Neuromelanin fil-Marda ta' Parkinson: Tyrosine Hydroxylase U Tyrosinase Parti 1

Astratt:

Il-marda ta’ Parkinson (PD) hija marda relatata mat-tixjiħ u t-tieni l-aktar marda newrodeġenerattiva komuni wara l-marda ta’ Alzheimer. Is-sintomi ewlenin tal-PD huma disturbi tal-moviment akkumpanjati minn defiċjenza tan-newrotrasmettitur dopamine (DA) fl-istriatum minħabba l-mewt taċ-ċelluli tan-newroni DA nigrostriatali.

F'dawn l-aħħar snin, aktar u aktar studji raw relazzjoni mill-qrib bejn id-disturbi tal-moviment u l-memorja. Il-memorja tan-nies u l-abbiltajiet konjittivi jistgħu jittejbu permezz ta 'eżerċizzju xieraq, iżda s-seduta fit-tul u n-nuqqas ta' eżerċizzju jaffettwaw is-sistema nervuża tal-bniedem u saħansitra jwasslu għal tnaqqis konjittiv, dgħjufija tal-memorja u problemi oħra.

L-ewwelnett, l-eżerċizzju jista 'jippromwovi ċ-ċirkolazzjoni tad-demm fil-moħħ, u b'hekk iżid il-provvista ta' nutrijenti għan-newroni, iżid il-metaboliżmu, u jippromwovi l-ġenerazzjoni ta 'newroni ġodda. Dan it-titjib jista 'jżid il-kapaċità u l-flessibilità tal-moħħ filwaqt li jippromwovi l-formazzjoni u l-manutenzjoni ta' netwerks newrali, u b'hekk itejjeb il-memorja tan-nies u l-kapaċitajiet ta 'tagħlim.

It-tieni nett, l-eżerċizzju jista 'wkoll jippromwovi ċ-ċirkolazzjoni tad-demm tal-ġisem, u jtejjeb il-metaboliżmu tal-ġisem u s-sistema immuni, u b'hekk itejjeb ir-reżistenza tal-ġisem u jipprevjeni l-okkorrenza ta' diversi mard. Dan il-mard mhux biss jaffettwa s-saħħa fiżika tan-nies iżda jaffettwa wkoll l-imħuħ tagħhom, u jnaqqas il-kapaċitajiet konjittivi u l-memorja tagħhom.

Barra minn hekk, permezz ta 'eżerċizzju xieraq, in-nies jistgħu jirrilaxxaw stress fiżiku u psikoloġiku u jtaffu emozzjonijiet bħal ansjetà, tensjoni u dipressjoni. Dawn l-emozzjonijiet mhux biss jaffettwaw l-istat mentali ta 'persuna iżda wkoll iweġġgħu l-moħħ, li jaffettwaw il-memorja tan-nies u l-abbiltajiet ta' tagħlim. Għalhekk, eżerċizzju xieraq jista 'jippromwovi s-saħħa fiżika u mentali u jtejjeb il-memorja tan-nies u l-abbiltajiet ta' tagħlim.

Fil-qosor, hemm relazzjoni mill-qrib bejn id-disturbi tal-moviment u l-memorja. Eżerċizzju xieraq jista 'jippromwovi s-saħħa tal-ġisem u tal-moħħ, u jtejjeb il-kapaċità konjittiva u l-memorja tan-nies. Għalhekk, għandna nipparteċipaw b'mod attiv fl-isports u nżommu stil ta 'ħajja b'saħħtu biex intejbu s-saħħa fiżika u mentali tagħna u l-kwalità tal-ħajja. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Żewġ karatteristiċi istopatoloġiċi ewlenin jeżistu fil-PD: korpi ta 'inklużjoni ċitosolika msejħa korpi Lewy li jikkonsistu prinċipalment minn proteina -synuclein, l-oligomeri li prodotti minn titwi ħażin huma meqjusa li huma newrotossiċi, li jikkawżaw mewt taċ-ċelluli DA; u blackpigments imsejħa neuromelanin (NM) li jinsabu fin-newroni DA u jonqsu b'mod notevoli inPD.

Is-sintesi tal-NM uman hija meqjusa li hija simili għal dik tal-melanin fil-melanoċiti; melaninsynthesis fil-ġilda hija permezz DOPAquinone (DQ) minn tyrosinase, filwaqt li NM sintesi f'DA newronsis permezz DAquinone (DAQ) minn tyrosine hydroxylase (TH) u aromatiċi L-amino acid decarboxylase (AADC).

DA fiċ-ċitoplasma huwa reattiv ħafna u huwa preżunt li jiġi ossidizzat spontanjament jew minn tyrosinase mhux identifikat għal DAQ u mbagħad, sintetizzat għal NM. Akkumulazzjoni intraċellulari ta' NM 'il fuq minn limitu speċifiku ġiet irrappurtata li hija assoċjata ma' mewt tan-newroni DA u fenotipi PD.

Din ir-reviżjoni tirrapporta progress reċenti fil-bijosintesi u l-patofiżjoloġija ta 'NM fil-PD.

Kliem ewlieni:

dopamina; locus coeruleus; melanin; newromelanin; norepinephrine; Il-marda ta' Parkinson;substantia nigra; tyrosinase; tyrosine hydroxylase.

1. Neuromelanin (NM) fil-Marda ta' Parkinson

Il-marda ta' Parkinson (PD) hija marda speċifika għall-bniedem, progressiva, relatata mat-tixjiħ, u t-tieni l-aktar marda newrodeġenerattiva komuni wara l-marda ta' Alzheimer [1]. Fl-1817, James Parkinson f'Londra ppubblika "An Essay on the Shaking Palsy", l-ewwel deskrizzjoni klinika komprensiva ta 'disturb li aktar tard jisimha l-marda ta' Parkinson. Is-sintomi ewlenin tal-PD huma sintomi tal-mutur, bħal rogħda, bradikinesja, riġidità u stabilità tal-pożizzjoni, kif ukoll sintomi mhux motorizzati inklużi anosmija, stitikezza, nuqqas ta’ rqad, disturbi fl-imġieba fl-irqad REM (RBD), ansjetà, depressjoni, għeja, indeboliment konjittiv. [1].

Ħafna mill-PD huwa sporadiku mingħajr storja familjari (sPD). 5-15 fil-mija biss tal-każijiet huma PD familjali (fPD) [2,3]. Il-patofiżjoloġija tal-PD ġiet investigata b'analiżi bijokimika tal-imħuħ tal-PD post-mortem matul nofs is-seklu 20 [4-7].

Għalkemm il-patofiżjoloġija tal-PD għadha mhix magħrufa, l-sPD huwa maħsub li huwa kkawżat mill-effetti kombinati ta 'fatturi ambjentali u ġenetiċi. Is-sintomi ewlenin tal-PD, li huwa disturb tal-moviment, huma magħrufa li huma kkawżati minn tnaqqis fin-newrotrasmettitur dopamine (DA) fl-istriatum fil-ganglia bażali minħabba newrodeġenerazzjoni tan-newroni DA nigrostriatal, u supplimentazzjoni ta 'DA mill-prekursur dirett L{ {0}},4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) għadu l-istandard tad-deheb tal-farmakoterapija tal-PD wara ħames deċennji mis-snin sebgħin [1,7,8].

It-trattament L-DOPA huwa effettiv ħafna biex itaffi ħafna sintomi ewlenin tal-PD, iżda ma jipprevjenix il-progressjoni tan-newrodeġenerazzjoni u aktar tard jirriżulta fi tnaqqis fl-ineffikaċja u diversi effetti sekondarji bħal diskinesija [7,8].

L-iskoperta tal-ġeni kawżattivi jew suxxettibbli ta 'diversi fPD, minn tmiem is-seklu 20, ippromwoviet ħafna l-eluċidazzjoni tal-mekkaniżmu molekulari ta' sPD [3]; fPD jissejjaħ fl-ordni tal-iskoperta tal-loċi tal-ġeni bħal PARK1 ( -synuclein,SNCA [9,10]) u PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Ġew irrappurtati aktar minn 20 PARK. L-abbrevjazzjoni PARK hija derivata mill-isem PARKinson.

Mutazzjonijiet f'xi genesin fPD huma kkunsidrati bħala kawżattivi u relatati wkoll ma' loci ta' suxxettibilità fl-sPD, pereżempju, -synuclein gene (SNCA u PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN-inducedputative kinase 1 (PINK1 u PARK6) [13,14], u kinase ripetuta b'ħafna lewċina 2 (LRRK2 andPARK8) [15-18].

Hemm żewġ karatteristiċi istopatoloġiċi ewlenin fil-PD fin-newroni nigrostriatalDA li deġeneraw, jiġifieri, korpi Lewy u tnaqqis ta 'newromelanin (NM) f'substantia nigra (SN) (Figura 1): (1) Friedrich Heinrich iddeskriva korpi ta' inklużjoni ċitosolika msejħa Lewy bodiesin 1912 [ 19]. Il-korpi Lewy fihom proteina -synuclein bħala l-komponent ewlieni tal-proteina, u l-oligomeri fibrillari tal-proteina -synuclein prodotti minn titwi ħażin huma preżunti li huma beneurotossiċi u li jikkawżaw mewt taċ-ċelluli DA [20].

Mutazzjoni tal-ġene -synuclein (SNCA) instabet, fl-1997, li tikkawża fPD dominanti (PARK1) li fiha n-newroni tad-dopamina deġeneranti fihom iż-żewġ korpi Lewy li fihom -synuclein u pigment iswed NM [9,10].

Għal dawn ir-raġunijiet, il-proteina -synuclein ġiet eżaminata b'mod estensiv f'DA neurondeath f'sPD. Madankollu, mistoqsija li fadal hija jekk il-korpi Lewy humiex osservati fPD dominanti bħal PARK1 (SNCA), iżda mhux fPD reċessiv bħal PARK2 (PARKIN). (2) Blackpigment NM, li huwa osservat fl-SN tal-bniedem, jiżdied gradwalment waqt it-tixjiħ normali f'suġġetti b'saħħithom [21].

NM huwa għani fl-imħuħ tal-bnedmin, iżda l-preżenza tiegħu hija rrappurtata wkoll fl-imħuħ ta 'xadini, ġrieden, firien, klieb, u żwiemel [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], fl-1919, irrapporta li NM naqas sew fl-SN tal-imħuħ PD.

Tnaqqis fin-NM f'xi newroni DA nigrostriatali fl-SN pars compacta (SNpc), viżibbli bl-għajn, huwa s-sinjal istopatoloġiku ewlieni tal-PD. Differenti mill-korpi Lewy, NM huwa osservat f'sPD, fPD dominanti, u fPD reċessiv.

NM jinsab ukoll fin-newroni norepinephrine (NE) fil-locus coeruleus tal-bniedem (LC), fejn in-newroni NE jiddeġeneraw ukoll f'PD.B'kuntrast mal-proteina -synuclein f'korpi Lewy li rċeviet attenzjoni kbira, il-biosintesi u l-patofiżjoloġija ta 'NM fil-PD jibqgħu inqas magħrufa. Raġuni waħda hija li l-eluċidazzjoni tal-istrutturi kimiċi ta 'NM kienet diffiċli minħabba l-kontenut żgħir biss fl-imħuħ tal-bniedem wara l-mewt.

Madankollu, il-proprjetajiet kimiċi u l-mogħdija tal-bijosinteżi ta 'NM ġew spjegati fl-aħħar żewġ deċennji bbażati fuq l-iżvilupp ta' mikro-analiżi kimika ta 'NM iżolata mill-SN ta' imħuħ umani post-mortem [25-27], u l-patofiżjoloġija ta 'NM għandha ġie wkoll spjegat gradwalment.

Figura 1. Żewġ marki istopatoloġiċi fil-PD fid-DA nigrostriatal. Oligomeri fibrillari prodotti minn tiwi ħażin huma preżunti li huma newrotossiċi u jikkawżaw mewt taċ-ċelluli DA.

Neuromelanin (NM) huwa wkoll relatat man-newrodeġenerazzjoni u l-mewt taċ-ċelluli DA minħabba li NM attenwa l-istress ossidattiv għan-newroprotezzjoni. a-Syn, a-synuclein; NM, newromelanin; TH, tyrosine hydroxylase; AADCaromatic amino acid decarboxylase; ROS, speċi ta' ossiġnu reattiv.

2. Bijosintesi ta' Neuromelanin (NM): Tyrosine Hydroxylase u Tyrosinase

L-NM pigmentat fl-SN uman ġie stmat li huwa derivat minn DA u cysteine ​​fi proporzjon molari ta '2:1 [27.

Ġie rrappurtat li diversi metaboliti tal-katekol huma inkorporati f'NM fin-newroni tad-dopamina SN u newroni NE fl-LC, iffurmati minn deaminazzjoni ossidattiva tal-katekolamini minn monoamine oxidase (MAO) u wara tnaqqis u ossidazzjoni minn aldehyde dehydrogenase (ALDHand aldehyde reductase (AR). ): DOPA, 3,4-aċidu dihydroxyphenylacetic (DOPAC), u 3,4dihydroxyphenylethanol (DOPET) bħala metaboliti tad-dopamina 3,4-dihydroxy mandelic acid(DOMA) u 3,4-dihydroxyphenylethylene; glikol (DOPEG) bħala metaboliti NE [27-30](Figura 2).
Abbażi ta’ dawn ir-riżultati, il-mogħdija tal-bijosintesi NM permezz ta’ ossidazzjoni DA għal DAquinone (DAÃ) jew ossidazzjoni NE għal NEquinone ġiet proposta li tkun simili għal dik tal-bijosintesi tal-melanin li tinvolvi l-mogħdija intrinsika ta’ DOPAquinone (DQ) fil-ġilda u x-xagħar tal-bniedem [31] .

Barra minn hekk, ġie ssuġġerit li diversi metaboliti tal-katekol huma inkorporati f'NM, inklużi DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET, u DOPEG, li huma metaboliti ta' DA u NE ffurmati mid-deaminazzjoni ossidattiva minn monoamine oxidase segwita minn ossidazzjoni/bi tnaqqis 29] (Figura 3).

Figura 2. Metaboliżmu ta 'catecholamines. (DOPA) 3,4-dihydroxyphenylalanine; (DA)dopamina; (NE) norepinephrine; (EN) epinephrine; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metossitiramina; (DOPAL) 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde; (NMN) normetanephrine;(DOPEGAL) 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde; (MN) metanephrine; (MOPAL) 3-metossi4-idrossifenilaċetaldeid; (DOPAC) 3,4-aċidu diidrossifenilaċetiku; (DOPET) 3,4-dihydroxyphenylethanol; (MOPEGAL) 3-metossi-4-hydroxyphenylglycolaldehyde; (DOMA)3,4-aċidu dihydroxymandelic; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylphenylethyleneglycol/3,4-dihydroxyphenylglycol; HVA: aċidu omovaniliku; MOPET: 3-metossi-4-hydroxyphenylethanol;(VMA) vanillylmandelic acid; (MOPEG/MHPG) 3-metossi-4-hydroxyphenylethyleneglycol/3-metossi-4-hydroxyphenylgycol. (TH) tyrosine hydroxylase; (AADC) amino aciddecarboxylase aromatiċi; (DBH) dopamine- -hydroxylase; (PNMT) phenylethanolamine N-methyltransferase;(COMT) catechol-O-methyltransferase; (MAO) monoamine oxidase; (ALDH) aldehyde dehydrogenase; (AR) aldehyde reductase. L-ismijiet tal-enzimi huma murija bil-korsiv għal raġunijiet ta’ ċarezza. Adattat minn [28] b'modifiki minuri.

Figura 3. Sinteżi ta 'newromelanin f'SN jew LC. Parteċipazzjoni possibbli ta 'diversi catecholaminemetabolites magħrufa li huma preżenti f'diversi reġjuni tal-moħħ li jistgħu jiġu inkorporati f'NMin il-substantia nigra (SN) jew il-locus coeruleus (LC).

Minbarra DA u NE u d-derivattivi Cys korrispondenti, dawn il-metaboliti l-oħra huma wkoll maħsuba li huma inkorporati f'NM. (O) tirrappreżenta l-ossidanti. Meħuda

For more information:1950477648nn@gmail.com