Evidenza Translazzjonali Għall-plastiċità tal-moħħ indotta mill-litju u n-newroprotezzjoni fit-trattament ta' disturbi newropsikjatriċi

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 u Francesco Fornai

Żieda fl-evidenza tindika l-effikaċja tal-litju (Lit) fin-newropsikjatrija, li tindika mekkaniżmi li jikkoinċidu li jseħħu fi ħdan popolazzjonijiet newronali distinti. Fil-fatt, l-istess mogħdija skond liema ċirkwiti joperaw tista 'taqa' fl-oqsma psikjatriċi u / jew newroloġiċi, Lirestores kemm newrotrażmissjoni u l-istruttura tal-moħħ tiżvela li disturbi psikjatriċi u newroloġiċi jaqsmu mekkaniżmi molekulari u morfoloġiċi disfunzjonali komuni, li jistgħu jinvolvu ċirkwiti distinti tal-moħħ, Hawnhekk tingħata ħarsa ġenerali dwar it-terapewtiċi/newroprotettiveffetti ta' Lit f'disturbi newropsikjatriċi differenti biex jenfasizzaw mekkaniżmi molekulari komuni li permezz tagħhom Li jipproduċi l-effetti tiegħu li jistabbilizzaw il-burdata u sa liema punt dawn jikkoinċidu mal-plastiċità f'ċirkwiti distinti tal-moħħ. L-effetti li jistabbilizzaw il-burdata mixgħula huma evidenti f'disturb bipolari tipiku (BD) ikkaratterizzat minn kors ċikliku ta 'manija jew ipomanija segwit minn episodji depressivi, filwaqt li l-effikaċja tagħha hija aktar dgħajfa fil-mudell oppost. Aħna niffukaw hawn fuq adattamenti newrali li jistgħu jkunu l-bażi ta 'żvilupp psikotiku indott minn psikostimulanti u jiddissezzjonaw, permezz tal-proċess ta' sensitizzazzjoni, liema karatteristiċi huma kondiviżi f'BD u disturbi psikjatriċi oħra, inkluża l-iskiżofrenja. Il-funzjonijiet multipli ta 'Li huma enfasizzati hawn biex jipprovaw il-farmakoloġija eċċezzjonali tiegħu, li jistgħu jgħinu biex jiċċaraw il-mekkaniżmi ta' azzjoni tiegħu. Dawn jistgħu jservu bħala gwida lejn strateġija multi-droga. Nipproponu li l-bidu tas-sensitizzazzjoni f'sottotip BD speċifiku jista 'jbassar l-effikaċja terapewtika ta' Li. Dan il-mudell jista 'jgħin biex jiġi dedott f'BD liema mekkaniżmi molekulari huma rilevanti għall-effikaċja terapewtika ta' Lit.

Cistanche għandu effett newroprotettiv tajjeb ħafna

INTRODUZZJONI

Il-litju (Li plus ) jibqa' l-aġent farmakoloġiku "standard tad-deheb" għat-trattament u l-prevenzjoni tar-rikaditi kemm f'disturbi bipolari tat-tip I kif ukoll tat-tip II (BDs). Huwa wkoll effettiv fil-prevenzjoni ta 'mġieba suwiċidali waqt dipressjoni maġġuri. Minkejja l-effikaċja qawwija tiegħu, matul is-snin li għaddew, Li plus ġie amministrat inqas u inqas minħabba t-tossiċità u l-ħtieġa ta 'monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet tas-serum biex jinżammu b'mod strett dożi terapewtiċi sikuri [1-5]. Madankollu, ġew żviluppati metodi alternattivi biex jiġu amministrati dożi terapewtiċi baxxi iżda effettivi ta' Li plus [6]. Minbarra l-effikaċja tiegħu fit-trattament u l-prevenzjoni ta’ sintomi ta’ disturbi psikjatriċi, Li plus jipproduċinewroprotettiveffetti fuq firxa wiesgħa ta 'popolazzjonijiet newronali li huma involuti kemm f'ċirkwiti tal-imġieba kif ukoll dawk relatati mal-mutur.

Fil-fatt, qed tiżdied l-evidenza li qed tiġi diskussa, li tindika l-effikaċja ta 'Li flimkien ma'newrodeġenerattivdisturbi, li jindikaw mekkaniżmi intraċellulari komuni, li jseħħu fi ħdan popolazzjonijiet newronali distinti. Dan huwa l-każ tal-marda ta 'Alzheimer (AD), sklerożi laterali amjotrofika/dimenzja frontotemporal (ALS/FTD), u l-marda ta' Parkinson (PD) [4, 7].

L-għarfien ta’ dawn il-mekkaniżmi jista’ jitfa’ dawl fuq il-patoġenesi u n-newropatoloġija ta’ disturbi psikjatriċi u newroloġiċi differenti. Il-mekkaniżmi molekulari ta 'azzjoni ta' Li plus jinvolvu miri farmakoloġiċi klassiċi, bħal riċetturi tal-wiċċ taċ-ċelluli jew modulazzjoni ta 'newrotrażmettituri, sistemi tat-tieni messaġġier, kaskati ta' enżimi, u fatturi traskrizzjonijiet [1, 8].

Hawnhekk tingħata ħarsa ġenerali dwar il-c/ terapewtikunewroprotettivl-effetti ta’ Li plus f’disturbi newropsikjatriċi differenti biex jenfasizzaw mekkaniżmi molekulari komuni li permezz tagħhom Li plus jipproduċi l-effetti tiegħu ta’ stabbilizzazzjoni tal-burdata u sa liema punt dan jikkoinċidi ma’newroprotezzjonif'diversi ċirkwiti tal-moħħ. Fil-fatt, alterazzjonijiet simili taċ-ċelluli skont liema ċirkwiti jseħħu jistgħu jaqgħu jew fl-oqsma psikjatriċi u/jew newroloġiċi.

ĦARSA ĠENERALI TAL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI TA 'LI plus

Xi effetti ta 'Li plus huma relatati mal-kompetizzjoni riversibbli fiżiku-kimika mal-jone tal-manjeżju (Mg2 plus ) f'dominji speċifiċi ta' proteini katalitiċi involuti fil-fosforilazzjoni tas-sottostrat. L-evidenza turi l-abbiltà ta' Li plus li jinibixxi l-enzimi dipendenti fuq Mg2 plus billi jċaqlaq Mg2 plus mis-siti ta' rbit tiegħu, u b'hekk inaqqas l-istabbiltà u l-attività tal-enzimi [9]. Għalhekk, l-azzjonijiet farmakoloġiċi ta 'Li plus jiddependu l-aktar fuq il-proporzjon reċiproku Li plus /Mg2 plus [10]. Dawn il-mekkaniżmi ta 'azzjoni jżidu mal-farmakoloġija multidimensjonali ta' Li plus [11], kif ukoll il-miri multipli tagħha.

Il-kompetizzjoni li torbot bejn Li plus u Mg2 plus fis-siti ta' l-enżimi sottostrat timmodula l-attività ta' bosta enzimi fi ħdan mogħdijiet intraċellulari involuti f'effetti bijokimiċi, li huma rilevanti kemm għal newropsikjatriċi kif ukollnewrodeġenerattivdis- ordnijiet. Dawn jinkludu inositol monophosphatase (IMPase), Akt/ -arrestin-2, u glycogen synthase kinase-3 (GSK-3 ). Hemm

Fig. 1 Tpinġija dettaljata tal-mekkaniżmi molekulari fini tal-litju fuq miri taċ-ċelluli speċifiċi. Il-litju jinibixxi ċ-ċiklu PI, li jiġi attivat wara l-istimulazzjoni tar-riċetturi tan-newrotrasmettituri G-akkoppjati (GPCRs). PLC jimmedja l-idroliżi tal-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) għad-diacilglycerol (DAG) u inositol trisphosphate (IP3) tal-messaġġier sekondarju, li min-naħa tagħhom jattivaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni downstream, inklużi proteina kinase C (PKC), u IP3 riċettur (IP3R)/stress ER/rispons tal-proteini mhux mitwija (UPR). Fid-dettall, il-litju jinibixxi (a) it-teħid mill-ġdid ta 'inositol (I), kif ukoll IMPase u IPPase (b), li jirriżulta fi tnaqqis ġenerali ta' IP3 (c). B'dan il-mod, il-litju jipprevjeni l-indeboliment tal-awtofaġija u l-apoptożi li huma marbuta ma 'stress ER relatat ma' IP3R, Ca2 massiv flimkien ma 'rilaxx mill-ER, UPR anormali, kif ukoll l-akkumulazzjoni ta' proteini mitwija ħażin / mhux mitwija u mitokondrija bil-ħsara (d). UPR anormali tikkonsisti, pereżempju, f'regolazzjoni 'l fuq ta' TRAF/JNK u XBP1, li trawwem avvenimenti apoptotiċi filwaqt li tfixkel l-awtofaġija. Fl-istess ħin, permezz ta 'inibizzjoni ta' PKC u GSK3 (e), il-litju jinibixxi effetti potenzjalment ta 'ħsara attivati ​​'l isfel minn dawn il-mogħdijiet. Dawn jinkludu (f) stress ossidattiv minħabba akkumulazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) leaked minn mitokondrija bil-ħsara u downregulation tal-fattur nukleari erythroid 2 (NFE2) relatat mal-fattur 2 (NRF2), li, minbarra l-effetti antiossidanti tiegħu, huwa wkoll relatat għall-mitofaġija u l-ġenesi mitokondrijali; (g) traskrizzjoni indebolita ta' newrotrofiku,newroprotettiv, u ġeni antiossidanti, bħal BDNF, VEFG, Bcl-2, u NRF2, li minflok jerġa' jiġi ddaħħal mill-litju kemm permezz ta' inibizzjoni GSK3 kif ukoll attivazzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni CREB imqiegħed 'l isfel mill-GPCRs; (h) produzzjoni ta' ċitokini pro-inflammatorji sottostanti l-attivazzjoni tal-passaġġ STAT/interferon-gamma (INF)/fattur nukleari kappa-light-chain enhancer ta' ċelluli B attivati ​​(NF-k); u (i) akkumulazzjoni ta' tau iperfosforilat, li huwa marbut ma' alterazzjonijiet ċitoskeletali u indeboliment tal-awtofaġija.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Ġie stmat 3000 proteina umana li jistgħu jiġu affettwati minn Li plus [17]. Din il-kapaċità li taġixxi fuq pletora ta 'molekuli, kull waħda għandha rilevanza funzjonali, tagħmel lil Li flimkien ma' aġent farmakoloġiku qawwi u għodda siewja fir-riċerka klinika u preklinika.

Matul l-aħħar deċennji, hija pprovduta evidenza li turi li Li plus jinibixxi numru ta 'fosfatasi billi jaġixxi bħala inibitur mhux kompetittiv u mhux kompetittiv. Għalkemm il-mekkaniżmi tal-inibizzjoni tal-phosphatase indotta minn Li plus għadhom mhumiex kompletament żvelati [18, 19], inibizzjoni mhux kompetittiva ta 'IMPase u inositol polyphosphate 1-phosphatase (IPPase) reċentement ġiet proposta [19, 20]. L-inibizzjoni ta 'IMPase u IPPase tnaqqas b'mod notevoli l-livelli ta' inositol triphosphate (IP3), li mbagħad jimmodulaw ħafna mogħdijiet intraċellulari magħrufa li huma rilevanti kemm għal disturbi newropsikjatriċi kif ukoll deġenerattivi, bħall-awtofaġija [1].

Numru ta 'newrotrażmettituri inklużi dopamine (DA), norepinephrine, u serotonin jaġixxu permezz ta' riċetturi akkoppjati mal-proteini G. Għalhekk, l-effetti ta 'Li plus fuq iċ-ċiklu tal-inositol jistgħu jissarrfu f'attività tar-riċettur mibdula wara stimulazzjoni ta' monoamine, li mbagħad tista 'tnaqqas l-effikaċja tan-newrotrasmettitur, u b'hekk tinduċi stabbilizzazzjoni sinaptika [10].

B'mod notevoli, Li plus jistimula wkoll l-espressjoni tal-ġeni inkluż fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF) u endoteljali vaskulari

fattur tat-tkabbir (VEGF). Livelli baxxi ta' BDNF waqt fażijiet depressivi, u manijaċi f'pazjenti bipolari [21], ġew irrappurtati li jitreġġgħu lura permezz ta' kura b'Li plus. F'konformità ma 'dan, il-livelli tal-plażma Li plus u BDNF huma inter-relatati [22]. Li plus jirregola wkoll il-proċessi inflammatorji li jċatt ir-rispons pro-inflammatorju. Fid-dettall, inaqqas l-infjammazzjoni indotta minn lipopolysaccharide fiċ-ċelloli gliali [23] u jnaqqas il-produzzjoni ta' interleukin-1 beta u fattur-alfa tan-nekrożi tat-tumur. Il-kapaċità ta’ Li plus li jimmodula l-infjammazzjoni hija rilevanti għall-effetti farmakoloġiċi tagħha peress li l-proċessi infjammatorji għandhom rwol kruċjali kemm fl-newrodeġenerazzjoniu disturbi tal-burdata [24, 25].

Li plus jimmira avvenimenti relatati mar-rispons tal-proteini mhux mitwija (UPR), bħal stress tar-retikulu endoplasmiku (ER), eċċitotossiċità, u disfunzjoni tal-awtofaġija jew fis-sinapsi jew fi ħdan il-korpi taċ-ċelluli. Dan huwa mistenni li jinduċi newroplastiċità, li taffettwa l-imġieba u l-attività tal-mutur, permezz ta 'mekkaniżmi li jikkoinċidu f'żoni differenti tal-moħħ (Fig. 1).

L-attivazzjoni tal-UPR tinduċi awtofaġija [26, 27], li tikkontrabatta l-istress ER permezz tad-degradazzjoni ta 'aggregati ta' proteini u organelli, inklużi mitokondrija bil-ħsara, membrana nukleari u ER. Barra minn hekk, Li plus isalva l-falliment tal-awtofaġija, li ħafna drabi huwa rrappurtat finewrodeġenerattivdisturbi, inklużi PD, AD, tawopatiji, ALS, u l-marda ta 'Huntington [7, 12, 25, 28-42]. Bl-istess mod, l-awtofaġija ħafna drabi hija rrappurtata li hija disregolata f'numru ta 'disturbi psikjatriċi.

L-awtofaġija hija sistema ta’ kklerjar taċ-ċelluli ewkarjotiċi kkonservata filoġenetikament li għandha rwol seminali fl-omeostasi taċ-ċelluli [36]. Huwa distint f'makro-autophagy, mikro-autophagy, u awtofaġija medjata minn chaperone, li kollha jippromwovu d-degradazzjoni tas-sottostrat dipendenti fuq il-lisosomi [37]. L-awtofaġija tista 'tiġi indotta minn numru ta' kaskati, fosthom dik ikkontrollata mill-mira tal-mammiferi ta 'rapamicin complex1 (mTORC1) għandha rwol rilevanti. Il-kumpless mTOR jirrappreżenta sottostrat downstream tal-passaġġ phosphoinositide-3 kinase/phosphatase u tensin homolog/Akt.

L-attivazzjoni ta' protein kinase attivat minn 5′ AMP u l-inibizzjoni ta' GSK3- [8, 41] huma mogħdijiet oħra magħrufa sew li jikkontrollaw il-bidu tal-awtofaġija.

Minbarra li tiddegrada proteini ossidizzati/mitwija ħażin u organelli bil-ħsara, l-awtofaġija timmodula funzjonijiet ewlenin taċ-ċelluli li jvarjaw mit-tubu newrali u l-iżvilupp tas-sinapsi għal rilaxx tan-newrotrasmettitur u plastikità sinaptika, kif ukoll newroinfjammazzjoni u immunità [4, 43].

Għalkemm Li plus jinibixxi GSK-3 , li jnaqqas l-awtofaġija permezz ta 'attivazzjoni ta' mTOR, l-effett prevalenti ta 'Li plus jikkonsisti f'attivazzjoni awtofaġika indipendenti minn mTOR peress li Li plus jinibixxi bil-qawwa IMPase [7, 44]. F'konformità ma 'dan, it-tnaqqis tal-inositol għandu effetti li jistabbilizzaw il-burdata [1, 42], filwaqt li fit-tauopathies Li plus jista' jkollu rwol protettiv doppju billi jinibixxi GSK -3 [45], li jipproduċi awtofaġija qawwija indipendentinewroprotettiveffetti u kontra l-akkumulazzjoni tau permezz ta 'attivazzjoni awtofaġika ([46], Fig. 1).

L-attivazzjoni tal-awtofaġija hija mistennija li tnaddaf il-mitokondrija bil-ħsara (mitofaġija), u b'żieda konkomitanti fil-ġenesi mitokondrijali, dan iħaffef it-tibdil mitokondrijali, li jtejjeb il-funzjoni mitokondrijali. Il-mitokondriju u l-mitofaġija indotti minn Li plus iseħħu kemm fiċ-ċelloli endoteljali [47] kif ukoll b'mod speċifiku f'diversi tipi newronali [27, 34].

Effett bħal dan, li huwa ċarament kruċjali filnewrodeġenerazzjoni, japplika wkoll għal disturbi tal-burdata peress li disfunzjoni mitokondrijali hija rrappurtata f'pazjenti bipolari [48, 49].

Għalhekk, anke meta wieħed iqis effetti terapewtiċi qawwija fuq disturbi tal-burdata, huwa probabbli li l-awtofaġija tieħu rwol ċentrali fl-azzjoni antimanijaka u antidipressanti tagħha. Dan mhux sorprendenti meta jitqies li numru ta 'mediċini li jinduċu l-awtofaġija, li huma fuq it-tikketta b'indikazzjonijiet terapewtiċi oħra, għandhom effetti li jistabbilizzaw il-burdata (jiġifieri, valproate, rapamycin, [46]). Bl-istess mod, l-effikaċja speċifika fuq disturbi tal-burdata ta 'varjetà ta' drogi psikotropiċi tista 'parzjalment tirrelata ma' effetti li jinduċu l-awtofaġija [50-52].

LITJU INNEWRODEĠENERATTIVAU PSIKJATRIKU

benefiċċji cistanche tubolosa: jipproteġu n-newroni

DISTURBI

Newrodeġenerattivdisturbi: AD u PD u ALS/FTD

Korp dejjem jikber ta 'evidenza jindika l-newroprotettiveffetti ta 'Li plus. Suġġetti b'BD mogħtija b'Li plus fit-tul għandhom riskju aktar baxx li jiżviluppaw dimenzja inkluż AD [53, 54]. Studju ta’ meta-analiżi [55] juri li t-trattament b’Li plus inaqqas b’mod sinifikanti t-tnaqqis konjittiv meta mqabbel mal-plaċebo, u b’hekk jindika li Li plus jista’ jkun ta’ benefiċċju fil-promozzjoni tal-konjizzjoni.

prestazzjoni f'suġġetti b'indeboliment konjittiv ħafif (MCI) u AD.

Li plus jista 'jaġixxi f'diversi passi fi ħdan il-kaskati bijokimiċi involuti fil-bidu u l-progressjoni ta' AD (Fig. 1). Pereżempju, l-inibizzjoni ta' GSK-3 tista' tikkontrobatti ż-żieda patoloġika ta' l-attività ta' l-enzima li sseħħ f'pazjenti affettwati minn MCI u AD [56]. GSK-3 huwa involut fl-amyloidogenesis u l-fosforilazzjoni tau, li fil-livell prekliniku huma inibiti mill-għoti ta' Li plus [57]. Għal darb'oħra, l-awtofaġija indotta minn Li plus tista' tikkontrobatti s-soppressjoni tal-awtofaġija, li hija mistennija f'pazjenti AD minħabba żieda progressiva fl-attività mTOR matul il-kors tal-marda [35, 58]. Barra minn hekk, Li plus jippromwovi s-sinteżi u r-rilaxx ta 'fatturi newrotrofiċi, b'mod partikolari BDNF u VEGF li d-disponibbiltà miżjuda tagħhom tipproteġi n-newroni kontra insulti newrotossiċi, tistimula n-newroġenesi tal-hippocampal, u żżid il-plastiċità sinaptika [2]. Tabilħaqq, il-polimorfiżmi BDNF kienu rrappurtati li jimmoderaw tnaqqis konjittiv relatat ma 'A fl-AD prekliniku [59], u BDNF inaqqas A fil-moħħ [60]. Madankollu, half-life qasira u inabbiltà li jaqsmu l-barriera demm-moħħ ifixklu l-potenzjal terapewtiku ta 'BDNF [61].

Limitazzjoni bħal din hija megħluba minn molekuli żgħar bħal komposti mimetiċi BDNF li huma kapaċi jipproteġu newroni primarji mit-tossiċità indotta minn A u li jippromwovu s-sinaptoġenesi [62]. Barra minn hekk, Li plus huwa kapaċi jattiva b'mod effettiv il-passaġġ molekulari li jżid is-sinteżi tal-BDNF [10] Ta 'min jinnota li l-mudelli tal-annimali għandhom rwol ewlieni fir-riċerka tal-AD li jrawmu wkoll studji kliniċi f'pazjenti biex jevalwaw l-effikaċja ta' Li plus fil-patoloġija kuntrastanti ta' A u tau. 63].

ALS hija marda tan-newroni tal-mutur, li tappartjeni għal grupp ta 'disturbi newroloġiċi li jaffettwaw b'mod selettiv in-newroni tal-mutur li jikkontrollaw il-muskoli volontarji tal-ġisem. L-ALS tista' tiġi kklassifikata bħala familjari jew sporadika, skont jekk hemmx storja familjari tal-marda jew le. Għalkemm m'hemm l-ebda kunsens dwar id-definizzjoni familjari, numru ta 'ġeni huma kkunsidrati li jikkawżaw il-marda.

It-titjib tas-sintomi tal-mutur minn Li plus kien irrappurtat matul l-aħħar għoxrin sena. Għalhekk, fi prova klinika, it-trattament Li plus għal 15-il xahar intwera li huwa sigur u assoċjat b'mod sinifikanti ma' rata aktar bil-mod ta' progressjoni tal-marda u mewt [28]. Intwera newroprotezzjoni sostanzjali akkumpanjata minn dewmien fil-bidu tal-marda u żieda fil-ħajja fil-mudell murini G93A [28]. Għandu jiġi rrimarkat li ġew żviluppati diversi mudelli ġenetiċi murini ALS [64]. Għalkemm ta' utilità kbira fir-riċerka preklinika, huma parzjalment rappreżentattivi tal-patoloġija u l-effikaċja tal-litju f'dawn il-mudelli jistħoqqilha tiġi investigata aktar [65].

Dożi ta' kuljum ta' Li plus, li jwasslu għal livelli fil-plażma li jvarjaw minn {{0}}.4 sa 0.8 mM, idewmu l-progressjoni tal-marda fi grupp żgħir ta' pazjenti ALS [28]. Dan ġie vvalidat aktar fi studju stratifikat fuq pazjenti ALS li jġorru l-varjant UNC13A fejn Li plus jirdoppja l-ħin ta’ sopravivenza [29], filwaqt li f’popolazzjoni eteroġenja ta’ ALS dawn l-effetti protettivi ta’ Li plus huma dibattibbli. Għalhekk, huwa ċar kif Li plus jaffettwa miri multipli, li kollha x'aktarx jikkontribwixxu għat-titjib tal-ALS, bħal awtofaġija li tinvolvi azzjoni inibitorja Li plus fuq GSK- 3 u turnover IP3 jew soppressjoni tal-attivazzjoni taċ-ċelluli gliali fis-sinsla tad-dahar [4].

Li plus jinduċi l-awtofaġija biex jikkontrobattu l-istress ER u l-UPR mibdul u jsalva l-falliment tal-awtofaġija li jseħħ kemm f'ALS/FTD kif ukoll f'BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Ta 'min jinnota, il-markaturi UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1, u CHOP) intwerew li jbassru r-rispons Li flimkien ma' pazjenti bipolari [70].

Disturbi psikjatriċi li jirrispondu għal Li plus, bħal BD, depressjoni u ansjetà, ħafna drabi jistgħu jippreċedu ALS/FTD, u pazjenti b'disturbi psikjatriċi li jirċievu trattament regolari Li plus għandhom prevalenza mnaqqsa ta 'ALS u dimenzja [73].

Din l-evidenza turi għal darb'oħra linewrodeġenerattivmard u disturbi affettivi jistgħu jaqsmu mekkaniżmi newrali komuni li fihom Li plus jaġixxi bħala terapewtiku, u jissuġġerixxi bil-qawwa li dawn il-mekkaniżmi huma kruċjali fl-etjoloġija.

L-effikaċja ta' Li plus fil-PD ġiet studjata ħażin u r-riżultati jindikaw li jixraqlu provi kliniċi sostanzjali biex jiġi aċċertat newroprotezzjoni promettenti kif issuġġerit minn mudelli sperimentali.

F'ġurdien transġeniku mutant ta 'parkin, dożi baxxi ta' Li plus jipprevjenu indeboliment tal-mutur kif ukoll deġenerazzjoni strijatali dopaminerġika, astrogliosi strijatali indotta mill-parkin, u attivazzjoni mikrogliali. Dawn ir-riżultati jivvalidaw aktar lil Li plus bħala terapija potenzjali għall-PD [74]. L-ewwel daqqa t'għajn, dan jista' jinstema' stramb peress li Li plus billi jimpedixxi s-sensitizzazzjoni prodotta minn DA [75] huwa mistenni li jnaqqas l-effikaċja tar-rispons L-DOPA fit-tul, li jirrappreżenta parti importanti mill-effett sintomatiku L-DOPA. Għalhekk, interferenza asintomatika ta 'Li plus ma' PD tista 'taħbi l-effett li jimmodifika l-mard prodott minn Li plus li jaġixxi fuq passi deġenerattivi kontinwi li jiddependu mill-awtofaġija [7, 69].

Alpha-synuclein, sottostrat ewlieni tal-awtofaġija, jakkumula f'korpi Lewy, li l-aktar jinstabu f'newroni dopaminerġiċi meħlusa tas-substantia nigra pars compacta [76], kif ukoll f'popolazzjonijiet newronali extra-nigrali [77].

Barra minn hekk, l-ablazzjoni ġenetika ta 'Atg7 speċifikament fin-newroni DA tirriproduċi bis-sħiħ il-patoloġija tal-PD, inkluża l-formazzjoni ta' korpi Lewy mtebbgħin b'alpha-synuclein. Ġiet ipprovduta evidenza li tindika rwol ewlieni tal-awtofaġija f'disturbi relatati mad-DA [78] u Li plus bħala terapija potenzjali għall-PD [4].

Disturbi psikjatriċi: BD, disturb depressiv maġġuri (MDD), u skizofrenija

Li plus ġie rrappurtat b'mod konsistenti li huwa effettiv biex inaqqas ir-riskju ta' suwiċidju kemm f'pazjenti unipolari kif ukoll bipolari [83], possibbilment jaġixxi fuq GABA [67] biex jimmodula l-aggressjoni u l-impulsività [84–86] permezz tal-awtofaġija [87] .

Li plus mhuwiex effettiv fl-iskiżofrenja, kif iddokumentat mil-letteratura mill-aħħar deċennji (ara [86] għal reviżjoni). Għalkemm Li plus jingħata flimkien ma' antipsikotiċi speċifiċi biex ittaffi xi effetti sekondarji, dan ma jimplika l-ebda effikaċja ta' Li plus biex jikkura l-iskiżofrenja [88, 89]. Dan jista 'ħoss mhux mistenni peress li l-iskizofrenija u l-BD jaqsmu xi karatteristiċi funzjonali u sintomatiċi. Tabilħaqq, din id-diskrepanza fit-terapewtika tikkonferma dak li kien indikat oriġinarjament minn Emil Kraepelin li fl-1899 iddistingwa "dementia praecox" (imsejħa aktar 'il quddiem skizofrenija) minn "manija-depressiva", "manijaka-depressiva," u disturb manijaku-depressiv, illum imsejjaħ BD. . Distinzjoni bħal din hija attwalment miżmuma minkejja xi ipoteżijiet kunflittanti [90].

Ma rridux nittrattaw kwistjoni nosografika bħal din; pjuttost irridu nenfasizzaw kif l-effetti diskrepanti ta 'Li plus f'dawn id-disturbi jistgħu jiddependu fuq mekkaniżmi molekulari distinti li joperaw fl-iskiżofrenja meta mqabbla ma' BDs, minħabba miri molekulari distinti

Dan huwa punt kruċjali peress li l-iskiżofrenja u l-BD jaqsmu xi alterazzjonijiet fl-imġieba u bidliet fin-newrotrasmettituri (eż. DA u glutamate). Barra minn hekk, intwerew korrelazzjonijiet ġenetiċi u ġeni komuni bejn dawn id-disturbi [91-93].

Dawn ix-xebh jissuġġerixxu li dawn id-disturbi għandhom xi passi li jikkoinċidu fil-mekkaniżmi molekulari tagħhom. Madankollu, is-sempliċi fatt li Li plus huwa ħażin jew mhux effettiv fl-iskiżofrenja jħeġġeġ biex jiġu investigati liema mogħdijiet molekulari Li plus -dipendenti jew Li plus -indipendenti jeżistu f'BDs meta mqabbla mal-iskiżofrenja, rispettivament [94, 95].

Għaliex allura Li plus huwa effettiv fil-BD u jippossjedi effikaċja fqira jekk hemm, fl-iskiżofrenja? Aħna ser niddiskutu tali differenza billi nirrimarkaw in-natura taċ-ċikliżmu tal-BD b'kuntrast ma 'kors progressiv ta' skizofrenija.

Huwa importanti li wieħed jinnota li l-mogħdijiet molekulari li huma implikati fil-fenomenu ta 'sensitizzazzjoni huma kruċjali fl-iskiżofrenja, BD, kif ukoll fl-effetti psikotoġeniċi ta' psikostimulanti abbużati. Fil-fatt, in-natura taċ-ċikliżmu tal-BD tista 'tkun essenzjali fil-mudell speċifiku ta' sensitizzazzjoni, li tiżviluppa f'tali disturb, b'kuntrast ma 'kors progressiv, li inkella jseħħ fl-iskiżofrenja.

Li plus huwa effettiv biex trażżan jew jittardja s-sensitizzazzjoni indotta minn psikostimulanti [96] billi jaġixxi fuq xi mekkaniżmi komuni kondiviżi wkoll mill-iskiżofrenja u l-BD.

Għalkemm iż-żewġ disturbi jaqsmu mekkaniżmi ta 'sensitizzazzjoni, BD biss huwa sensittiv għal Li plus , li jibqa' jfittex spjegazzjoni.

Nissuġġerixxu li jeżisti proċess ta 'sensitizzazzjoni fiż-żewġ disturbi għalkemm il-kors taż-żmien ta' tali sensitizzazzjoni jvarja, li jispjega r-riżultati differenti ta 'manipulazzjoni farmakoloġika simili.

Is-sensitizzazzjoni hija proċess li permezz tiegħu espożizzjoni intermittenti ripetuta għal stimolu partikolari, bħal stress, trawma, jew psikostimulanti, twassal għal reazzjonijiet imġiba mtejba għal espożizzjoni sussegwenti [97-99].

Il-preżenza ta 'sensitizzazzjoni fl-imġieba f'pazjenti b'BD ġiet proposta biex tispjega r-rikaditi u l-progressjoni ta' disfunzjoni fl-imġieba [97, 100].

L-effetti ta 'psikostimulanti huma rilevanti għall-istudju tal-mekkaniżmi molekulari li joperaw fil-proċess ta' sensitizzazzjoni, li jseħħ f'disturbi psikjatriċi u huwa kondiviż mill-iskiżofrenja u l-BD. Fil-fatt, meta psikostimulanti jiġu abbużati b'mod kroniku, jistgħu jseħħu sintomi psikotiċi jew manijaċi, li jkomplu jagħtu xhieda ta 'koinċidenza promiskua bejn mekkaniżmi molekulari li joperaw f'dawn id-disturbi.

Għalhekk, aħna niffukaw hawn fuq l-effetti ta 'psikostimulanti fuq adattamenti newrali sottostanti l-abbuż tad-droga u l-iżvilupp psikotiku, biex jenfasizzaw, permezz tal-proċess ta' sensitizzazzjoni, liema karatteristiċi huma kondiviżi jew le bejn l-iskiżofrenja u l-BD.

Li plus , sensitizzazzjoni relatata mad-dopamina, u sistemi ta 'clearing taċ-ċelluli

L-amministrazzjoni ripetuta tal-amfetamina (AMPH) tinduċi sensitizzazzjoni tal-imġieba li tiżvela mudell prekliniku adattat simili għall-manija [101-103]. Il-validità translazzjonali tas-sensitizzazzjoni għal stress psikoloġiku psikostimulant [97, 104-106] hija wkoll appoġġjata mill-koinċidenza tal-effetti newrali tagħhom, speċjalment fuq it-trasmissjoni dopaminerġika. Dan jista 'jispjega wkoll għaliex AMPH jinduċi sintomi manijaċi kemm f'voluntiera b'saħħithom kif ukoll f'suġġetti BD [107].

Il-kokaina kronika fil-mudell prekliniku tipproduċi sensitizzazzjoni fl-imġieba u tnaqqas il-livelli ta '-catenin fil-kortiċi prefrontali, amygdala, u striatum dorsali. Għaldaqstant, il-livelli ta' attività ta' GSK-3 f'dawn l-oqsma huma miżjuda [108]. Li plus it-trattament isalva l-livelli -catenin u jimblokka s-sensitizzazzjoni kkaġunata mill-kokaina [108]. Dawn ir-riżultati huma konsistenti mal-inibizzjoni ta' GSK-3 indotta minn Li plus u ż-żieda li ġejja fil-livelli ta' -catenin. Madankollu, riżultati kuntrastanti juru livelli miżjuda ta '-catenin fi ħdan in-nukleu accumbens li jqabbel l-espressjoni ta' sensitizzazzjoni tal-kokaina, iż-żewġ fenomeni jiġu salvati mill-amministrazzjoni ta 'Li plus [109, 110], u b'hekk jitfa' xenarju li fih l-effetti Li plus jidhru kontradittorji.

L-involviment possibbli tan-newrotrażmettituri ġie sostnut biex jispjega dawn id-differenzi u r-rwol tan-netwerks newrali, li fihom influwenzi reċiproċi bejn iż-żoni tal-moħħ jistgħu jaffettwawhom b'mod differenti [109].

Il-metamfetamina (METH), kif ukoll psikostimulanti oħra, komunement jipproduċu psikożi b'sintomi pożittivi simili għal dawk tal-iskiżofrenja. Effett bħal dan jagħmel l-użu/abbuż tal-METH biex jitqies b'mod komuni bħala mudell sperimentali ta 'skizofrenija. Is-sintesi u r-rilaxx ta' DA pre-sinaptic għoli huma partikolari għall-iskiżofrenja [111–113]; bl-istess mod, l-effetti psikostimulanti ta 'METH jiddependu fuq sinteżi DA miżjuda u rilaxx massiv DA f'żoni strijatali limbic u dorsali, kif ukoll stimulazzjoni anormali ta' riċetturi DA postsinaptiċi (DARs), prinċipalment is-sottotip D1 (D1Rs) [114, 115]. Min-naħa l-oħra, pazjenti skiżofreniċi huma sensittivi żżejjed u jirrispondu żżejjed għall-AMPHs [98, 111]. METH jiddisregola numru ta 'ġeni ta' suxxettibilità għall-iskiżofrenja, bħal DISC1, NRG1/ErbB4, u CRMP2, li huma magħrufa li huma involuti fir-regolamentazzjoni tar-rilaxx presinaptic DA jew kaskati postsinaptiċi relatati ma 'D1R. Ta 'min jinnota, dawn kollha jikkonverġu fuq is-sinjalar mTOR, u b'hekk stimulazzjoni anormali ta' D1Rs jattiva b'mod sinifikanti mTOR, li jinibixxi l-makkinarju tal-awtofaġija [116]. Dan jissuġġerixxi li mTOR mibdula u mogħdijiet awtofaġiji indeboliti jirrappreżentaw ċentru komuni bejniethom

newroplastiċità u skizofrenija kkawżati minn psikostimulanti. METH tfixkel l-attività tas-sistema ubiquitin-proteasome (UPS),

li hija dipendenti ħafna fuq DA [117–122]. Proteasome

Fig. 2 Lithium, sensitizzazzjoni relatata ma 'l-amfetamina, u sistemi ta' tneħħija taċ-ċelluli. Il-litju jinibixxi IMPase u IPPase, kif ukoll PKC u GSK3, li huma attivati ​​'l isfel mill-GPCRs ta' dopamine. Dan jirriżulta fi produzzjoni mnaqqsa u proteini phospho-tau / mitwija ħażin u s-salvataġġ ta 'sistemi ta' tneħħija taċ-ċelluli, li huma mfixkla minn iperattivazzjoni mTOR imqiegħda 'l isfel mir-riċetturi D1 DA u/jew minn ammonti anormali ta' fosfo-tau. Fl-istess ħin, il-litju żarma l-proteini li jattivaw GSK3- --ARR u PP2A mill-kumpless li jiffurmaw b'GPCRs/AKT filwaqt li jimmirahom għad-degradazzjoni mis-sistemi tat-tneħħija taċ-ċelluli. B'dan il-mod, il-litju jaġġusta l-iżbilanċi tad-dopamina li jseħħu wara t-teħid / amministrazzjoni ta 'psikostimulanti, u l-attivazzjoni anormali ta' GPCRs u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni downstream relatati jirregolaw ir-rilaxx presinaptic DA u r-riċetturi u DARs postsinaptiċi. L-attivazzjoni tas-sottotip tar-riċettur DAD2 (D2Rs) tikkontribwixxi għall-espressjoni ta’ alterazzjonijiet tal-imġieba indotti minn METH dipendenti minn DA wkoll permezz ta’ kumpless ta’ sinjalazzjoni magħmul minn -arrestin 2 (-arr2), AKT, u proteina fosfatażi -2A (PP2A) , li Li plus huwa inibitur dirett ta' GSK-3 u jinibixxi wkoll l-attività ta' GSK-3 fiċ-ċellula permezz ta' mekkaniżmu indirett li jinvolvi l-attivazzjoni ta' Akt. Il-kapaċità ta' Li plus li tfixkel is-sinjalar Akt/GSK- 3 medjat -arr2- tikkontribwixxi biex trażżan l-effetti fuq l-imġieba ta' trasmissjoni DA mtejba (Fig. 2, [123–127]).

D2Rs jattivaw kumpless ta 'sinjalazzjoni magħmul minn -arr2, Akt, u PP2A, li jattiva GSK -3 [123-126, 128, 129] u jrawwem bidliet fl-imġieba dipendenti fuq DA indotti minn METH. Li plus jantagonizza s-sensitizzazzjoni tal-imġieba relatata mad-DA permezz tal-inibizzjoni ta' GSK -3 (Fig. 2, [123–127]). Il-komponenti kollha tal-kumpless li jattiva GSK3 , inklużi -arr2, AKT, u PP2A, huma sottostrati UPS, li l-inibizzjoni tagħhom, b'mod simili għal METH u DA, jattiva GSK-3 , filwaqt li, Ibbażat fuq dan il-korp ta 'evidenza nissuġġerixxu li l-okkorrenza ta 'sensitizzazzjoni f'sottotip ta' BD tista 'tkun rilevanti għar-riżultat terapewtiku ta' Li plus fl-istess fenotip BD. Dan jista 'jippermetti li jiġi dedott liema mekkaniżmi molekulari huma rilevanti għall-effetti terapewtiċi tal-litju fil-BD.

Li plus huwa notorjament effettiv ħafna f'BD1 meta mqabbel mal-fażi ipomanika li tikkaratterizza d-disturb tat-tip 2 (BD2). Għalkemm l-utilità ta 'tali distinzjoni bejn BD1 u BD2 mhijiex kondiviża b'mod unanimu [132], tirrappreżenta element importanti biex tinftiehem l-azzjoni ta' Li plus , flimkien ma 'Li mċatt flimkien ma' effikaċja fuq id-dipressjoni BD meta mqabbla mal-manija.

L-evidenza għal Li flimkien mal-effikaċja terapewtika f'BD1 tindika b'mod ċar li l-azzjoni tagħha hija marbuta b'mod intima mal-karatteristika partikolari tad-disturb, jiġifieri ċ-ċikliċità. Fil-fatt, huwa leġittimu li wieħed jiddeduċi li matul il-fażi li fiha l-manija togħla progressivament ("manija li qed tiżdied"), kif espress mill-fenotip tal-imġieba, Li plus għandu tip ta '"affinità" ogħla [133] għal avvenimenti newrali li jixprunaw il-"manija". tqum.”

Il-fatturi implikati f'din l-affinità għandhom jiġu mfittxija fl-istatus "dinamiku" ta 'sistemi fejn numru ta' makkinarju molekulari jkun "fuq nar" sal-quċċata. Fil-fatt, is-sindromu "jevolvi" progressivament lejn l-espressjoni sħiħa tal-fażi manijaka (Fig. 3). Il-fatturi molekulari ta 'din il-kundizzjoni "dinamika" huma kandidat serju biex jiżvelaw liema mekkaniżmi jippermettu li l-litju jkun l-aktar effettiv f'din il-fażi ta' BD1.

Kif irrappurtat hawn fuq, is-sensitizzazzjoni hija mmexxija minn mogħdijiet molekulari marbuta mat-trażmissjoni DA, li għandha rwol kruċjali fil-BD [134]. Brain DA matul il-fażi "manija li qed tiżdied" hija drammatika u tipproduċi sensitizzazzjoni, kif indikat b'mod ċar minn evidenza komportamentali, newrali u farmakoloġika ([134], għal reviżjoni).

Importanti, is-sensitizzazzjoni timxi b'mod differenti f'disturbi differenti. Għalhekk, kif evidenti wkoll minn bidliet fl-imġieba, f'BD1 il-quċċata tal-manija tintlaħaq fl-ordni temporali tal-ġimgħat. Is-sensitizzazzjoni indotta minn psikostimulanti taqa 'f'tieqa temporali simili (saħansitra iqsar). Fl-iskiżofrenja, il-proċess, imsejjaħ ukoll sensitizzazzjoni endoġena [135], jiżviluppa fuq perjodu itwal.

cistanche phelypaes

F'kull marda, jistgħu jiġu distinti żewġ stadji matul il-progressjoni: wieħed iwassal għal bidla fl-attività newrali sal-"quċċata," filwaqt li l-ieħor jistabbilizza stat stabbli ta 'attività modifikata ladarba l-quċċata tintemm. Fil-fatt, fil-BD, il-fażi tal-manija tirkupra lejn aġġustament li jwassal għal fażi sussegwenti (ewtimija jew dipressjoni). Il-mekkaniżmi molekulari huma l-aktar jikkoinċidu f'dawn it-tliet kundizzjonijiet tal-mard; madankollu, peress li jseħħu skond kors ta' żmien differenti, x'aktarx li jidħlu għal mogħdijiet molekulari differenti u speċifiċi. Progressjoni differenti bħal din tista' tispjega l-effikaċja kontinġenti ta' Li plus ibbażata fuq it-tieqa taż-żmien meta tiġi amministrata.

Min-naħa l-oħra, ejja nikkunsidraw fil-qosor li ladarba l-fażi manijaka tispiċċa xi wħud mill-mogħdijiet molekulari involuti fil-"manija li qed tiżdied" huma wkoll involuti fil-fażi ta 'dipressjoni [126], possibilment biex jikkontrobilanċjaw l-aġġustamenti ta' sensitizzazzjoni permezz ta 'mekkaniżmi inversi. Dan jista 'jaqbeż l-aġġustament li huwa meħtieġ, u b'hekk jipproduċi riżultat, li huwa "l-oppost" tal-manija. Jista 'jiġi hypothesized li l-azzjoni ta' Li plus fuq dawn il-mogħdijiet antagonizza l-burdata depressiva; madankollu, is-sottostrat bijoloġiku li jingħaqad miegħu Li plus mhuwiex abbundanti biżżejjed biex jippermetti li l-irbit stokastiku ta 'Li plus ikun adegwat f'intervall ta' żmien qasir. Dan ma jippermettix lil Li plus jesprimi bis-sħiħ l-attività farmakoloġika tiegħu. Din il-fehma hija sostnuta minn evidenza preklinika li turi li l-irtirar ta 'AMPH wara amministrazzjoni ripetuta jinduċi imġieba bħal depressiva [99, 136]. Madankollu, Li plus jista 'jżomm burdata depressiva bla tfixkil billi jibbilanċja mekkaniżmi newrali sottostanti sistemi motivazzjonali, li huma regolati minn trażmissjoni DA [106, 134, 137].

Din il-progressjoni tfakkar sentenza ta’ studjuż stmat ta’ BD, Athanasios Koukopoulos, “Il-Manija hija n-nar u d-dipressjoni l-irmied tagħha” [138, 139]. Dan iwassal biex jitqies effett kruċjali ta 'azzjoni Li plus, jiġifieri l-abbiltà, ladarba l-fażi tal-manija tkun intemmet (ikkoreġuta), li jinżamm bilanċ funzjonali li jwassal għal "stabbilizzazzjoni."

Huwa importanti li wieħed jikkunsidra li l-effikaċja terapewtika (għalkemm f'persentaġġ sinifikanti ta' pazjenti) hija rilevanti f'BD1, f'ħafna każijiet ta' sensitizzazzjoni psikostimulanti, għalkemm hija prattikament assenti fil-każ ta' skizofrenija meta l-effikaċja tagħha hija minima f'ċikliżmu rapidu u f' BD2.

Differenzi kbar fis-sensitizzazzjoni bejn dawn id-disturbi huma bbażati fuq il-kors tal-ħin u l-intensità (severità) tal-bijokimika mibdula, is-sensittività tad-droga, u l-imġieba inkwetanti. L-aktar differenzi ċari fil-kors tal-ħin iseħħu bejn BD1 u

skizofrenija kif ukoll bejn BD1 bil-mod vs ċikliżmu rapidu, filwaqt li l-aktar differenza rilevanti fl-intensità tas-sintomi tal-fenotip manijatiku hija bejn BD1 u BD2 jew stati "mħallta" [140].

Importanti, żieda sostanzjali fit-trasmissjoni DA wara sfida akuta AMPH kienet osservata f'pazjenti bl-iskiżofrenja meta mqabbla ma 'suġġetti ta' kontroll b'saħħithom. Dawn l-effetti kienu evidenti f'pazjenti li kienu fil-bidu tal-marda u li qatt ma kienu esposti qabel għal newrolettiċi jew f'pazjenti li esperjenzaw episodju ta' aggravar tal-mard, iżda mhux waqt fażi ta' remissjoni [111]. Din l-evidenza tindika li l-iperattività tad-DA hija preżenti fil-pazjent skiżofreniku fil-bidu tas-sintomi, fil-fażijiet ta 'rikaduta, u, possibilment, matul il-perjodu prodromali.

Dan jissuġġerixxi li l-effikaċja mmarkata ta 'Li plus f'BD1 hija dovuta għal attivazzjoni massiva ta' DA, sensitizzazzjoni sussegwenti, u mekkaniżmi molekulari li huma attivati ​​ħafna aktar meta mqabbla ma 'disturbi oħra. Is-sottostrati molekulari attivati ​​mit-tagħbija żejda DA jistgħu joffru lil Li flimkien ma '"hooking" privileġġjat li jirriżulta f'azzjoni regolatorja effettiva u, imbagħad, terapija effettiva.

DISKUSSJONI, LIMITAZZJONIJIET, U KONKLUŻJONIJIET

Fil-manuskritt preżenti, iffukajna fuq l-effetti terapewtiċi ta 'Li plus biex nenfasizzaw mekkaniżmi komuni ta' azzjoni f'disturbi newropsikjatriċi differenti. Dawn il-mekkaniżmi jipprovdu informazzjoni siewja biex jgħinu biex jifhmu l-etjoloġija tad-disturbi li huma involuti fihom u jindikaw żviluppi terapewtiċi possibbli. Li plus jimmodula numru ta 'mogħdijiet bijokimiċi fil-moħħ involuti fin-newroplastiċità u n-newroprotezzjoni.

Li plusnewroprotettivazzjoni tiddependi fuq il-modulazzjoni ta 'bosta mogħdijiet intraċellulari involuti fl-istress ER, funzjoni mitokondrijali, Ca2 flimkien ma' tossiċità, UPR, u awtofaġija. L-effetti fuq il-makkinarju autophagy jibqgħu l-mekkaniżmi molekulari ewlenin biex jispjegaw l-effetti protettivi ta 'Li plus għalnewrodeġenerattivmard, li jindika kif Li plus jisfrutta makkinarju molekulari simili biex jimmodifika l-kors ta 'disturbi differenti li jappartjenu għal oqsma differenti.

Makkinarju molekulari bħal dan jista' jkollu anewroprotettivu azzjoni newrotrofika fuq l-AD u dimenzja deġenerattiva oħra. Fil-fatt, ir-regolazzjoni 'l fuq tal-attività GSK-3, li hija inibita minn Li plus ,

jiġri fl-AD.

Nuqqas ta 'immaniġġjar dipendenti fuq l-awtofaġija ta' proteini mitwija ħażin jimpedixxi t-tneħħija ta 'dawn is-sottostrati li jakkumulaw fiċ-ċellula. Għalhekk, patoġenesi komuni sottostantinewrodeġenerattivdisturbi ġew marbuta mal-inibizzjoni tal-awtofaġija minħabba l-attivazzjoni tal-mTOR. Mekkaniżmi komuni huma involuti fil-Li flimkien ma 'effetti protettivi filnewrodeġenerattivMarda ALS/FTD kif muri minn titjib sinifikanti tal-funzjoni tal-mutur permezz ta' kura b'Li plus matul l-aħħar għoxrin sena fi studji kliniċi u prekliniċi.

Li plus proprjetà biex timmodula l-awtofaġija toffri strateġiji terapewtiċi potenzjali għat-trattament ta 'disturbi newropsikjatriċi u tenfasizza salib it-toroq li jgħaqqad l-awtofaġija,newrodeġenerattivdisturbi, u stabbilizzazzjoni tal-burdata (attività antimanijaka). B'mod notevoli, l-avvenimenti molekulari fil-progressjoni tal-manija jikkonċernaw mekkaniżmi newroplastiki implikati fin-newrotrażmissjoni kif ukoll mekkaniżmi ta 'newrodeġenerazzjoni.

Is-sensitizzazzjoni hija proċess newroplastiku li huwa kruċjali fil-patoġenesi ta 'disturbi affettivi ewlenin, anke differenzi żgħar fil-proċess ta' sensitizzazzjoni bejn dawn id-disturbi jistgħu jgħinu biex jidentifikaw għaliex xi wħud minnhom huma sensittivi għal Li plus , li huwa l-każ ta 'BD1. Is-sensitizzazzjoni minn psikostimulanti hija mmexxija minn mogħdijiet molekulari marbuta mat-trażmissjoni tad-DA u tindika għadd ta’ mekkaniżmi involuti fil-psikopatoloġija, l-aktar kruċjali wkoll f’newrodeġenerattivdisturbi.

Li plus , kif inhu komunement rikonoxxut, għandu qawwa multifunzjonali, fis-sens li taffettwa mogħdijiet molekulari differenti. Fil-każ tal-fażi manijaka ta 'BD1, il-bosta mogħdijiet u l-mekkaniżmi differenti li fuqhom jaġixxi Li plus jistgħu jikkostitwixxu kumpless multifunzjonali li jrawwem l-attività tiegħu (Fig. 1).

Matul "manija li qed tiżdied", is-sensitizzazzjoni fil-livell intraċellulari tirrekluta numru ta 'mogħdijiet molekulari li huma mqabbla bl-istess numru ta' sottostrati li jorbtu lil Li plus .

Benefiċċju tas-saħħa tal-cistanche: mard kontra l-Parkinson

Il-proċess ta 'sensitizzazzjoni jiżviluppa permezz ta' disregolazzjoni ta 'diversi sottotipi DAR, prinċipalment D1, D2, u D3, fil-livell presinaptic u/jew postsinaptiku [126], inkluż l-involviment tat-trasportatur DA. Wieħed għandu jżomm f'moħħu li, għalkemm il-mogħdijiet mesoaccumbens u striatal huma affettwati b'mod notevoli, strutturi kortikali li jirregolaw żoni subkortikali f'sistemi integrati għandhom rwol fundamentali. Għalhekk, minħabba s-sensitizzazzjoni, is-sistemi monoaminerġiċi fil-kortiċi prefrontali medjali jgħaddu minn adattamenti tar-riċetturi jew metaboliċi li mhumiex paralleli ma 'dawk li jseħħu f'żoni subkortikali [105, 106, 132, 141-143]. Għalhekk, mogħdijiet molekulari implikati alterazzjonijiet fin-netwerk x'aktarx jipprovdu aktar sottostrati għal Li flimkien ma 'effikaċja.

Ta 'min jinnota, xi azzjonijiet kontradittorji apparenti ta' Li plus fuq livelli molekulari u/jew tas-sistema jistgħu jaraw attività simultanja fuq dawk is-sistemi jew sottosistemi differenti [14, 144].

L-effikaċja terapewtika unika ta 'Li plus fil-manija tista' wkoll tkun ibbażata fuq il-kapaċità tal-jone li jaġixxi fuq numru wiesa 'ta' mogħdijiet molekulari u fatturi li jirregolaw in-newrotrażmissjoni [145], newroplastiċità u newroprotezzjoni. Wieħed jista' jassumi li l-alterazzjonijiet funzjonali fil-"manija li qed jogħlew" idaħħlu fis-seħħ avvenimenti molekulari li fihom jimpenja ruħu Li plus biex jikkontrobattu l-moviment 'il bogħod mill-istat fiss (omeostażi). Ta 'min jinnota, Li plus intwera li huwa "attirat" minn newroni tal-moħħ ta' pazjenti BD u mhux minn dawk ta 'suġġetti b'saħħithom [133], li juri "affinità" tal-jone għal sottostrati molekulari newrali disfunzjonali. Din l-affinità tista' wkoll tiġi modulata minn fatturi ġenetiċi li ovvjament huma implikati f'differenzi individwali fl-effikaċja terapewtika. F'disturbi ta 'ċikliżmu rapidu, is-sintomi taż-żewġ stati fi żminijiet qosra jeskludu ċikliċità li tikkaratterizza l-progress ta' BD1. Huwa jitħajjar li wieħed ipotetizza li effikaċja aktar baxxa ta 'Li plus f'dawn id-disturbi hija dovuta għal nuqqas ta' ċikliċità u kors ta 'żmien itwal u alterazzjonijiet bijokimiċi aktar intensi. Dan jikkuntrasta bil-kbir ma 'dak li jseħħ f'BD1, u suppost jipprevjeni sottostrat sostanzjali milli jiġi hooked minn Li plus għall-azzjoni terapewtika effettiva tiegħu. Il-funzjonijiet multipli ta 'Li plus jipprovaw il-farmakoloġija eċċezzjonali tiegħu, li jistgħu jgħinu biex jiċċaraw il-mekkaniżmi ta' azzjoni tiegħu. L-azzjonijiet Li plus jistgħu jservu bħala gwida lejn strateġija multi-droga u żvilupp imtejjeb ta 'approċċ terapewtiku aktar effettiv.

Il-fehma tagħna mhix nieqsa minn limitazzjonijiet. Aħna ikkunsidrajna mekkaniżmi molekulari komuni għal numru ta 'disturbi li jenfasizzaw ir-rwol tagħhom fihomnewrodeġenerazzjoniu newroprotezzjoni, li jindirizzaw il-makkinarju tal-awtofaġija bħala mekkaniżmu rilevanti għar-regolazzjoni newrali u d-disregolazzjoni fiż-żewġnewrodeġenerattivu disturbi psikjatriċi. Limitazzjoni potenzjali tikkonsisti fin-nuqqas ta' analiżi profonda dwar kif dawn il-mekkaniżmi kollha jwasslu għalnewrodeġenerazzjoni, f'popolazzjonijiet newronali differenti f'żoni differenti tal-moħħ. Fil-fatt, alterazzjoni qawwija fit-tessut tal-moħħ isseħħ f'disturbi newrodeġenerattivi kif ukoll fl-iskiżofrenja u l-BD [146].

Benefiċċji ta' cistanche tubolosa: newroprotezzjoni

Limitazzjoni oħra, analizzata b'mod inerenti fit-test preċedenti, hija n-nuqqas ta' analiżi estensiva ta' popolazzjonijiet ta' ċelluli diversi inklużi diversi interazzjonijiet bejn netwerks newrali kif ukoll newroni u glia [147, 148] Dawn jinkludu analiżi speċifika ta' newroni ospitati f'żoni speċifiċi tal-moħħ. li jkunu parti minn netwerks kumplessi li l-konnessjonijiet tagħhom jistgħu jiffavorixxu jew inaqqsunewrodeġenerattivproċessi [131] Nuqqas ta' analiżi diversifikata bħal din jista' jkun kruċjali meta ssir referenza għall-proċess ta' sensitizzazzjoni li jieħu l-istadju ċentrali fix-xenarju pprovdut hawn. Fil-fatt, apposta u forsi b'mod preġudikat, iffukajna fuq id-disregolazzjoni tat-trażmissjoni DA, li wasslet biex enfasizzaw tipi differenti ta 'DARs li l-alterazzjoni tagħhom tista' tipproduċi effetti differenti skont jekk humiex presinattiċi jew postsinaptiċi. Barra minn hekk, newroni dopaminerġiċi jirċievu konnessjonijiet minn numru ta 'newroni f'netwerks reċiproċi DA kortikali-subkortikali, b'newrotrażmettituri u newromodulaturi differenti, li mbagħad jistgħu jimmodulaw proċessi newrodeġenerattivi. Dawn huma biss eżempji li juru kif wieħed jifhem il-proċessi indirizzati hawn; perspettiva usa 'sistema hija meħtieġa fil-bnedmin u mudelli prekliniċi biex jintlaħqu riżultati translazzjonali rilevanti.

Tabilħaqq, l-immaġini u l-metodi ta 'analiżi molekulari jistgħu jiffaċilitaw l-iskoperta ta' bijomarkaturi molekulari u newrokomportamentali. Minn din il-perspettiva, Li plus juri għodda straordinarja għall-fehim tal-mekkaniżmi patoġeniċi u għall-iżvilupp ta 'terapiji effettivi.

Fir-riskju li nidhru wisq "konservattivi," aħna naffirmaw mill-ġdid l-uniċità ta 'Li plus kemm bħala aġent terapewtiku kif ukoll bħala għodda straordinarja fir-riċerka newroxjenza. Dan huwa bbażat fuq il-kapaċità tiegħu li jrawwem, fl-istess ħin, newrotrażmissjoni u newroprotezzjoni. Dawn il-proprjetajiet jiżvelaw ukoll li disturbi psikjatriċi u newroloġiċi jaqsmu mekkaniżmi molekulari disfunzjonali komuni li jistgħu jiġu meħlusa bl-istess mod kemm rigward kura sintomatika kif ukoll avvenimenti li jimmodifikaw il-mard.