Neuromelanin fil-Marda ta' Parkinson: Tyrosine Hydroxylase U Tyrosinase Parti 2

Melanin periferali fil-ġilda u xagħar uman huwa kklassifikat f'żewġ pigmenti ewlenin, jiġifieri, pigmenti iswed għal kannella msejħa eumelanin (EM) u pigmenti isfar għal kannella ħamrani msejħa pheomelanin (PM); EM huwa sintetizzat fin-nuqqas ta 'cysteine, u PM huwa sintetizzat fil-preżenza ta' cysteine.

Melanin huwa pigment naturali li għandu ħafna effetti fuq il-ġisem tal-bniedem, bħal antiossidanti, jbajdu, eċċ Issa studji sabu li l-melanin jista 'wkoll jgħin biex itejjeb il-memorja, li jippermettilna niksbu riżultati aħjar fit-tagħlim u l-memorja.

L-ewwelnett, il-melanin jgħin biex jippromwovi ċ-ċirkolazzjoni tad-demm, jagħmel iċ-ċirkolazzjoni tad-demm f'diversi partijiet tal-ġisem aktar bla xkiel, sabiex il-moħħ ikun jista 'jirċievi biżżejjed nutrizzjoni u provvista ta' ossiġnu. Dan għandu rwol importanti ħafna fit-titjib tal-memorja. Minħabba li l-moħħ jeħtieġ ħafna ossiġnu u nutrijenti biex isostni l-funzjonament normali tiegħu, speċjalment f'termini ta 'tagħlim u memorja.

It-tieni nett, il-melanin huwa wkoll sustanza antiossidant tajba, li tista 'tirreżisti b'mod effettiv ir-radikali ħielsa fil-ġisem tal-bniedem. Ir-riċerka turi li r-radikali ħielsa jistgħu jagħmlu ħsara liċ-ċelloli tal-moħħ tagħna, u b'hekk jaffettwaw il-memorja tagħna. Għalhekk, il-melanin jista 'jgħinna nipproteġu ċ-ċelloli tal-moħħ tagħna u jagħmluhom aktar b'saħħithom, u b'hekk intejbu l-memorja tagħna.

Barra minn hekk, il-melanin jippromwovi s-sekrezzjoni ta 'fatturi ta' tkabbir, li jgħinu lin-newroni tagħna jgħaqqdu aħjar, u b'hekk isaħħu l-konnettività tan-netwerk newrali. Dan huwa importanti ħafna f'termini ta 'tagħlim u memorja għaliex il-memorja tagħna hija bbażata fuq netwerks newrali. Meta dawn in-newroni jkunu konnessi biss jistgħu jiġu ffurmati memorji.

Fil-qosor, il-melanin għandu rwol importanti ħafna fit-titjib tal-memorja. Jista 'jippromwovi ċ-ċirkolazzjoni tad-demm u jgħin lill-imħuħ tagħna jiksbu nutrizzjoni adegwata u provvista ta' ossiġnu; jista 'wkoll jirreżisti ħsara radikali ħielsa u jipproteġi s-saħħa taċ-ċelloli tal-moħħ; finalment, melanin jista 'wkoll jippromwovi l-konnessjoni tan-newroni u jsaħħaħ il-konnettività tan-netwerks newrali. Għalhekk, għandna nikkunsmaw sew il-melanin fil-ħajja tagħna ta 'kuljum biex niksbu effetti ta' tagħlim u memorja aħjar. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Is-sinteżi NM fin-newroni DA hija permezz ta 'dopamine quinone (DAQ), filwaqt li s-sinteżi periferali tal-melanin fil-ġilda u x-xagħar hija viaDQ [29-31] (Figura 4).

Differenza oħra bejn is-sinteżi ta 'NM u periferalimelanin hija l-preżenza ta' sinteżi ta 'melanin ta' tyrosinase li hija s-sintesi ta' inmelanin tal-enzima li tillimita r-rata fil-ġilda u xagħar periferali [32-35], u l-preżenza fis-sintesi NM ta 'tyrosine hydroxylase (tyrosine{{ 3}}monooxygenase (TH)) li hija l-enżima li tillimita r-rata ofcatecholamine (DA, NE, u epinephrine (EN)) sintesi fin-newroni DA u NE.

TH huwa monooxygenase dipendenti fuq tetrahydrobiopterin (BH4) li fih aniron [36-39] (Figura 2). Il-melanin fil-ġilda u x-xagħar tal-bniedem hija sintetizzata permezz ta' ossidazzjoni ta' L-tyrosine għal DQ permezz ta' enzima tyrosinase li fiha r-ram, li fiha DOPA hija awtomatika. -attivatur [32–35].

Peress li s-suxxettibilità ġenetika kondiviża bejn il-melanoma malinna tal-ġilda u l-PD ġiet ssuġġerita [40-43], saret analiżi ta 'varjanti rari fuq ġeni tal-melanoma malinna tal-ġilda fil-PD. Il-varjant rari ħafna tal-ġene tyrosinase, il-varjant TYR p.V275F, huwa allele apatoġeniku għall-albiniżmu reċessiv u kien aktar komuni f'każijiet ta' PD milli kontroll fi tliet koorti indipendenti.

Jinħtieġu aktar studji f'koorti akbar ta' PD biex jiġi ddeterminat b'mod preċiż ir-rwol ta 'dawn il-ġeni/varjanti fil-patoġenesi tal-mard [40,42]. Il-preżenza ta 'NM kienet irrappurtata fl-imħuħ ta' 25 suġġett bl-albiniżmu, li normalment huma preżunti bħala nuqqas ta 'attività tyrosinase [44].

Figura 4. Mogħdija tal-bijosintesi li twassal għall-produzzjoni ta' eumelanin, pheomelanin u neuromelanin.(DAQ) DAquinone; (NEQ) NEquinone; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-dihydroxyindole; (5SCDA) 5-Scysteinyldopamine; (5SCNE) 5-S-cysteinylnorepinephrine; (DQ) DOPAquinone; (DC) DOPAchrome;(DHICA) 5,6-dihydroxyindole-2-aċidu karbossiliku; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr) tyrosinase; (Tyrp2)proteina 2 relatata mat-tyrosinase; Proteina relatata mat-tyrosinase (Tyrp1) 1. L-ismijiet tal-enzimi huma murija bil-korsiv għal raġunijiet ta' ċarezza. (O) jirrappreżenta l-ossidanti.

Fil-bijosintesi tal-melanin tal-ġilda tal-bniedem taħt l-assenza ta 'cysteine, DQ iffurmat minn tyrosine katalizzat minn tyrosinase huwa kkonvertit aktar għal dopachrome (DC) u mbagħad, permezz5,6-dihydroxyindole (DHI) jew 5,6-dihydroxyindole -2-aċidu carbossiliku (DHICA), dan tal-aħħar jiġi kkatalizzat minn proteina 2 relatata mat-tyrosinase (Tyrp2, dopachrome tautomerase) [45,46].

Tyrosinase għandu pH ottimali ta '7.4 u l-attività tiegħu hija mrażżna ħafna f'valuri pH aktar baxxi [47]. L-effetti tal-pH (5.3-7.3) fuq il-konverżjoni ta 'DC għal DHI u DHICA u l-ossidazzjoni sussegwenti ta' DHI u DHICA biex jiffurmaw EM ġew eżaminati. Cu2+jista' wkoll jikkatalizza dan il-proċess [48].
Il-polimerizzazzjoni ossidattiva tad-DHI u DHICA proporzjonijiet invarious tipproduċi EM iswed għal kannella skur. Il-polimerizzazzjoni ossidattiva tad-DHI hija katalizzata direttament minn tyrosinase jew indirettament minn DQ, filwaqt li l-ossidazzjoni ta 'DHICA tidher li hija katalizzata minn proteina 1 relatata mat-tyrosinase (Tyrp1; DHICA oxidase) għall-inqas fil-ġrieden [49,50].

Madankollu, l-omologu uman TYRP1 jista' ma jaġixxix bl-istess mod bħal fil-ġrieden [51], u l-funzjoni enżimatika preċiża tiegħu fil-bnedmin għadha mhix ċara.

Fil-preżenza ta 'cysteine, DQ huwa kkonvertit għal 5-S-cysteinyldopa (5SCD) u 2-S-cysteinyldopa (2SCD) sakemm cysteineis preżenti [52,53]. L-ossidazzjoni tas-CD tipproċedi bi skambju redox ma' DQ biex tifforma l-forma ta' thequinone.

Iċ-ċiklizzazzjoni u l-arranġament mill-ġdid tagħha jipprovdu intermedji tal-benzothiazine li huma ossidizzati biex jiffurmaw PM [54,55] (Figura 4).

B'kuntrast mal-melanoċiti fil-ġilda u fix-xagħar, fin-newroni nigrostriatali DA, il-preżenza ta 'tyrosinase għall-ossidazzjoni ta' DA għadha kontroversjali [56-61]. F'xi studji, l-immunoreattività tat-tyrosinase ma nstabitx fin-newroni SN umani [58,61], filwaqt li fi studji oħra intwera li tyrosinase kien espress f'livelli baxxi fil-moħħ uman [57,59,60].

Studju wieħed sab li l-mRNA, il-proteini, u l-attività tal-enżimi tat-tyrosinase kienu kollha preżenti iżda f'livelli li bilkemm jinstabu [60].Kif deskritt hawn fuq, DA, li huwa l-prekursur tal-NM fin-newroni DA, huwa sintetizzat mit-tyrosine minn żewġ enzimi: tyrosine jiġi ossidizzat għal L-DOPA minn TH [36,38,39], u mbagħad L-DOPA jiġi dekarbossilat malajr għal DA minn L-amino acid decarboxylase (AADC, imsejjaħ ukoll DOPA decarboxylase (DDC)).

Peress li kemm TH kif ukoll AADC huma ċitosoliċenżimi, DA ffurmata fiċ-ċitoplasma, li hija reattiva ħafna u faċilment awto-ossidata, hija ttrasportata malajr fi u maħżuna b'mod stabbli f'vesikoli sinaptiċi permezz ta' vesikulari monoaminetransporter-2 (VMAT-2) .

Hemm żewġ ipoteżi għas-sintesi ta 'NM minn DA fin-newroni DA. Ipoteżi komuni hija li DA sintetizzata minn tyrosine minn TH u AADC permezz ta’ DOPA hija konvertita b’mod mhux enżimatiku permezz ta’ awtossidazzjoni probabbilment b’katalisi permezz ta’ NM toeumelanic tal-ħadid jew tar-ram (euNM) u NM pheomelanic (pheoNM) f’mogħdijiet simili bħal EM u s-sinteżi PM kkatalizzata minn tyrosinase. 61,62].

Ġie rrappurtat li fil-preżenza taċ-ċisteina, DA ġie ossidizzat minn Fe2+/Fe3+ jew Mn2+ biex jiffurmaw isomeri taċ-ċisteinil dopamina (CDA) u metaboliti relatati [63]. Cu2+ jista' wkoll jossidizza DA [62,64]. Minbarra dawn il-metalli ta 'tranżizzjoni, ossidazzjonijiet katalizzati, speċi ta' ossiġenu reattiv (ROS) bħal superoxideanion [65], hydroxyl radical [66], u hydrogen peroxide fil-preżenza ta 'peroxidase [67] huma magħrufa li jippromwovu l-ossidazzjoni ta' DOPA biex jipproduċu { {10}}S-cysteinyldopa (5SCD) u2-S-cysteinyldopa (2SCD).

L-ipoteżi l-oħra tassumi l-preżenza tas-sinteżi ta 'tyrosinase forpheoNM (kif diskuss hawn fuq). F'dan ir-rigward, 5SCDA, l-isomero ewlieni ta' CDA, ġie misjub għall-ewwel darba fil-moħħ tal-bniedem fl-1985 [68]. Imbagħad, ġie skopert fl-omoġenati tal-pulmuni tal-firien ippreparati fil-preżenza ta 'DA [69]. Livelli elevati ta '5SCDA ġew skoperti fi striatum tal-fniek tal-Indi u l-livelli jiżdiedu bl-età [70].

Din hija anindikazzjoni ta 'ossidazzjoni DA li sseħħ fl-SN, li eventwalment twassal għall-formazzjoni ta' NM (pheoNM). L-DOPA ġie rrappurtat li huwa sottostrat ta' TH fil-preżenza ta' SHcompounds f'assaġġ ta' attività in vitro.

Teoretikament, l-ossidazzjoni ta 'L-DOPA minn TH tista' tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta 'NM (pheoNM) [71].F'nuqqas ta' cysteine, DAQ huwa maħsub li jiġi kkonvertit għal dopaminechrome (DAC), u mbagħad permezz ta '5,{{3} }dihydroxyindole (DHI) (Figura 4) għal euNM.

Interessanti, f'Drosophila, enzima li tikkatalizza l-konverżjoni ta 'DAC għal DHI reċentement ġiet ippurifikata u identifikata [72]. Għalhekk, ikun interessanti jekk din l-attività ta' tautomerizzazzjoni hijiex preżenti f'SN minħabba li d-DAC jidher newrotossiku permezz ta' rabta mal-proteini [62,64].

Fil-preżenza ta 'cysteine, DAQ huwa maħsub li jiġi kkonvertit għal 5SCDA u 2SCDA u mbagħad konvertit għal pheoNM [25,27,73]. F'NE newroni fl-LC, NE, u cysteinyl-NE huma maħsuba li jiġu inkorporati f'euNM u pheoNM, rispettivament [31].

Il-potenzjal ta 'ossidazzjoni tal-wiċċ tan-NM uman jiżvela arkitettura sferika b'qalba PM u wiċċ EM [74]. Dan l-arranġament speċjali ta 'NM jista' jipproteġi pheoNM newrotossiċi billi jdawwar euNM protettiv, sakemm euNM ikun preżenti biżżejjed.euNM huwa maħsub li jaġixxi bħala antiossidant fotoprotettiv u pheoNM bħala fototossikuproossidant [74].

NM huwa magħmul flimkien ma 'aggregati kumplessi ta' prodotti DA ossidizzati, proteini u lipidi, li huma l-aktar abbundanti fl-SNpc [27,75,76]. Il-pigmenti NM jinsabu ġewwa organelli tal-membrana doppja flimkien ma 'qtar tal-lipidi u matriċi tal-proteini [77].

Il-komponenti tal-lipidi dominanti huma dolichol u dolichoic acid. Numru konsiderevoli ta' glikolipidi, gliċerofosfolipidi, gliċerolipidi u sfingolipidi nstabu wkoll fl-NM [78,79].

Dawn l-organelli li fihom NM huma tip speċifiku ta’ liżosomi derivati ​​minn fużjoni ma’ vakuoli awtofaġiċi [80]. L-organelle li fih in-newromelanin għandu turnover bil-mod ħafna matul il-ħajja ta 'newron u jirrappreżenta kompartiment intraċellulari tad-destinazzjoni finali għal bosta molekuli mhux degradati minn sistemi oħra [81].

3. Neuromelanin (NM): Il-Kawża tal-Marda ta 'Parkinson?

Il-patofiżjoloġija tal-PD għadha mhux magħrufa. Hemm żewġ ipoteżi ta 'celldeath ta' newroni DA bbażati fuq żewġ karatteristiċi istopatoloġiċi fil-PD, jiġifieri, l-ipoteżi -synucleinhypothesis (an -synucleinopathy) u l-ipoteżi NM (Figura 1).

Is-synucleinhypothesis dwar il-mekkaniżmu molekulari possibbli tal-mewt newronali tan-newroni DA insPD tista 'tiġi mqassra kif ġej: Stress ossidant mitokondrijali minn diversi fatturi esoġenu jew endoġeni jista' jipproduċi disfunzjoni mitokondrijali, speċjalment Defiċjenzi kumplessi [82-87], ossidazzjoni ta 'DA fiċ-ċitoplasma [ 64,88,89], u formazzjoni ta 'akkumulazzjoni ossidata DA, speċjalment tossiku 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL), formazzjoni ta' ROS tossiku, akkumulazzjoni ta 'aggregati fibrillari ċitotossiċi ta' oligomeri -synuclein, disfunzjoni mitofaġika/awtofaġika, u newroinfjammazzjoni [90] –97].

DOPAL huwa maħsub li jakkumula fil-PD minħabba l-attività baxxa ta' aldehyde dehydrogenase li jossidizza DOPAL għal DOPAC fl-SN f'PD [98] u DOPAL jiġġenera aġenti askawattivi intermedji reattivi potenzjali għan-newrotossiċità tiegħu [99,100]. Sa mis-snin 90, instab li l-korpi Lewy. prinċipalment kien jikkonsisti minn proteina -synuclein u li l-oligomeri fibrillari prodotti minn tiwi ħażin tal-proteina kienu newrotossiċi u jistgħu jkunu relatati mal-kawża tal-mewt taċ-ċelluli DA [95,101,102].

Fl-1997, mutazzjoni tal-ġene -synuclein (SNCA) instabet li tikkawża PD familjali (PARK1) [9,10]. Proprjetajiet bħal prion ta '-synuclein ġew proposti minn Braak (ipoteżi Braak); -sinukleina prodotta fl-imsaren jew fil-bozza tax-xamm tista' tinfirex permezz tan-nerv vagu jew il-mogħdija tax-xamm lejn il-midbrain u l-gangli bażali permezz ta' trasferiment minn ċellula għal ċellula [103–105]. -L-aggregati tas-synuclein jistgħu jinfirxu minn newron għal newron, apparentement jittrasmettu l-proċess tal-marda permezz tal-moħħ. Madankollu, preċiżament kif l-aggregati tas-synuclein jinbnew u jinfirxu b'dan il-mod għadu mhux magħruf.

Mistoqsija oħra hija li -synuclein mhix speċifika għall-PD, u tinsab ukoll fil-marda tal-ġisem ta 'Lewy (LBD) u atrofija tas-sistema multipla (MSA) [106]. Aggregati ta '-synuclein f'synucleinopathies distinti, PD u MSA, ġew proposti biex jirrappreżentaw razez konformazzjonali differenti ta' -synuclein [107].

Anke b'dawn il-mistoqsijiet dwar l-ipoteżi -synuclein, -synuclein ġie eżaminat b'mod estensiv dwar il-mewt DAneuron fil-PD. Il-proteina p62 normalment tassisti fl-awtofaġija, sistema ta 'ġestjoni tal-iskart li tgħin liċ-ċelloli jeħilsu minn aggregati ta' proteini potenzjalment ta 'ħsara. F'mudelli ta 'ċelluli u annimali ta' PD, p62 huwa S-nitrosylated f'livelli anormalment għoljin fin-newroni affettwati.

Din l-alterazzjoni ta 'p62 tinibixxi l-awtofaġija, u tikkawża akkumulazzjoni ta' aggregati ta '-synuclein, li mbagħad, twassal għas-sekrezzjoni ta' segregati minn newroni affettwati, u xi wħud minn dawn l-aggregati jittieħdu minn newroni fil-qrib [108].

Hemm ħafna referenzi biex isostnu l-effetti ċitotossiċi ta '-synuclein in vitro, speċjalment f'sistemi ta' kultura taċ-ċelluli [10,20,95].Peptide derivat minn librerija intraċellulari mnaqqas u ottimizzat jipprevjeni -synucleinprimary nukleazzjoni u tossiċità mingħajr ma jaffettwa l-irbit tal-lipidi [109].

Ġie rrappurtat mudell tal-annimali tal-PD b'sintomi prodromali bħal fil-PD uman [110].

Il-ġene -synuclein, SNCA, huwa ġene ta' riskju għall-sPD. Transgenicmouse tal-kromożomi artifiċjali batterjali li jospita SNCA u r-reġjun li jirregola l-espressjoni tal-ġeni tiegħu biex jinżamm mudell ta 'espressjoni ta' -synuclein wera sintomi prodromali fil-PD uman bħal RBD u anosmija mingħajr sintomi tal-mutur [110,111]. Dan il-mudell tal-ġurdien huwa simili għall-sPD uman u juri li -synuclein waħdu jista 'jikkawża PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com