-mikroglia umana kkontestata b'amyloid- beta u newroni tal-hippocampal tal-firien ikkultivati ​​protetti għamet f'supernatanti minn mikroglia ttrattata b'amyloid-beta.25 A 4-derivat AP allegatament naqqas l-akkumulazzjoni, l-ossidazzjoni, l-infjammazzjoni u l-attivazzjoni ta' Rho kinase f'mudell in vitro tal-marda ta' Parkinson.26 Studji in vitro oħra rrappurtaw li 4-AP żiedet il-fosforilazzjoni tal-proteina li torbot l-element tar-rispons tal-cAMP protetta minn stress ċellulari minn glutamate, NMDA, u 3-aċidu nitropropioniku eżerċitat fuq newroni granuli ċerebellari tat-twelid tal-firien. Il-glutamat iwassal għal tnaqqis fil-vijabbiltà anke f'ċelloli prekundizzjonati b'4-AP iżda mingħajr attivazzjoni sinifikanti ta' caspase-3. Dawn l-osservazzjonijiet issuġġerew li 4-AP huwa primarjament effettiv kontra l-eċċitotossiċità nekrotika.27 Intwera wkoll li jipproteġi kulturi newronali primarji minn deprivazzjoni ta' ossiġnu-glukożju jew tossiċità ta' ouabain/DL-three- -benzyloxyaspartic acid.28.

effett newroprotezzjoni ta 'Cistanche

Studji Prekliniċi In Vivo dwar 4-AP

Diversi studji investigaw l-effetti protettivi ta' 4-AP f'diversi mudelli ta' mard (tabella 1). F'mudelli ta 'tgħaffiġ tan-nervituri ta' ħsara fin-nervituri periferali, trattament profilattiku u bikri 4-AP wassal għall-irkupru tal-veloċità tal-konduzzjoni tan-nervituri, ippromwova r-remyelination, u żied iż-żona assonali. L-aħħar osservazzjonijiet ġew spjegati b'effetti simili għal dawk li jidhru wara stimulazzjoni elettrika, pereżempju, elevazzjonijiet fil-livelli ta' fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ newronali (BDNF).29 F'mudell tal-marda ta' Alzheimer, injezzjoni ta' amyloid-beta fl-ippokampus ta' Sprague Dawley il-firien wasslu għal ħsara newronali u attivazzjoni mikrogliali miżjuda. L-għoti ta' kuljum ta' 1 mg/kg 4-AP instab li jrażżan l-attivazzjoni tal-mikroglia u pprovda newroprotezzjoni. Dan kien attribwit għall-kapaċità ta' 4-AP li jimblokka l-kurrent mhux inattivanti li jirrettifika barra K flimkien mal-mikroglia attivat u jnaqqas il-produzzjoni ċellulari ta 'ċitokini proinfjammatorji. {11}}AP li jista' jiġi abrogat mill-antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur NMDA MK-801 u l-antagonist tal-adenosine A1 8-cyclopentil theophylline. Dawn l-osservazzjonijiet jissuġġerixxu li r-riċetturi NMDA huma rilevanti għal 4-protezzjoni medjata minn AP f'dan il-mudell.30F'mudell ta' annimal ta' newropatija awtoimmuni fil-firien Lewis, 4-AP tjiebet is-severità klinika u s-sejbiet elettrofiżjoloġiċi patoloġiċi. L-awturi ssuġġerew li l-protezzjoni assonali ġiet ipprovduta billi timblokka l-kurrenti 'l ġewwa medjati mis-sodju fil-fażi bikrija minħabba li l-potenzjali għolja tal-membrana fil-fażi akuta ta' infjammazzjoni jistgħu jkunu newrotossiċi. Fil-fażi kronika, il-konduzzjoni nervuża kienet potenzjalment imtejba billi timblokka l-kurrent 'il barra medjat mill-potassju.1

F'enċefalomielite awtoimmuni sperimentali (EAE), mudell ta' infjammazzjoni tas-CNS immune-medjata li tirreplika karatteristiċi kardinali ta' MS, l-imblokk tal-kanal Kv ġie rrappurtat li jinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelluli T, potenzjalment billi jimblokka l-kanali tas-sottofamilja Kv1.3 u demyelinazzjoni assonali attenwata u deġenerazzjoni billi jaġixxi fuq il-kanal K.3.1 fuq astroglia, potenzjalment jinduċi s-sinjal BDNF. lipp. F'EAE indotta mill-proteolipidi fil-ġrieden SJL,4-kura AP tejbet b'mod sinifikanti l-punteġġi diġitali li ġew ikkonfermati patoloġikament. L-espressjoni tal-proteina aċiduża fibrillari gliali kienet osservata li kienet irregolata 'l isfel fi ġrieden ittrattati 4-AP, u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u l-polarizzazzjoni Th1/17 ġew mitigati. Madankollu, fil-mudell EAE kroniku, myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) indott mill-peptidi fil-ġrieden C57BL/6,4-AP ma biddilx il-kors EAE.5 Studju ieħor investiga wkoll l-effetti ta' {{19} }AP f'mudell MOG-EAE fil-ġrieden C57BL/6 u rrapporta effetti sintomatiċi iżda l-ebda effett li jimmodifika l-mard. La trattament profilattiku u lanqas terapewtiku 4-AP attenwa s-severità tal-kors EAE diġitali, filwaqt li 4-annimali kkurati AP urew mobilità mtejba evalwata permezz ta' analiżi tal-footprint u rotarod. Id-demyelinazzjoni tas-sinsla tad-dahar, il-ħsara newronali, u l-immaġini MRI tal-bidliet fil-volum tal-moħħ ma nbidlux. Il-proliferazzjoni, il-produzzjoni ta' IL17, jew IFN-y taċ-ċelluli T CD4* ma ġewx affettwati wkoll.3

Aktar reċentement, urejna li minbarra l-effetti sintomatiċi tiegħu fuq it-titjib tal-konduzzjoni newrali, 4-AP jista' jipprevjeni n-newrodeġenerazzjoni tar-retina waqt newrodegenerazzjoni ottika sperimentali indotta minn peptidi MOG (EAEON) fil-ġrieden C5BL6.' Bl-użu ta' tomografija ta' koerenza ottika in vivo( OCT), l-ittestjar tal-funzjoni viżwali, u l-valutazzjoni istoloġika, osservajna tnaqqis fil-firxa tad-deġenerazzjoni tas-saffi ta’ ġewwa tar-retina f’mudelli ta’ EAEON, kemm għall-amministrazzjoni profilattika kif ukoll terapewtika 4-AP. F'dan il-mudell, 4-AP saħħet l-effetti tat-trattament immunomodulatorju bl-sphingosine-1-modulatur tar-riċettur tal-fosfat fingolimod, li jissuġġerixxi modi indipendenti ta 'azzjoni. Huwa raġonevoli li wieħed jassumi li dan l-effett mhuwiex limitat għal fingolimod waħdu u huwa applikabbli għal 4-AP flimkien ma' mediċini immunomodulatorji oħra tal-MS. Fl-istudju tagħna, l-istoloġija tan-nervituri ottiċi wriet li b'kuntrast ma' fingolimod,4-AP ma kellu l-ebda influwenza sinifikanti fuq l-attivazzjoni tal-mikroglia u/jew l-infiltrazzjoni ta' limfoċiti jew makrofaġi, li jissuġġerixxi li l-effetti protettivi ma kinux relatati ma' mod anti-infjammatorju ta' azzjoni. F'konformità ma' dan, 4-kura AP ma interferietx mal-induzzjoni tal-EAE, ivvalidata b'assaġġ ta' stimulazzjoni mill-ġdid taċ-ċelluli T. Barra minn hekk, osservajna protezzjoni sinifikanti minn newrodeġenerazzjoni tar-retina taħt trattament 4-AP ukoll fil-mudell tat-tgħaffiġ tan-nerv ottiku mhux infjammatorju, filwaqt li, hawnhekk, fingolimod ma kellu l-ebda effett. Interessanti, in vitro, 4-kura AP naqset milli tipproteġi direttament iċ-ċelluli tal-ganglioni tar-retina Minflok, l-istoloġija u l-esperimenti in vitro indikaw 4-stabbilizzazzjoni medjata mill-AP taċ-ċelluli prekursuri tal-myelin u l-oligodendrocyte. Dan l-effett kien assoċjat ma 'żieda fl-influss tal-kalċju u traslokazzjoni nukleari tal-fattur nukleari ta' ċelluli T attivati ​​(NFAT). Preċedentement intwera li 4-AP jirregola l-omeostażi tal-kalċju billi jgħolli l-livelli ta' inositol triphosphate u b'hekk jikkawża rilaxx tal-kalċju mill-ħażniet tal-kalċju intraċellulari. Madankollu, studji addizzjonali dwar 4-AP f'mudelli demyelinating, pereżempju, mudelli ta' trattament ta' cuprizone jew ġrieden transġeniċi b'ablazzjoni ta' oligodendroċiti inducibbli jistgħu jkunu ta' għajnuna biex jikkonfermaw dawn il-kundizzjonijiet. Studji eżistenti f'mudelli ta' demjelinizzazzjoni fuq l-annimali jiffokaw prinċipalment fuq il-kapaċità ta' 4-AP li jirrestawra l-potenzjal ta' azzjoni iżda m'għandhomx aktar investigazzjonijiet taċ-ċelloli oligodendrogliali (figura).

Huwa importanti li wieħed isemmi li d-dożi meħtieġa biex jinkisbu dawn l-effetti in vitro huma bejn wieħed u ieħor 100-1,000x ogħla mill-konċentrazzjoni miksuba fil-pazjenti. Għalhekk, mekkaniżmi addizzjonali jew oħrajn jistgħu jkunu rilevanti għall-osservazzjonijiet magħmula in vivo u in vitro. Dawn jinkludu iżda mhumiex limitati għal dissipazzjoni ta 'enerġija mnaqqsa ta' axons demyelinated minħabba imblukkar ta 'tnixxija tal-potassju u kapaċitajiet protettivi u riparattivi aktar b'saħħithom fil-moħħ li jirriżultaw indirettament minn mobilità akbar u eżerċizzju akbar.

Barra minn hekk, mekkaniżmi immunomodulatorji ta' 4-AP ma jistgħux jiġu esklużi, speċjalment minħabba li l-attivazzjoni mnaqqsa taċ-ċelluli T u l-polarizzazzjoni Th1/17 intwerew f'EAE indotta minn PLP fil-ġrieden SJL.3 Barra minn hekk, sabu studji prekliniċi ta' mudelli oħra ta' mard. attivazzjoni attenwata u rilaxx imnaqqas ta 'medjaturi proinfjammatorji mill-mikroglia. Dawn ir-riżultati kontroversjali jenfasizzaw il-mekkaniżmi patoloġiċi differenti tal-mudelli differenti tal-annimali, fejn iċ-ċelloli immuni huma xi ftit jew wisq suxxettibbli għal strateġiji ta 'trattament. Id-diskrepanzi bejn ir-riżultati tagħna u r-rapporti preċedenti ta 'effetti sintomatiċi biss f'EAE indott minn MOG peptide fil-ġrieden C57BL6" jistgħu mill-inqas parzjalment jiġu spjegati b'(1) differenzi fid-dożaġġ minħabba li oħrajn użaw dożi ta' 100ug u 600 ug/ġurdien/jum, billi aħna amministrajna 250ug/ġurdien/d;(2)durata tat-trattament(40,60, u 90 jum minn Göbel et al,* Moriguchi et al,3 u Dietrich et al, "rispettivament); u (3)ammont ta' MOG użat għall-immunizzazzjoni għax użajna 200 ug MOG għal kull ġurdien, filwaqt li oħrajn użaw biss 100 ug MOG għal kull ġurdien. Riċerka reċenti tiffoka fuq ir-rwol tal-mikrobijota tal-imsaren fl-influwenzar tal-induzzjoni u s-severità tal-EAE billi tbiddel il-bilanċ taċ-ċelluli T u B regolatorji u effettivi. Il-mikrobijoma tal-annimali gerriema jista 'jkun differenti bejn il-faċilitajiet tal-annimali li jirriżultaw f'differenzi fis-severità tal-EAE, fil-kors, u possibilment anke fir-rispons għat-terapewtiċi. Meħuda flimkien, dawn il-fatturi jistgħu jagħtu kont tal-eteroġeneità fir-riżultati tal-istudju.

effett newroprotezzjoni ta 'Cistanche

Approċċ Klinika dwar 4-AP f'Pazjenti bl-SM

Diversi provi kliniċi mis-snin tmenin diġà ssuġġerew l-effetti ta' benefiċċju ta' 4-AP f'nies bl-SM. Fost l-oħrajn, identifikaw titjib fil-funzjonijiet motor40-2 u viżwali-44 u għeja.5-7 Madankollu, limitazzjonijiet tal-istudju, in-nuqqas ta' disinn ta' studju omoġenju, u numri żgħar ta' pazjenti pprojbixxew l-approvazzjoni ta' {{ 5}}AP mill-awtoritajiet regolari u wassal għal użu off-label għal aktar minn 3 deċennji.4 Min-naħa l-oħra, xi wħud minn dawn l-istudji ffaċilitaw l-iżvilupp tal-formulazzjoni ta' rilaxx sostnut (SR-4-AP jew fampridine) minħabba li sabu li l-livelli fil-plażma tal-kompost oriġinali ta 'rilaxx immedjat kienu inkonsistenti u imprevedibbli. L-ewwel studju kliniku b'SR-4-AP sar fl-1997 minn Schwid et al.,49 li wera titjib sinifikanti tal-veloċità tal-mixi u tendenza lejn titjib tas-saħħa tal-muskoli.

Is-sistema tat-teknoloġija ta 'rilaxx estiż ġiet żviluppata minn Elan Pharmaceuticals. Uża l-hekk imsejħa sistema ta 'assorbiment tad-droga matriċi, li tikkonsisti minn matriċi polimeru proprjetarja li tikkontrolla r-rilaxx permezz ta' diffużjoni u erożjoni minn enzimi gastrointestinali. Dan irriżulta f'livelli ogħla ta' mediċina fil-plażma aktar baxxi u tul ta' żmien itwal ta' azzjoni.1 Inizjalment, SR-4-AP ġie ttestjat f'4 provi. Fl-2007, Goodman et al.1 wettqu żidiet ta' 5 mg b'medda ta' doża minn 10 sa 40 mg darbtejn kuljum b'36 pazjent bl-SM. Fit-Test Walk Timed 25 Foot (T25FW), ma ġiet osservata l-ebda bidla sinifikanti, filwaqt li analiżi post hoc li tikkonverti d-dejta f'veloċità tal-mixi (ft/s) laħqet sinifikat. Barra minn hekk, ġie osservat titjib fl-għeja awto-rapportata. Fi prova ta 'tqabbil tad-doża fl-2008 (randomized, double-blind, ikkontrollat ​​bil-plaċebo), Goodman et al.2 ingaġġaw 206 pazjent, li rċevew plaċebo jew dożi ta' 10,15, jew 20 mg darbtejn kuljum. Għal darb'oħra, analiżi post hoc li tqabbel it-titjib fil-veloċità tal-mixi sabet riżultati aħjar b'mod sinifikanti għall-gruppi kollha ta' trattament individwalment u għall-pazjenti kollha kkurati b'SR-4-AP miġbura flimkien meta mqabbla mal-plaċebo. Il-qawwa tal-muse tjiebet għall-gruppi kkurati bi 10-mg u 15-mg, iżda mhux għall-gruppi kkurati b'20 mg meta mqabbla mas-suġġetti tal-plaċebo. Fiż-żewġ provi kliniċi ta' fażi Ⅲ sussegwenti(21-ġimgħa prova randomizzata kkontrollata bi plaċebo double-blind, 301 pazjent u 14-ġimgħa prova double-blind ikkontrollata bi plaċebo, 239 pazjent) b'10 mg darbtejn kuljum, il-pazjenti kienu maqsuma fi grupp li rrispondew u grupp li ma wieġeb, definit minn titjib konsistenti fuq T25FW. Fiż-żewġ studji, iż-żieda fil-veloċità tal-mixi kienet sinifikanti meta mqabbla mal-grupp li ma wieġeb jew plaċebo. Barra minn hekk, kien hemm titjib fil-punteġġ ta' 12-Item MS Walking Scale(MSWS-12) għal dawk li rrispondew.2122

Fi prova ta' estensjoni open-label ta' dawn l-istudji, intwera li t-titjib kliniku ntilef wara l-irtirar tal-mediċina iżda reġa' reġa' ġimagħtejn wara li reġgħet bdiet it-terapija ta' SR-4-AP.Ampyra/Fampyra, il-formulazzjoni tal-pillola ta' SR{ {3}}AP irċeviet approvazzjoni sħiħa mill-Food and Drug Administration f'Jannar 2010 biex ittejjeb il-mixi f'pazjenti bl-SM, iżda awtorizzazzjoni ta' tqegħid fis-suq kondizzjonali biss fl-2011 mill-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA). Ibbażat fuq il-provi msemmija, l-approvazzjoni kienet soġġetta għad-dispożizzjoni li tipprovdi aktar dejta dwar effikaċja u sigurtà fit-tul. Għalhekk, inbdew studju esploratorju tal-fażi II (MOBILE) u studju konfermatorju tal-fażi I (ENHANCE).

Fl-istudju esploratorju MOBLE b'132 parteċipant, instab titjib tal-veloċità tal-Pazjent Global Impression of Change (PGIC), MSWS-12, u Timed Up and Go (TUG)23 Biex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà fit-tul ta' SR-4-AP, l-istudju konfermatorju ENHANCE (10 mg darbtejn kuljum f'646 pazjent bl-SM) sar. Minbarra t-titjib irrappurtat fil-prova MOBILE, l-awturi sabu titjib sinifikanti ta' pazjenti kkurati b'SR-4-AP fuq l-29-Iskala tal-Impatt tal-Oġġett MS.5 L-EMA wara tat approvazzjoni mingħajr kundizzjonijiet ta' SR{ {11}}AP għat-trattament ta' pazjenti b'SM b'diżabilità fil-mixi. L-istudju ta' osservazzjoni tal-fażi ENABLE b'901 pazjent wera li t-trattament b'SR-4-AP huwa ta' benefiċċju għal pazjenti b'SM permezz ta' funzjonament fiżiku u saħħa psikoloġika awtoperċepita f'ambjent reali2 (tabella 2).

Ibbażat fuq id-dejta preklinika promettenti dwar il-protezzjoni min-newrodeġenerazzjoni tar-retina deskritta hawn fuq, il-grupp tagħna wettaq studju OCT retrospettiv u multiċentriku biex iqabbel b'mod lonġitudinali n-newrodeġenerazzjoni tar-retina bejn 52 pazjent fuq terapija kontinwa 4-AP u 51 kontroll li kienu mqabbla għall-kovarjazzjonijiet rilevanti kollha. bl-użu ta' algoritmu ta' tqabbil predefinit. F'konformità mad-dejta sperimentali, waqt terapija ta' 4-AP konkorrenti, id-deġenerazzjoni tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina makulari tnaqqset fuq sentejn. Madankollu, dawn is-sejbiet jeħtieġ li jiġu kkorroborati fi studji ta 'koorti indipendenti u idealment prospettivi, speċjalment minħabba li d-daqs tal-effett kien baxx u r-rati ta' saff ta 'fibra tan-nervituri tar-retina peripapillari u traqqiq taċ-ċelluli tal-ganglion makulari / saff plessiform intern ma kinux differenti b'mod sinifikanti bejn il-gruppi. . Dawn id-diskrepanzi ta 'effett protettiv ta' 4AP biss fuq l-mRNFL, iżda la fil-pRNFL u lanqas f'McGill, mhumiex faċilment spjegati. Huwa importanti li wieħed isemmi li minħabba li 4AP huwa liċenzjat biss biex itejjeb id-diżabilità tal-mixi f'pazjenti b'EDSS 3.5-5, ir-rati tal-bidla analizzati ġew investigati fi stadji aktar tard tal-marda u mingħajr newrite ottika akuta. F'ambjent bħal dan, iseħħu biss bidliet sottili ħafna fir-retina, u koorti kbar ikunu meħtieġa biex jiskopru l-effetti tat-trattament. Għalhekk, l-istudju retrospettiv fil-pazjenti ċertament ma kienx imħaddem biżżejjed biex jiskopri b'mod affidabbli effetti ta 'trattament protettiv, u ma tiġix sorpriża li wieħed biss mir-riżultati rriżulta pożittiv. Possibbilment, l-mRNFL kien l-aktar saff sensittiv għall-iskoperta tal-effetti tat-trattament.5"

Fil-qosor, korp dejjem jikber ta 'evidenza in vivo jissuġġerixxi li 4-AP, minbarra l-effetti sintomatiċi magħrufa tiegħu, billi jipprevjeni n-newrodeġenerazzjoni jista' jimmodifika l-kors tal-marda ta 'EAEON u possibilment anke pazjenti b'SM. Evidenza preliminari in vitro timplika l-involviment tal-livelli tal-kalċju ċellulari u l-mogħdija NFAT, iżda investigazzjonijiet ulterjuri huma ġġustifikati biex jiċċaraw il-mekkaniżmi molekulari eżatti sottostanti l-effett newroprotettiv ta' 4-AP fid-demyelinazzjoni infjammatorja medjata mill-immunità. Dawn is-sejbiet jista 'jkollhom impatt notevoli fuq l-istrateġiji ta' trattament ta 'MS jekk ikkonfermati fi prova klinika prospettiva randomised kkontrollata.

effett ta 'Cistanche

Referenzi

1. Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Ir-restawr tal-funzjoni assonali b'4-aminopyridine: effikaċja klinika fl-isklerożi multipla u lil hinn. Drogi tas-CNS 2018;32:637–651.

2. Horton L, Conger A, Conger D, et al. Effett ta' 4-aminopyridine fuq il-vista f'pazjenti bi sklerożi multipla b'newropatija ottika. Newroloġija 2013;80:1862–1866.

3. Morrow SA, Rosehart H, Johnson AM. L-effett ta' Fampridine-SR fuq għeja konjittiva fi prova crossover randomised double-blind f'pazjenti b'SM. Mult Scler Relat Disord 2017;11:4–9.

4. Brother SD, Filli L, Geissler O, et al. Effetti pożittivi ta' fampridine fuq il-konjizzjoni, għeja u depressjoni f'pazjenti bi sklerożi multipla fuq sentejn. J Neurol 2018; 265:1016–1025.

5. Hayes KC, Blight AR, Potter PJ, et al. Prova ta' qabel l-użu kliniku ta' 4-aminopyridine f'pazjenti b'korriment kronika tas-sinsla tad-dahar. Paraplegia 1993;31:216–224.

6. Iaci JF, Parry TJ, Huang Z, et al. Dalfampridine itejjeb il-funzjoni sensorjomotriċi fil-firien b'defiċits kroniċi wara okklużjoni tal-arterja ċerebrali tan-nofs. Stroke 2013;44: 1942–1950.

7. Trimmer JS, Rodi KJ. Lokalizzazzjoni ta 'kanali tal-jone li jaħdmu bil-vultaġġ fil-moħħ tal-mammiferi. Annu Rev Physiol 2004;66:477–519.

8. Rodr´ ıguez-Rangel S, Bravin AD, Ramos-Torres KM, Brugarolas P, S´anchez Rodr´ ıguez JE. Studji ta' relazzjoni struttura-attività ta' erba' imblokkaturi tal-kanali ġodda ta' 4-aminopyridine K( plus ). Sci Rep 2020;10:52.

9. Bostock H, Sears TA, Sherratt RM. L-effetti tal-joni ta' 4-aminopyridine u tetraethylammonium fuq fibri tan-nervituri tal-mammiferi normali u demyelinated. J Physiol 1981;313:301–315.

10. Huynh W, Pickering H, Howells J, et al. Effett ta' fampridine fuq l-eċitabbiltà assonali fl-isklerożi multipla. Clin Neurophysiol 2016;127:2636–2642.

11. DeCoursey TE, Chandy KG, Gupta S, Cahalan MD. Kanali K flimkien mal-vultaġġ fil-limfoċiti T umani: rwol fil-mitoġenesi? Natura 1984;307:465–468.

12. Rus H, Pardo CA, Hu L, et al. Il-kanal tal-potassju vultaġġ Kv1.3 huwa espress ħafna fuq infiltrati infjammatorji fil-moħħ ta 'sklerożi multipla. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11094–11099.

13. Wang X, Li G, Guo J, et al. Kanal Kv1.3 bħala mira terapewtika ewlenija għal mard newroinfjammatorju: l-aktar avvanzata u lil hinn. Front Neurosci 2019;13:1393.

14. Wulffff H, Calabresi PA, Allie R, et al. Il-kanal Kv1.3 K( plus ) b'rabta mal-vultaġġ fiċ-ċelloli T tal-memorja effettur bħala mira ġdida għall-MS. J Clin Invest 2003;111:1703–1713.

15. Burton JM, Bell CM, Walker SE, O'Connor PW. 4-tossiċità ta' aminopyridine b'doża eċċessiva mhux intenzjonata f'erba' pazjenti bi sklerożi multipla. Newroloġija 2008;71: 1833–1834.

16. Johnson NC, Morgan MW. Każ mhux tas-soltu ta' 4-tossiċità ta' aminopyridine. J Emerg Med 2006;30:175–177.

17. Schwam E. Doża eċċessiva aċċidentali severa ta' 4-aminopyridine minħabba żball tal-ispiżerija kompost. J Emerg Med 2011;41:51–54.

18. Etemadifar M, Saboori M, Chitsaz A, et al. L-effett ta' fampridine fuq ir-riskju ta' aċċessjoni f'pazjenti bi sklerożi multipla. Mult Scler Relat Disord 2020;43:102188.

19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR fl-isklerożi multipla: studju randomised, double-blind, ikkontrollat ​​bi plaċebo, li jvarja d-doża. Mult Scler 2007; 13:357–368.

20. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Prova ta' tqabbil tad-doża ta' fampridine b'rilaxx sostnut fl-isklerożi multipla. Newroloġija 2008;71:1134–1141.

21. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Fampridine orali b'rilaxx sostnut fl-isklerożi multipla: prova randomised, double-blind, ikkontrollata. Lancet 2009;373: 732–738.

22. Goodman AD, Brown TR, Edwards KR, et al. Prova ta' fażi 3 ta' dalfampridine orali b'rilaxx estiż fl-isklerożi multipla. Ann Neurol 2010;68:494–502.

23. Hupperts R, Lycke J, Short C, et al. Fampridina b'rilaxx fit-tul u mixi u bilanċ fl-SM: prova MOBILE kkontrollata randomised. Mult Scler 2016;22:212–221.

24. Naujock M, Stanslowsky N, Bufler S, et al. 4-L-attività indotta mill-aminopiridina ssalva motor newroni ipoeċċitabbli minn ċelluli staminali pluripotenti indotti mill-pazjent ta' sklerożi laterali amiotrofika. Ċelluli Staminali 2016;34:1563–1575.

25. Franciosi S, Ryu JK, Choi HB, Radov L, Kim SU, McLarnon JG. Effetti ta' spettru wiesa' ta' 4-aminopyridine biex jimmodula beta amyloid1-42-ikkaġunat sinjalazzjoni taċ-ċelluli u risponsi funzjonali fil-mikroglia umana. J Neurosci 2006;26:11652–11664.

26. Li S, Wei D, Mao Z, et al. Disinn, sintesi, evalwazzjoni immunoċitokimika, u investigazzjoni ta' docking molekulari ta' diversi derivattivi ta' 4-aminopyridine bħala aġenti newroprotettivi potenzjali għat-trattament tal-marda ta' Parkinson. Bioorg Chem 2017;73:63–75.

27. Smith AJ, Tauskela JS, Stone TW, Smith RA. Il-prekondizzjonament b'4-aminopyridine jipproteġi n-newroni tal-granuli ċerebellari kontra l-eċċitotossiċità. Brain Res 2009;1294: 165–175.

28. Tauskela JS, Aylsworth A, Hewitt M, Brunette E, Blondeau N. Nuqqas u salvataġġ ta 'newroprotezzjoni indotta minn prekondizzjonament f'insulti severi bħal puplesija. Mikoloġija Neurophar 2016;105:533–542.

29. Tseng KC, Li H, Clark A, et al. 4-Aminopyridine jippromwovi l-irkupru funzjonali u r-remyelination f'korriment akut tan-nervituri periferali. EMBO Mol Med 2016;8:1409–1420.

30. Ogita K, Okuda H, Watanabe M, Nagashima R, Sugiyama C, Yoneda Y. Trattament in vivo bl-imblokkatur tal-kanali K plus 4-aminopyridine jipproteġi kontra l-mewt taċ-ċelluli newronali indotta minn kainate permezz ta’ attivazzjoni ta’ riċetturi NMDA fil-marini ippokampus. Newrofarmakoloġija 2005;48:810–821.

31. Moriguchi K, Miyamoto K, Kusunoki S. 4-Aminopyridine ittejjeb in-newrite awtoimmuni sperimentali fil-firien Lewis. J Neuroimmunol 2017;305:72–74.

32. Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. Identifikazzjoni ta 'klassi ġdida ta' inibituri tal-kanal tal-potassju vultaġġ-gated, Kv1.3, bi proprjetajiet immunosoppressanti. Bijokimika 2002;41:7781–7794.

33. Varga Z, Company T, Papp F, et al. Espressjoni tal-kanali tal-potassju f'CD4 uman flimkien ma' ċelluli T regolatorji u inġenji minn suġġetti b'saħħithom u pazjenti bi sklerożi multipla. Immunol Let 2009;124:95–101.

34. Jukkola P, Gu Y, Lovett-Racke AE, Gu C. Soppressjoni ta 'demyelination infjammatorja u deġenerazzjoni axon permezz ta' kanali Kv3 li jinibixxu. Front Mol Neurosci 2017;10:344.

35. Moriguchi K, Miyamoto K, Fukumoto Y, Kusunoki S. 4-Aminopyridine ittejjeb l-enċefalomjelite awtoimmuni sperimentali li tirkadi u tirremetti fil-ġrieden SJL/J. J Neuroimmunol 2018;323:131–135.

36. Gobel K, Wedell JH, Herrmann AM, et al. 4-Aminopyridine itejjeb il-mobilità iżda mhux il-kors tal-marda f'mudell ta' annimali ta' sklerożi multipla. Exp Neurol 2013;248: 62–71.

37. Dietrich M, Koska V, Hecker C, et al. Effetti protettivi ta' 4-aminopyridine f'newrite ottika sperimentali u sklerożi multipla. Moħħ 2020;143:1127–1142.

38. Grimaldi M, Atzori M, Ray P, Alkon DL. Mobilizzazzjoni tal-kalċju minn ħażniet intraċellulari, tisħiħ ta 'transients tal-kalċju indotti min-newrotrasmettitur, u dħul abilità tal-kalċju minn 4-aminopyridine. J Neurosci 2001;21:3135–3143.

39. van Diemen HA, Polman CH, Koetsier JC, van Loenen AC, Nauta JJ, Bertelsmann FW. 4-Aminopyridine f'pazjenti bi sklerożi multipla: dożaġġ u livell tas-serum relatati mal-effikaċja u s-sigurtà. Clin Neuropharmacol 1993;16:195–204.

40. Davis FA, Stefoski D, Rush J. 4-aminopyridine mogħti mill-ħalq itejjeb is-sinjali kliniċi fl-isklerożi multipla. Ann Neurol 1990;27:186–192.

41. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine itejjeb is-sinjali kliniċi fl-isklerożi multipla. Ann Neurol 1987;21:71–77.

42. Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, Luskin SS, Rush J, Parkhurst GW. 4- Aminopyridine fi sklerożi multipla: amministrazzjoni fit-tul. Newroloġija 1991;41: 1344–1348.

43. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Effetti ta' 4-aminopyridine f'pazjenti bi sklerożi multipla. J Neurol Sci 1983;60:353–362.

44. van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. L-effetti ta' 4-aminopyridine fuq sinjali kliniċi fl-isklerożi multipla: studju randomizzat, ikkontrollat ​​bi plaċebo, double-blind, cross-over. Ann Neurol 1992;32:123–130.

45. Polman CH, Bertelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopyridine fit-trattament ta' pazjenti bi sklerożi multipla. Effikaċja u sigurtà fit-tul. Arch Neurol 1994;51:292–296.

46. ​​Romani A, Bergamaschi R, Candeloro E, Alfonsi E, Callieco R, Cosi V. Għeja fl-isklerożi multipla: valutazzjoni multidimensjonali u rispons għal trattament sintomatiku. Mult Scler 2004;10:462–468.

47. Rossini PM, Pasqualetti P, Pozzilli C, et al. Għeja fi sklerożi multipla progressiva: riżultati ta' prova randomizzata, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, crossover ta'4-aminopyridine orali. Mult Scler 2001;7:354–358.

48. Hauser SL, Johnston SC. 4-aminopyridine: ħajja ġdida għal droga antika. Ann Neurol 2010; 68:A8–A9.

49. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Valutazzjoni kwantitattiva ta' 4-aminopyridine b'rilaxx sostnut għal trattament sintomatiku ta' sklerożi multipla. Newroloġija 1997;48:817–821.

50. Goodman AD, Bethoux F, Brown TR, et al. Sigurtà u effikaċja fit-tul ta' dalfampridine għal indeboliment tal-mixi f'pazjenti bi sklerożi multipla: riżultati ta' estensjonijiet open-label ta' żewġ provi kliniċi ta' Fażi 3. Mult Scler 2015;21:1322–1331.

51. Hobart J, Ziemssen T, Feys P, et al. Valutazzjoni ta 'titjib klinikament sinifikanti fil-kapaċità tal-mixi awto-rapportata f'parteċipanti bi sklerożi multipla: riżultati mill-prova randomized, double-blind, fażi III ENHANCE ta' fampridine b'rilaxx fit-tul. Drogi tas-CNS 2019;33:61–79.

52. Macdonell R, Nagels G, Lapland DA, et al. Impatt imtejjeb fuq is-saħħa rrappurtat mill-pazjent ta 'sklerożi multipla: l-istudju ENABLE ta' PR-fampridine. Mult Scler 2016;22: 944–954.

53. Noble M, Tseng K-CC, Li H, Elfar JC. 4-Aminopyridine bħala aġent wieħed dijanjostiku u trattament għal korriment sever tat-tgħaffiġ tan-nervituri. Mil Med 2019;184(suppl 1):379–385.