Sprays Nażali Għat-Trattament tal-COVID-19: Nota Xjentifika

Astratt

Il-ġestjoni klinika tal-COVID-19 kienet biċċa xogħol kbira. Minħabba n-nuqqas ta’ trattament speċifiku, il-vaċċini tqiesu bħala l-ewwel linja ta’ difiża. Ir-reazzjonijiet innati u l-immunità sistemika medjata miċ-ċelluli, inklużi l-antikorpi tas-serum, kienu l-fokus primarju ta’ prattikament l-istudji kollha tar-rispons immuni għall-COVID-19. Madankollu, minħabba d-diffikultajiet li jiltaqgħu magħhom ir-rotta konvenzjonali, rotot alternattivi għall-profilassi u t-terapija saru l-ħtieġa tas-siegħa. L-ewwel sit invadat minn SARS-CoV-2 huwa l-apparat respiratorju ta’ fuq. Il-vaċċini tal-imnieħer diġà jinsabu fi stadji differenti ta 'żvilupp. Barra minn skopijiet profilattiċi, l-immunità tal-mukuża tista 'tiġi sfruttata wkoll għal skopijiet terapewtiċi. Ir-rotta nażali għall-kunsinna tad-droga toffri ħafna vantaġġi fuq ir-rotta konvenzjonali. Minbarra li joffru kunsinna mingħajr labra, jistgħu jiġu amministrati lilhom infushom. Jippreżentaw inqas piż loġistiku peress li m'hemmx bżonn ta' refriġerazzjoni. L-artikolu preżenti jiffoka fuq diversi aspetti tal-isprej nażali għall-eliminazzjoni tal-COVID-19.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Kliem ewlieni

SARS-CoV-2 · Immunità · Rotta tal-imnieħer · Vaċċin tal-imnieħer · Sprej tal-imnieħer · Provi kliniċi · Apparat

Introduzzjoni

F'Diċembru 2019, ġew irrappurtati inċidenzi ta' pnewmonja ta' oriġini mhux magħrufa fi Wuhan, iċ-Ċina, u ġew identifikati bħala koronavirus tas-sindromu respiratorju akut sever-2 (SARS CoV-2). Minħabba t-trażmissjoni mifruxa ta' SARS CoV-2 flimkien ma' eluf ta' mwiet, l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) iddikjarat bħala pandemija fit-12 ta' Marzu 2020. Il-marda li kkawża l-virus SARS-CoV-2 kienet imsemmija marda tal-koronavirus-2019 (COVID-19) [1, 2]. Sa Diċembru 2019, total ta’ sitt razez ta’ koronavirus (CoV) kienu ġew identifikati biex jinfettaw il-bnedmin, li wasslu għal mard respiratorju. Il-CoVs HCoV229E, HCoVOC43, HCoVNL63, u HKU1 ġeneralment ikkawżaw mard minuri tan-nifs ta 'fuq b'infezzjonijiet sporadiċi sinifikanti fi trabi, tfal iżgħar, flimkien ma' anzjani [3]. Madankollu, SARS-CoV u l-koronavirus tas-Sindromu Respiratorju tal-Lvant Nofsani (MERS-CoV), jinfettaw il-passaġġ respiratorju t'isfel li jirriżulta f'mard respiratorju serju u ta' theddida għall-ħajja fin-nies. SARS-CoV u MERS-CoV huma magħrufa li ġew trażmessi minn friefet il-lejl għal civets tal-palm, iġmla dromedarji, u sussegwentement lill-bnedmin [4].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Minħabba l-mutazzjoni mgħaġġla u r-rata ta 'trażmissjoni ta' CoVs, il-mediċini disponibbli u l-vaċċini jeħtieġu aġġornament kostanti hekk kif l-effikaċja tan-newtralizzazzjoni tal-antikorpi tonqos b'mod drammatiku ma 'kull varjant ġdid. Il-viruses RNA huma magħrufa li jimmodifikaw b'rati ogħla meta mqabbla mal-viruses tad-DNA. Hemm rapporti persistenti ta' diversi mutazzjonijiet fil-ġene tal-proteina spike (S) tas-SARS CoV-2 [5]. Il-faċilità li biha SARS-CoV-2 jista' jinfirex minn ospitanti għal ieħor tipprovdilu b'aktar opportunitajiet biex jimmodifika. Għarfien dwar għajnuniet għas-sekwenzjar biex jinstabu varjazzjonijiet u mutazzjonijiet SARS-CoV-2 żviluppati ġodda li jistgħu jkunu konnessi ma' modifiki fil-karatteristiċi virali. Mix-xenarju attwali ta' COVID-19, l-aktar approċċ promettenti biex jinqered il-virus huwa li tiġi evitata t-trażmissjoni tal-virus permezz ta' immunità miksuba fil-komunità permezz tal-amministrazzjoni ta' vaċċini COVID-19 [6]. L-inizjattiva għall-iżvilupp tal-vaċċini fil-fażi tal-pandemija tal-COVID-19 kienet eċċezzjonali f’termini ta’ daqs, pass, u netwerk ta’ distribuzzjoni meta mqabbla ma’ vaċċini tradizzjonali [7]. Il-kategoriji tal-vaċċini tal-COVID-19 jappartjenu għal erba' kategoriji-virusijiet sħaħ, vaċċini bbażati fuq il-proteini, vetturi virali, u vaċċini bbażati fuq l-aċidu nuklejku [8]. Madankollu, għad fadal ħafna inċertezza dwar l-iżvilupp attwali u aktar mgħaġġel tal-vaċċin COVID-19. It-tkabbir tal-produzzjoni tal-vaċċin COVID-19 kien ta' sfida. Żmien kemm idum tajjeb fuq l-ixkaffa u kundizzjonijiet ta' ħażna ta' temperatura partikolari huma wkoll problema bil-vaċċini. Huwa diffiċli li ssegwi l-kapaċità ristretta tas-sistema tal-katina tal-kesħa għall-ħażna tal-vaċċini [9]. Bħala tali, għodod ta' tilqim ulterjuri bħal labar u siringi jistgħu jintużaw biex jillimitaw il-provvista tal-vaċċin. In-numru ta' dożi li kunjett jista' joffri jiddependi fuq il-kombinazzjoni ta' siringa-labra, il-ħiliet ta' dawk li jlaqqmu, eċċ. Inċertezzi fin-numru ta' dożi jistgħu joħolqu sfida fl-iskedar ta' kampanji ta' tilqim. Id-domanda għall-vaċċini COVID-19 qed tegħleb il-provvista, iżda l-varjazzjoni fid-domanda tista' tilħaq il-qofol tagħha fil-ħela tad-dożi tal-vaċċini. Jistgħu jissemmew ħafna każijiet fejn il-vaċċini jintremew peress li inqas kandidati milli kien antiċipat daru biex jirċievu vaċċini [8].

Ir-riluttanza għat-tilqim hija waħda mill-fatturi li jinfluwenzaw il-varjabilità tad-domanda. Skont l-istħarriġ li sar minn Yigit et al., l-eżitazzjoni tal-vaċċin tista 'tiġi attribwita għal diversi fatturi soċjali, politiċi, ekonomiċi, reliġjużi u kulturali. L-istudju żvela wkoll inklinazzjoni tal-parteċipanti lejn vaċċini domestiċi meta mqabbla ma 'barranin [10]. Kif evidenti mil-letteratura, xi wħud mir-raġunijiet għar-riluttanza tal-vaċċin huma xettiċiżmu tal-benefiċċji tal-vaċċin, konsegwenzi futuri mhux antiċipati, inklinazzjoni lejn immunità naturali, eċċ. Minbarra r-riluttanza, l-għeja tat-tilqim hija wkoll waħda mir-raġunijiet peress li l-vaċċini jingħataw f'dożi multipli. L-ispiża tat-tilqim hija ostaklu ieħor li jillimita d-domanda għat-tilqim. Skont l-istħarriġ minn Tagoe u r-riċerkaturi, il-kampanja ta’ tilqim tal-COVID-19 (minħabba spejjeż ogħla) hija limitata f’diversi modi għal pajjiżi bi dħul medju baxx [11]. Nuqqas ta’ koordinazzjoni, telekomunikazzjoni fqira, u konnettività tal-internet fid-distribuzzjoni u l-monitoraġġ tal-vaċċini jistgħu joħolqu ostaklu għal monitoraġġ fqir tal-programmi ta’ tilqim. Billi l-vaċċini jridu jiġu injettati, hemm bżonn ta' persunal imħarreġ u, bħala tali, numru inadegwat ta' fornituri tas-saħħa mħarrġa kien ostaklu ieħor għat-twassil tal-vaċċin [12]. Meta wieħed iqis il-problemi bil-vaċċini injettabbli u l-ogħla tagħbijiet virali tas-SARS-CoV-2 fil-kavità orali, sprejs nażali jew orali jipprovdu alternattiva promettenti biex titnaqqas it-trażmissjoni tat-tagħbija virali infettiva [13]. Hawnhekk, aħna nirrevedu l-użu ta 'sprejs nażali bħalissa fis-suq li jista' jkun utli biex jiġi inattivat SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Rotta nażali għall-ġestjoni tal-COVID-19

L-epitelju tal-imnieħer huwa s-sit primarju tal-infezzjoni SARS-CoV-2, li tkompli tinfirex lejn il-passaġġ respiratorju fejn tinstab tagħbija virali għolja [14, 15]. Iċ-ċelluli tal-imnieħer tan-newroepitelju tax-xamm jikkostitwixxu ammont abbundanti ta 'proteina tal-enzima 2 li tikkonverti angiotensin (ACE2), li hija 200 sa 700 darba akbar minn ċelluli nażali oħra [16]. It-tilqim fl-imnieħer jista' jipprovdi immunità f'organi mukosali mbiegħda. It-tilqim fl-imnieħer jipprevjeni l-patoġeni milli jidħlu fil-ġisem billi jipproduċi rispons immuni partikolari fit-tessut mukożali. L-immunità tal-mukuża tal-kavità tal-imnieħer hija indotta f'tessuti limfoid assoċjati mal-imnieħer [17], li hija sistema immuni mukosali organizzata, li tikkonsisti f'limfoċiti B u T u, ċelloli li jippreżentaw l-antiġeni [18]. Saff epiteljali li fih ċelluli tal-memorja (M), li juru rwol kruċjali fl-inġestjoni tal-antiġeni mill-mukoża, jipproteġi din is-sistema immuni tal-mukuża. Dan jgħin fl-assorbiment rapidu tal-vaċċin fis-sistema ċirkolatorja u jsaħħaħ l-effettività tiegħu [19-21]. Fi provi kliniċi tal-fażi I u II tal-bniedem, antikorpi monoklonali li jinnewtralizzaw l-isotip IgG1 li ngħataw ġol-vini intwerew li għandhom penetrazzjoni ineffiċjenti fit-tessuti mukożi [22]. It-titri tal-antikorpi fil-pulmuni kienu 200-500 darba aktar baxxi meta mqabbla ma 'dawk fis-serum [23]. L-għoti ġol-vini ta 'doża għolja ta' antikorpi monoklonali li jinnewtralizzaw l-isotip IgG1 lanqas ma kisbet effett antivirali effiċjenti fuq il-passaġġ respiratorju. L-għoti ġol-vini ta' mediċini jirriżulta f'konċentrazzjoni tal-mediċina li tiġi dilwita fil-plażma [24]. Għat-trattament ta' infezzjonijiet virali tal-mukuża, l-amministrazzjoni tal-mukuża hija alternattiva possibbli għall-infużjoni ġol-vini. Antikorpi amministrati fl-imnieħer jimmiraw primarjament għas-sistema respiratorja, b'ċirkolazzjoni fit-tul fil-kavità nażali u fil-pulmun [14, 25]. Waqt it-tifqigħa ta’ mard infettiv ħafna, professjonisti tas-saħħa alleati bħal spiżjara jew infermiera jistgħu jwettqu tilqim tal-massa jekk jintgħażlu rotot mukosali invażivi bħal rotot intranżali bħala approċċ ta’ tilqim mingħajr labra. Vaċċini fil-forma ta 'likwidi u formulazzjonijiet ta' trab niexef huma fattibbli li jiġu amministrati bir-rotta intranżali. Formulazzjonijiet bħal dawn m'għandhom l-ebda kwistjonijiet ta 'trasport u ħela u jibqgħu relattivament stabbli mingħajr rekwiżiti tal-katina tal-kesħa. Bosta mikrovilli huma preżenti fil-membrani mukosali tal-imnieħer, li jżidu l-erja tal-wiċċ u l-provvista tad-demm għall-assorbiment, li jirriżultaw f'rispons immuni rapidu [26]. Konformità tajba tal-pazjent tista' tinkiseb minħabba faċilità ta 'amministrazzjoni, spiża affordabbli, u konvenjenza tar-rimi. Bl-amministrazzjoni intranżali, il-konċentrazzjoni tal-mediċina mixtieqa tista 'tinkiseb fis-sistema nervuża ċentrali permezz tal-pjanċa kribriform poruża, li hija għadma anatomikament poruża preżenti fil-kavità nażali ta' fuq. Barra minn hekk, meta droga tiġi injettata fil-fluwidu ċerebrospinali, villi arachnoid li jixxotta fiċ-ċirkolazzjoni tal-vini jbaxxi l-konċentrazzjoni tal-mediċina. Għalhekk, l-amministrazzjoni intranżali ta 'mediċini hija vantaġġuża fil-preżentazzjonijiet newroloġiċi ta' COVID-19. Diversi benefiċċji oħra offruti huma ħielsa minn effetti sekondarji sistemiċi, kunsinna mmirata tad-droga lis-sistema nervuża ċentrali, l-ebda drenaġġ tal-vini jew dilwizzjoni fil-plażma biex b'hekk titbaxxa d-doża, twassil fil-forma vaporizzata biex tilħaq il-pjanċa cribriform poruża, iżżomm l-integrità tad-demm –barriera tal-moħħ [27].

Rwol ta 'IgA u IgG sekretorji għall-isterilizzazzjoni tal-passaġġ respiratorju

L-avveniment inizjali fil-patoġenesi ta 'mard respiratorju infjammatorju huwa skattat minn żieda fil-protease IgA1 batterjali, li tfixkel il-barriera immuni tal-mukuża tal-imnieħer f'reġjun partikolari. [28, 29]. Inizjalment, antikorpi IgA polimeriċi lokali huma mnixxija, li jimblukkaw ir-rabta tal-patoġenu mar-riċetturi epiteljali nażali [21]. Fl-istess ħin, iċ-ċelluli dendritiċi mgħobbija bl-antiġen (DC) isiru maturi u jemigraw lejn iċ-ċelluli B follikulari u ż-żoni taċ-ċelluli T interfollikulari. Hawnhekk, huma jesponu ċelluli T naive fil-qrib għal antiġeni, u jqanqlu l-bidu ta 'immunità ċellulari adattiva [22]. Iċ-ċelluli T attivati ​​u l-limfoblasti B jiċċaqilqu miċ-ċirkolazzjoni tad-demm u jikkontribwixxu għall-immunità sistemika wara li jiġu attivati ​​mill-antiġeni. Barra minn hekk, is-sistema immuni tal-mukuża komuni, li tgħaqqad is-siti mukosali induttivi ma 'siti efector, ixxerred ċelloli immuni ipprajmata [30]. Fi studju wieħed, l-antikorpi IgG kienu darbtejn aktar effettivi mill-IgA fil-plażma kontra l-proteina spike tas-SARS-CoV-2. Madankollu, bħala t-tip predominanti ta 'antikorp fin-nasofarinġi, id-dimeri IgA kienu 15-il darba aktar effettivi kontra l-istess mira minn monomeri IgA. Għalhekk, IgA dimerika tista' tkun utli b'mod speċjali għall-effettività tat-tilqim u l-prevenzjoni kontra SARS-CoV-2 [31].

L-infezzjoni virali taċ-ċelloli epiteljali fil-farinġi nażali tibda bħala interazzjoni tad-dominju li jorbot mar-riċettur tal-proteina S u ACE-2 [32-35]. SARS-CoV-2 jittrasmetti lil ċelluli epiteljali oħra li jesprimu ACE-2, partikolarment fl-imsaren u fil-pulmuni. Dawn it-tessuti, li huma kategorizzati bħala nażofarinġi, imsaren, u tessuti limfoid assoċjati mal-bronki, huma ppakkjati b'mod dens b'ċelluli limfoid. Dawn it-tessuti limfojdi huma mmirati speċifikament minn vaċċini li jittieħdu man-nifs, li ntwera li huma aktar effiċjenti fil-qtil tas-SARS-CoV-2 [36]. Kemm il-passaġġi respiratorji ta 'fuq kif ukoll t'isfel juru IgG derivati ​​mill-plażma. IgG jikkawża infjammazzjoni billi jinduċi s-sistema tal-kompliment, fagoċiti bħal newtrofili u makrofaġi, u ċelluli naturali killer (NK). Funzjoni essenzjali ta 'IgG fil-passaġġ respiratorju t'isfel hija l-azzjoni speċjalizzata tagħha kontra batterji jew antiġeni. IgG2 huwa partikolarment sinifikanti bħala ġibjun għal antikorpi kontra bosta batterji prevalenti li jikkawżaw pnewmonja. L-attività speċifika jew l-affinità tal-antikorp IgG għall-mikro-organiżmi tikkawża opsonizzazzjoni jew kisi tal-mikroorganiżmu segwit minn interazzjoni mal-kaskata komplementari tiegħu. Dawn iwasslu għal liżi, li tista’ toqtol direttament il-mikrobu jew tikkawża li makrofagu alveolari jiffagoċita u jeqredha ġewwa ċ-ċellula. Il-proteina komplementari C3b tista 'taħdem bħala opsonin addizzjonali li ssaħħaħ l-adeżjoni tal-fagoċiti ma' riċettur tal-membrana u, bħala riżultat, tippromwovi t-teħid ta 'antikorpi. Dan l-antikorp opsoniku, li jinbela' mill-fagoċiti ta' xi ċellula, jista' barra minn hekk jgħin fil-qtil ta' mikro-organiżmi intraċellulari. L-opsonizzazzjoni tal-mikro-organiżmi tista 'sseħħ minn antikorpi msejħa opsonin immuni kif ukoll minn frammenti ta' surfactant u fibronectin imsejħa opsonins mhux immuni [37-39]. Meta mqabbel ma 'l-assorbiment ta' batterji mhux opsonizzati jew mhux miksija, l-assorbiment fagoċitiku ta 'batterji vijabbli li jkollhom kisja ta' antikorpi IgG huwa ħafna ogħla fil-makrofaġi alveolari [40].

Ċiklu tal-imnieħer u mard tal-imnieħer

Il-kavità nażali hija l-ewwel linja ta 'difiża kontra infezzjonijiet respiratorji u wkoll medjatur għall-passaġġ tal-passaġġ tan-nifs. Il-passaġġi tal-imnieħer huma simetriċi u huma komposti kemm minn partijiet tal-għadam kif ukoll tal-kartilaġini. Il-valv tal-imnieħer, l-iżgħar parti tat-tubu tal-imnieħer, iżomm ir-reżistenza għall-fluss tal-arja tal-imnieħer. L-innervazzjoni simpatetika u t-ton fis-sinusojdi tal-vini jirregolaw b'mod attiv il-wisa 'tal-kavità nażali. Iċ-ċiklu nażali (NC) huwa l-mukuża nażali konġestjonata u mhux konġestjonata li sseħħ matul il-ġurnata, b'mukuża nażali konġestjonata fuq kull naħa segwita minn mukuża nażali mhux konġestjonata fuq l-oppost. NC jista 'jiġi osservat biss f'pazjenti b'septum devjat u rinite [41]. It-tessut tal-kavernuż tal-vini fis-submukoża tat-turbinate u s-septum jinfirex jew jagħqad matul iċ-ċiklu tal-imnieħer. Il-fluss tal-arja permezz taż-żewġ passaġġi tal-imnieħer huwa tipikament irregolari meta l-imnieħer ikun infettat b'infezzjoni virali u kull meta l-ġisem ikun f'qagħda supina u l-assimetrija hija aċċentwata [42]. Hemm erba 'tipi distinti ta' mudelli NC, klassiċi (alterazzjonijiet reċiproċi ta 'konġestjoni/dekonġestjoni, volum totali kostanti); parallel (konġestjoni/dekonġestjoni li jseħħu ġewwa kavitajiet nażali simultanjament); irregolari (alterazzjoni reċiproka fil-volum nażali mingħajr mudell speċifiku u volum nażali totali kostanti); u aċikliku (volum totali tal-imnieħer fl-imnifsejn ma jvarjax) ​​[43].

Mard fl-imnieħer

Is-sintomi fl-imnieħer, inklużi għatis, ħakk, rinorrea, u konġestjoni fl-imnieħer, jissejħu rinite. Tipi differenti huma rinite allerġika, rinite infettiva, u rinite mhux allerġika, mhux infettiva [44].

Rinite infettiva

Ir-rinite virali akuta hija infezzjoni respiratorja ta 'fuq u ħafna drabi hija kkawżata minn rhinoviruses, koronavirus, adenoviruses, influwenza, parainfluenza, viruses respiratorji sinċizjali, u enteroviruses. Dawn il-viruses għandhom il-kapaċità li jeqirdu junctions stretti ta 'ċelluli epiteljali, ikissru s-saffi tagħhom, jidħlu fiċ-ċelluli epiteljali, u jirregolaw l-attività metabolika taċ-ċellula ospitanti, jutilizzawha għat-tkabbir tagħhom stess u tirriżulta f'nekrożi taċ-ċelluli ospitanti [44]. Meta persuna tesperjenza infezzjoni fl-apparat respiratorju ta 'fuq (URTI), imnieħer konġestjonat u bidliet spontanji u reċiproċi fir-reżistenza tal-passaġġ tan-nifs nażali jsiru ħafna aktar ovvji. Ir-reżistenza nażali unilaterali f'pazjenti URTI hija sinifikament aktar evidenti mir-reżistenza unilaterali f'individwi b'saħħithom. Minħabba r-reżistenza massima unilaterali tal-passaġġi tal-imnieħer tal-imnieħer, il-passaġġi tal-imnieħer isiru konġestjonati ħafna u spiss jingħalqu għal kollox unilateralment [41].

Rinite allerġika

L-allerġeni huma proteini li jinsabu fil-partiċelli fl-arja bħal polline, dud, excreta ta 'insetti, dander tal-annimali, u forom li jikkawżaw rinite allerġika. Varjetà ta 'allerġeni ambjentali jistgħu jikkawżaw rinite allerġika li hija kkaratterizzata bħala rispons ta' sensittività eċċessiva tat-tip I medjat minn IgE. L-indikazzjonijiet ta’ rinite allerġika jinkludu rhinorrhoea, konġestjoni nażali, imnieħer grif, u għatis li jdum aktar minn siegħa f’jumejn jew aktar konsekuttivi. L-ażżma u l-konġunktivite huma mard komuni assoċjat mar-rinite allerġika. Intwera li r-rinite tinterferixxi mal-espressjoni NC. L-infjammazzjoni tal-mukoża tal-imnieħer tikkawża reżistenza għall-vażodilatazzjoni vaskulari u għalhekk iżżid il-pressjoni fis-sinusojdi li tirriżulta f'konġestjoni nażali. Il-frekwenza tal-bidliet perjodiċi reċiproċi fil-passaġġi tan-nifs nażali tirriżulta fiż-żieda tal-konġestjoni nażali unilaterali; ir-reżistenza tiżdied waqt ir-rinite allerġika [44].

Rinite mhux allerġika

Ir-rinite kronika mhux allerġika hija kkaratterizzata minn telf ta 'infezzjoni endonasali u sintomi kliniċi infjammatorji allerġiċi sistemiċi. Kisi ta’ ġewwa tal-imnieħer infjammat jikkawża sintomi bħal imblukkar tal-imnieħer, rinorrea (minn wara jew minn qabel), għatis, jew ħakk fl-imnieħer magħruf bħala rinite kronika. Pazjenti li jbatu minn rinite mhux allerġika jistgħu jiġu kkategorizzati bħala rinite indotta mid-droga, indotta mill-ormoni, senile jew ġerjatrika, gustatorja, okkupazzjonali, idjopatika u atrofika [44].

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

Sprej tal-imnieħer għat-tilqim tal-COVID-19

Fost il-pandemija tal-COVID-19, ġew żviluppati, approvati u mnedija diversi vaċċini intramuskolari. Madankollu, vaċċini konvenzjonali jsofru minn żvantaġġi inklużi diffikultajiet ta 'ħażna u riluttanza tar-rotot ta' tilqim bil-labra. Billi l-imnieħer huwa s-sit inizjali tal-virus għar-replikazzjoni u t-trażmissjoni, il-vaċċini li jittieħdu man-nifs mill-imnieħer jistgħu jitqiesu bħala alternattiva promettenti biex tistimula l-immunità. Meta mqabbel ma 'rotot konvenzjonali, ir-rotta tal-imnieħer ta' amministrazzjoni tista 'tinduċi risponsi immuni kemm topiċi kif ukoll sistemiċi [45]. Barra minn hekk, it-tisħiħ dirett tal-immunità fl-imnieħer inaqqas it-tixrid tal-virus lil individwi oħra. Il-vaċċini tal-isprej tal-imnieħer jistgħu jitqiesu bħala għażla aktar affordabbli fin-nazzjonijiet li qed jiżviluppaw [46].

Ostakoli għall-iżvilupp ta' vaċċini nażali

Vaċċin nażali għandu jkun fih antiġeni biex iqanqal rispons immuni adattiv speċifiku u stimulanti immuni, li jistgħu jattivaw is-sistema immuni intrinsika. Barra minn hekk, ikun meħtieġ apparat għall-kunsinna effettiva tal-kontenut. Sabiex il-vaċċin jiġi assorbit permezz tas-saff tal-mukuża, il-vaċċin tal-imnieħer jeħtieġ li jegħleb il-barriera tal-imnieħer, jiġifieri, mukuża li twaħħal u ċilja. It-tneħħija mukoċiljari twassal għal tnaqqis fl-assorbiment tal-vaċċin. Il-vaċċin huwa aktar probabbli li jinduċi risponsi immuni Th17 meta jingħata fl-imnieħer, li jista 'jfixkel l-eliminazzjoni ta' SARS-CoV-2 mill-pulmuni [45]. Ostaklu ieħor huwa r-rekwiżit ta' apparat ta' kunsinna uniku, li jista' jimponi obbligu finanzjarju fil-formulazzjoni tal-vaċċini [47]. Barra minn hekk, il-kontenut tal-vaċċin għandu jkun kompatibbli ma 'diversi eċċipjenti użati fil-vaċċin intranżali [48]. Biex vaċċin nażali jirnexxi, għandu jkun kapaċi jindirizza l-isfidi t'hawn fuq.

Eċċipjenti u sistemi ta' konsenja

Il-formulazzjonijiet tal-vaċċini fihom diversi aġenti bħal stabilizzaturi, krijoprotettivi, antibijotiċi, eċċ., Li jikkumplimentaw l-immunoġeniċità u l-effettività tal-vaċċini. Riċentement, in-nanocarriers ġew inkorporati wkoll skont it-tip ta 'formulazzjoni. Safejn hija kkonċernata l-istabbiltà tal-vaċċin nażali, it-temperatura tal-ħażna u l-pH huma ta 'importanza ewlenija. Stabbilizzaturi jgħinu fit-titjib tat-termostabilità tal-vaċċin. Stabbilizzaturi tal-vaċċin tal-imnieħer użati ħafna huma l-arginine, il-ġelatina tal-ħnieżer idrolizzata, il-glutamat tal-monosodju, il-ġelatina, is-sukrożju, is-sorbitol, L-alanine u t-tricine [49]. Uħud mill-adjuvants tal-mukuża l-aktar spiss impjegati li jippromwovu l-immunizzazzjoni tal-mukuża, speċjalment permezz tar-rotta intranżali, jinkludu enterotossina labile għas-sħana, a-galactosyl ceramide (aGalCer) chitosan, u tossina tal-kolera. L-agonisti tar-riċetturi li jixbħu lill-toll ġew studjati bħala aġġuvanti mukosali inklużi monofosforyl lipid A, lipopeptide li jattiva l-makrofagi, u cytosine-phosphate-guanine [50].

Vaċċini fl-imnieħer

Lactobacillus, probijotiku użat komunement fil-fermentazzjoni tal-jogurt, intuża bħala mod ta 'kunsinna ta' antiġen għal vaċċini ta 'sprej nażali. Dan il-metodu jinduċi risponsi immuni lokali li jimminimizzaw id-dħul u r-replikazzjoni virali [51]. Diversi vaċċini tal-isprej nażali huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1 [52].

Sprej tal-imnieħer għat-trattament tal-COVID-19

Minkejja ż-żieda fir-rati tat-tilqim madwar id-dinja, it-tixrid tal-virus ma jidhirx li naqas kif antiċipat. Anke wara t-tilqim parenterali, l-imnieħer x'aktarx li jkompli jkun sors ta 'trasmissjoni virali infettiva. Barra minn hekk, ir-rati għolja ta' mutazzjoni virali jagħmlu l-profilassi ta' sfida. Flimkien mal-profilassi, it-trattament huwa ugwalment sinifikanti li huwa limitat [53]. Bħalissa qed jintużaw antivirali bħal hydroxychloroquine, remdesivir, lopinavir, u aġenti ta 'appoġġ bħall-kortikosterojdi, u l-aċidu askorbiku. Dawn il-mediċini huma amministrati mill-ħalq jew permezz ta 'rotot ġol-vini. Minħabba l-fatt li l-imnieħer huwa l-ewwel sit ta' invażjoni minn virus, l-esplorazzjoni tar-rotta pulmonari għall-kunsinna tad-droga biex timmaniġġja l-infezzjoni COVID-19 hija għażla attraenti. Is-sit ta’ infezzjoni primarja (l-apparat respiratorju ta’ fuq u l-passaġġi tan-nifs pulmonari ċentrali b’kuntatt mal-wiċċ jew depożitu ta’ qtar inalati), l-iżvilupp ta’ COVID-19, u l-bijoloġija tal-passaġġi tan-nifs pulmonari jirriflettu strateġija ta’ rimedju aktar plawżibbli għat-trattament ta’ COVID-19 [54]. Minħabba l-vantaġġ tal-aġent tat-twassil dirett lejn is-sit tal-marda primarja, l-amministrazzjoni tal-imnieħer ta 'mediċini reċentement ġabret ħafna attenzjoni (Figuri 1 u 2).

Għal għexieren ta 'snin, il-farmakoloġija, it-tossiċità, kif ukoll id-dejta dwar is-sigurtà għall-użu tal-ossidu nitriku (NO) fil-bnedmin ġew magħrufa. NO huwa implikat fl-immunità intrinsika, fejqan tal-feriti, vażodilatazzjoni, newrotrażmissjoni, u anġjoġenesi. NO qed jitqies bħala kandidat potenzjali kontra s-SARS-CoV-2 kif muri f'Fig. 3 [55], b'diversi studji li qed isiru biex tiġi determinata l-effikaċja tiegħu bħala għażla ta' sprej nażali. Sprej tal-imnieħer tal-ossidu nitriku (NONS) manifatturat minn SaNOtize instab li jnaqqas it-tagħbijiet virali COVID-19 għal livelli sinifikanti fil-pazjenti [56, 57]. B'mod aktar intriganti, ġie nnutat li NO irażżan ir-replikazzjoni tas-SARS-CoV permezz ta 'żewġ modi differenti ta' azzjoni. NO, jew id-derivattivi tagħha naqsu l-palmitoylation ta 'proteina spike espressa naxxenti (S), li kellha effett fuq il-fużjoni tal-proteina S mar-riċettur kognat tagħha, ACE2. It-tieni nett, naqqset il-ġenerazzjoni tal-RNA virali fl-istadji inizjali tar-replikazzjoni virali, li tista 'tkun dovuta għal impatt fuq waħda jew it-tnejn mill-proteases cysteine ​​kodifikati f'Orf1a ta' SARS-CoV [58]. L-effett ta 'NO li jittieħed man-nifs u vażodilatazzjoni pulmonari huwa ffaċilitat parzjalment minn guanidine monophosphate ċikliku ċellulari GMP (cGMP). Is-cGMP jikkawża fosforilazzjoni tal-kanali tal-kalċju u b'hekk iżid l-assorbiment ta' Ca2+. Dan jikkawża vażodilatazzjoni u żieda fl-assorbiment tal-ossiġnu mill-pulmuni [59]. Fir-Renju Unit, SaNOtize, flimkien ma' Ashford u St Peter's Hospitals NHS Foundation Trust u Berkshire u Surrey Pathology Services, urew li, fi provi kliniċi tal-fażi II tal-bniedem, l-isprej nażali ta' SaNOtize kien terapija anti-virali effettiva, li naqqset COVID{{15 }} infirex, naqas it-tul tiegħu kif ukoll is-severità tas-sintomi. Fi prova ta' fażi II randomised, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo f'79 każ ikkonfermat ta' COVID-19, it-terapija bikrija ta' SaNOtize naqqset bil-kbir it-titri ta' SARS-Cov-2 [60]. Pazjenti li rċevew kura bl-isprej nażali esperjenzaw tnaqqis ġenerali fil-log virali ta '1.362 fl-ewwel 24 siegħa, li jikkorrispondi għal tnaqqis ta' 95 fil-mija. It-tagħbija virali naqset b'aktar minn 99 fil-mija fl-ewwel 72 siegħa. Ma kien hemm l-ebda effett avvers irrappurtat fi studji differenti li inkludew 7000 parteċipant li investigaw il-medikazzjoni mogħtija lilhom infushom. L-isprej jista’ jnaqqas l-infettività – il-livell ta’ trażmissjoni minn individwu infettat għal persuna mhux infettata – minbarra li jagħti kura antivirali fil-fażijiet inizjali tal-infezzjoni kif ukoll għal oħrajn, li għad iridu jiġu mlaqqma [61].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Hydroxypropyl methylcellulose sprej nażali

Kandidat ieħor esplorat għall-amministrazzjoni bħala l-isprej nażali huwa derivat taċ-ċelluloża-hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), magħruf ukoll bħala hypromellose, li jifforma ġel mukoadeżiv. Hekk kif HPMC jimxi mal-mukoża tal-imnieħer, jassorbi fluwidi u jifforma ġel ta' daqs mikron, li jiksi ċ-ċelloli tal-imnieħer, u b'hekk ma jħallix lill-viruses jinteraġixxu ma' riċetturi responsabbli għall-penetrazzjoni virali fiċ-ċelloli. B'kollaborazzjoni mal-Ministeru tas-Saħħa Iżraeljan u ċ-Ċentru Mediku ta 'Sheba fl-Isptar Tel Hashomer, Nasus Pharma wrew li l-isprej Tafx tagħhom (li fih HPMC) ostakolaw kompletament it-trażmissjoni ta' żewġ varjanti alfa u beta ta' SARS-CoV-2 [62]. Tafx jifforma wkoll mikroambjent aċiduż lokali (pH 3.5) fuq l-uċuħ mukosali li jibqa 'stabbli sa 5 sigħat, u għalhekk juri detriment għas-sopravivenza tal-virus, bi ftit effetti sekondarji għall-ospitant. Provi kliniċi regolati jistgħu jkunu utli fl-identifikazzjoni ta' gruppi fil-mira aktar preċiżi u metodi biex jippromwovu l-aderenza. Minħabba l-profil ta 'sikurezza eċċellenti ta' Tafx u l-effettività konsiderevoli fil-prevenzjoni ta 'infezzjoni wara dak li hu magħruf bħala avveniment ta' infezzjoni ta 'riskju għoli - jidher, li dan is-saff kumplimentari ta' difiża jista 'jkollu rwol fit-tnaqqis tar-riskji ta' infezzjoni. Skont il-manifattur, 83 adoratur għamlu użu mill-isprej qabel it-talb u sussegwentement għall-ġimagħtejn li ġejjin. Intwera li tnejn biss ikkuntrattaw il-virus f'evalwazzjoni fid-dinja reali tal-medikazzjoni. Skont l-istħarriġ tal-istudju, dawk li kkuntrattawha ma użawx l-isprej kif ordnat jew ma użawx l-isprej. Barra minn hekk, f'April 2022, studju sponsorjat mill-Università ta' Chulalongkorn ittestja soluzzjoni ta' sprej nażali bbażata fuq HPMC li tinkludi cocktail ta' antikorpi IgG1 anti-SARS-CoV-2 uman f'voluntiera b'saħħithom. Twettqet prova klinika randomised double-blind ta' fażi 1 bi profil ta' sigurtà kbir ipprovdut [63].

Tabella 1 Vaċċini tal-isprej tal-imnieħer għall-ġestjoni tal-COVID-19

Fig. 1 Titjib tal-mard ikkawżat mill-antikorpi f'viruses makrofagi-tropiċi: antikorpi mhux newtralizzanti jew subnewtralizzanti jtejbu l-infezzjoni virali ta 'monoċiti jew makrofaġi permezz ta' endoċitosi mmexxija minn Fc RIIa, li jżidu l-marda (Figura maħluqa ma 'biorender.com)

Fig. 2 It-titjib tal-mard ikkawżat mill-antikorpi fil-viruses respiratorji-kumplessi immuni huma ffurmati bejn antikorpi mhux newtralizzanti u antiġeni virali fit-tessuti tal-passaġġi tan-nifs, li jwasslu għal avvenimenti bħal-sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji, reklutaġġ ta' ċelluli immuni, u attivazzjoni ta ' il-kaskata komplementari fit-tessut tal-pulmun. L-infjammazzjoni li tirriżulta tista 'tikkawża ostruzzjoni tal-passaġġ tan-nifs u sindromu ta' distress respiratorju akut f'każijiet severi. (Figura maħluqa ma 'biorender.com)

Fig. 3 Rwol fiżjoloġiku tal-ossidu nitriku. Azzjonijiet differenti ta' nitric oxide jista' jkollhom sinifikat fil-ġestjoni tas-SARS CoV-2 (Figura maħluqa bl-użu ta' biorender.com)

Sprej nażali bbażat fuq polisakkaridi

Intwera li l-polisakkaridi sulfatati strutturali kumplessi, li huma preżenti f'ammonti kbar f'ħafna speċi ta 'alka tal-baħar, jistgħu jipprevjenu r-replikazzjoni ta' viruses enveloped. Komposti minn alka ħamra bħal phycocolloid carrageenan kif ukoll polysaccharides sulfatati derivati ​​minn alka kannella u ħadra tqiesu bħala antivirali potenzjali kontra SARS-COV-2 [64]. Sprej nażali bbażat fuq Iota-carrageenan jista 'jrażżan SARS-CoV-2 in vitro f'livelli baxxi daqs 6 ug/ml, skond Bansal et al. [65]. Grover et al. ifformula sprej nażali li fih gellan u λ-carrageenan. Meta ġew ittestjati kemm għall-profilassi kif ukoll għall-prevenzjoni tat-tixrid, is-sistemi tal-bexx urew kapaċitajiet antivirali estremament qawwija li inibixxu kompletament il-virus [66]. Marino Med Biotech fassal iota carrageenan f'formulazzjoni ta' sprej nażali biex irażżan il-koronavirus-2. Intwera li jinattiva varjanti ġodda li qed jinfirxu malajr. L-ittestjar in vitro wera li l-kompost kellu suċċess fil-ġlieda kontra t-tip selvaġġ tas-SARS-CoV-2 u tliet varjanti identifikati bħala l-varjetajiet Brittaniċi, tal-Afrika t'Isfel u tal-Brażil. Carragelose, polimeru sulfated derivat mill-alka ħamra, l-iskoperta reċenti tal-kumpanija taġixxi biex toħloq saff fuq il-mukoża li jiksi l-viruses li jinvaduh, u jagħmilhom inattivi [67]. Twassil ta' antikorpi fl-imnieħer L-antikorpi mukożi IgM u IgA jservu bħala l-ewwel linja ta' difiża kontra infezzjonijiet li jaffettwaw il-membrani mukużi. Barra minn hekk, IgM u IgA1 jistgħu jiġu nebulizzati u inalati biex jidħlu fit-tessuti tal-passaġġ tan-nifs. Ku et al. inġinerija sitt antikorpi IgM ibbażati fuq l-antikorpi monoklonali CR3022 u ħames antikorpi monoklonali IgG1 biex jiġġieldu r-reżistenza li jesperjenzaw terapiji bbażati fuq immunoglobulina G (IgG). Studji bir-reqqa fuq IgM CoV2-14 (IgM-14) innutaw li l-IgM-14 qabeż lil IgG-14 f'termini ta' rbit, newtralizzazzjoni, u imblukkar ACE2. In vivo, studji ta' bijodistribuzzjoni wrew li IgM-14 kien depożitat primarjament fil-kavità nażali għal aktar minn 4 ijiem wara doża waħda intranżali. Ir-riżultati wrew ukoll li IgM mogħtija mill-imnieħer-14 ipprovda tul ta' residenza twila u mmirat primarjament lejn il-passaġġ respiratorju, u b'hekk tnaqqas it-tagħbija virali b'mod konsiderevoli [14]. IGM Biosciences li żviluppaw antikorpi IgM inġinerija, wettqu prova klinika umana ta 'fażi 1 fl-Istati Uniti u l-Afrika t'Isfel b'korsijiet ta' doża waħda jew tnejn bi profili ta 'sikurezza rrappurtati. [68]. Tiziana Life Sciences plc, kumpanija tal-bijoteknoloġija bbażata fir-Renju Unit, wettqet prova klinika (Fażi 1) ta' Foralumab (antikorp monoklonali uman anti-CD3 nażali), f'pazjenti COVID-19 sintomatiċi minn ħfief għal moderatament fil-Brażil . Minħabba l-kapaċità tiegħu li jagħti immunità sistemika permezz tal-epitelju respiratorju jew intestinali, Foralumab huwa l-antikorp monoklonali pijunier li jista 'jiġi amministrat permezz tar-rotta nażali jew orali. Is-sigurtà tal-formulazzjoni nażali ġiet stabbilita fi studju li sar f'impriża konġunta ma 'riċerkaturi mill-Iskola Medika ta' Harvard u fi provi [69].

Neurimmune, espert Żvizzeru tal-antikorpi, u Ethris, bijoteknoloġija Ġermaniża tal-RNA, żviluppaw antikorpi tal-messaġġier RNA (mRNA) inalati li jistgħu jiġġieldu l-konsegwenzi respiratorji devastanti tal-COVID-19 [70]. Neurimmune AG qed tistudja s-sekwenzi ta' immunoglobulina ta' pazjenti COVID-19 irkuprati, filwaqt li Ethris tiffoka fuq l-użu ta' arma terapewtika pulmonari ġdida biex tipprovdi l-istess. It-teknoloġija pulmonari SNIM®RNA prodotta minn Ethris se tgħin fl-amministrazzjoni ta' antikorpi anti-SARS-CoV-2 kodifikati bl-mRNA u newtralizzanti direttament fil-pulmuni tal-pazjenti, u b'hekk tipprovdi għall-kisba rapida tat-titri ta' antikorpi pulmonari mixtieqa. Il-kollaborazzjoni se tħaffef l-avvanz ta’ din il-mediċina innovattiva biex tiġġieled b’suċċess il-pandemija. L-mRNA mediċinali se jiġi injettat direttament fil-pulmuni ta 'pazjenti sintomatiċi bl-użu ta' aerosols nanopartiċelli amministrati minn nebulizzaturi li jikkawżaw il-pulmuni jirrilaxxaw livelli għoljin ta 'antikorpi lokali li jinnewtralizzaw SARS-CoV-2 [71].

Sprej nażali li fih glukokortikojdi

Glucocorticoid, ciclesonide jintuża fiż-żamma tal-ażżma fl-adulti kif ukoll f'pazjenti minorenni ta' 12-il sena taħt l-isem tad-ditta Alvesco (Covis Pharma, il-Lussemburgu) fil-forma ta' inalatur ta' doża mkejla taħt pressjoni (80 sa 320 g ciclesonide/attwazzjoni). Skont Matsuyama et al., ciclesonide jista' jipprevjeni r-replikazzjoni tal-RNA ġenomika tas-SARS-CoV-2 billi jrażżan l-endonuclease virali NSP15 [72]. Skont Iwabuchi et al., inalazzjoni ta' ciclesonide kienet ta' suċċess fit-trattament ta' tliet każijiet ta' pulmonite COVID-19. L-USFDA reċentement aċċettat proposta ta' Mediċina Ġdida Investigattiva għat-twettiq ta' prova klinika ta' fażi 3 biex tevalwa Alvesco (ciclesonide) għat-trattament ta' pazjenti COVID-19 mhux rikoverati fl-isptar (12-il sena u aktar) [73]. Qed isiru provi simili li jinvolvu ciclesonide għat-trattament tal-COVID-19 f'diversi pajjiżi inklużi l-Isvezja, il-Korea t'Isfel, l-Awstralja, ir-Renju Unit, l-Istati Uniti, u l-Ġappun [74]. Fi prova multiċentrika, randomised, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo li tinkludi 400 pazjent, instab li l-parteċipanti li rċevew ciclesonide raw inqas żjarat sussegwenti fid-dipartiment tal-emerġenza jew dħul fl-isptar għal kundizzjonijiet relatati mal-COVID-19-[75].

Ivermectin sprej nażali

Ivermectin (macrolide lactone) intuża għal mard tropikali inkluż helminthiases u scabies. Sperimentalment, il-mediċina wriet ukoll attività kontra l-malarja, antivirali u antibatterika. Caly et al. wera li l-użu ta' konċentrazzjonijiet għoljin ta' Ivermectin fil-medda ta' 2.5–5 M jinibixxi l-multiplikazzjoni ta' SARS-CoV-2 in vitro [76]. Ivermectin jinibixxi r-replikazzjoni in vitro ta' SARS-CoV-2 u juri tnaqqis ta' 5000-darbiet fl-RNA virali ta' SARS-CoV-2 fi żmien jumejn. Jgħaqqad ukoll fir-reġjun ta' Leucine 91 tal-ispike u Histidine 378 tal-kumpless SARS-Co2-ACE2, u jxekkel l-irbit mal-membrana taċ-ċellula umana [77]. Barra minn hekk, bħalissa hija disponibbli dejta minn prova klinika randomised dwar l-effikaċja antivirali tagħha f'individwi infettati bis-SARS-CoV-2-. Bħala tali, fi studju minn Erreclade et al., Ġie nnutat li Ivermectin f'konċentrazzjonijiet għoljin jista 'jrażżan ir-replikazzjoni ta' SARS-CoV-2. Ġie rrappurtat li meta jingħata fil-forma ta 'sprej nażali, Ivermectin jista' jikseb konċentrazzjonijiet għoljin fit-tessuti nażofarinġi [78]. F'mudell tal-majjal, l-isprej ġie ppruvat li huwa sigur kif ukoll tollerat tajjeb, mingħajr ebda effett negattiv sinifikanti [79].

Astodrimer sodium 1% sprej nażali

Astodrimer sodium, dendrimer ramifikat ħafna juri attività antivirali kif ukoll viruċida konsiderevoli in vitro kontra razez differenti ta' SARS-CoV-2. L-isprej nażali tas-sodju Astodrimer ġie rrappurtat li jinibixxi jew inaqqas ir-replikazzjoni tas-SARS-CoV-2 u l-konsegwenzi tiegħu fil-ġrieden K{18-hACE2 minn Paul et al. [56].

Mometasone Furoate sprej nażali

Wieħed mis-sintomi l-aktar prevalenti u bikrija tal-COVID-19 huwa l-indeboliment fix-xamm [80]. L-isprej nażali Mometasone Furoate ġie studjat fuq 80 pazjent li kellhom mikrosomija jew anosmija severa minn Kasiri et al. biex tiddetermina kemm għenet lill-pazjenti b'mod effettiv biex jirkupraw minn mikrosomija jew anosmija severa xprunata minn COVID-19 [81]. Ir-riżultati wrew li l-anosmija kronika severa kif imkejla minn COVID-19 tjiebet aktar malajr meta l-isprej nażali Mometasone Furoate kien ikkombinat ma' taħriġ fix-xamm. Fi studju ieħor, intwera li l-frekwenza ta 'anosmija tnaqqset bi 22.9% meta mqabbla mal-grupp ta' kontroll [82].

Chlorpheniramine maleate sprej nażali

Chlorpheniramine huwa anti-istamina antivirali qawwija li hija kemm sigura kif ukoll effiċjenti kontra razez differenti tal-influwenza A/B. Skont l-evidenza, l-amministrazzjoni intranżali turi effikaċja għolja u l-ebda effetti sekondarji. Chlorpheniramine maleate ġie investigat għall-proprjetajiet viruċidali tiegħu f'formulazzjoni ta 'sprej nażali minn Xu et al. [83]. L-attività viruċida tal-istess ġiet eżaminata bl-użu ta' ħażniet virali SARS-CoV-2 (razza USA-WA1/2020) f'ċelloli infettati Vero 76. L-istudju wera li l-isprej nażali wera attività viruċida qawwija kontra SARS-CoV -2 [122]. F’serje ta’ każijiet ipprovduta minn Torres et al. [84], intwera li pazjenti b'riskju ta' morbożità u mortalità COVID-19 baxx għal moderat esperjenzaw titjib konsiderevoli fis-sintomi tagħhom u tnaqqis ta' 50% fil-kors kliniku meta użaw sprej nażali ta' Chlorpheniramine.

PH94B sprej nażali

Il-PH94B huwa newrosterojdi investigattiv sintetiku prodott minn purini. VistaGen Therapeutics, Inc fl-Istati Uniti mfassla l-isprej nażali newroattiv. PH94B jaderixxi mar-riċetturi kimosensorji nażali, u b'hekk jikkawża mogħdijiet sinaptiċi fis-sistema nervuża ċentrali li jrażżnu l-ansjetà relatata ma 'ambjenti soċjali ta' kuljum u sitwazzjonijiet ripetittivi oħra [85]. Fi provi kliniċi ta 'fażi 2 u fażi 3, ġiet stabbilita l-effikaċja tal-isprej nażali PH94B (8 g) fil-ġestjoni ta' emerġenza tal-ansjetà soċjali. Abbażi ta’ dan, VistaGen Therapeutics, Inc. bdiet reviżjoni tal-fażi 2a tal-isprej nażali PH94B għat-trattament tal-ansjetà konnessa COVID-19-[86]. L-isprej instab effettiv mingħajr ebda effetti sekondarji [87]. Sprejs nażali għat-trattament ta' SARS-CoV-2 huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 2.

Tabella 2 Sprejs nażali għat-trattament ta' SARS-CoV-2

Pjattaforma nażali għall-ġestjoni pedjatrika tal-COVID-19 

L-epidemjoloġija u l-preżentazzjoni klinika tal-effett tas-SARS-CoV-2 fil-popolazzjoni pedjatrika jindikaw effetti differenti meta mqabbla mal-adulti. Għalkemm COVID-19 jidher li jaffettwa lit-tfal b'mod mhux frekwenti b'effetti ħfief iżda jista' jikkawża kumplikazzjonijiet serji, li jistgħu jinkludu s-sindromu infjammatorju multisistemiku pedjatriku (PIMS-TS) [94]. Waħda mir-raġunijiet għall-frekwenza baxxa ta' każijiet fit-tfal tista' tkun immunità aktar b'saħħitha minħabba espożizzjoni għal infezzjonijiet oħra tal-koronavirus jew patoġeni virali respiratorji oħra fil-passat [95]. Bħalissa m'hemmx trattamenti ppruvati speċifiċi għall-mard disponibbli għat-tfal. Madankollu, żewġ vaċċini ngħataw awtorizzazzjoni għall-użu ta 'emerġenza mill-Food and Drug Administration tal-Istati Uniti. Barra minn hekk, bosta vaċċini oħra qed jiġu evalwati jew ttestjati ta' provi kliniċi ta' fażi III [96]. L-aċċess għal ġol-vini jista' jkun ta' sfida minħabba l-eżitazzjoni mit-tfal [97]. Il-kunsinna bla labra tista' titqies bħala alternattiva aħjar għat-tfal. Ir-rotta nażali tista 'tintuża għall-immaniġġjar tal-mard fit-tfal. L-amministrazzjoni intranasali ta 'analġeżiċi, ansjolitiċi, u kontra l-konvulsivi nkisbet b'mod effettiv fit-tfal. Ma ġewx irrappurtati ħafna effetti sekondarji ta' mediċini nażali [98]. Skont ir-rapporti mill-Istitut Nazzjonali tal-Allerġija u l-Mard Infettiv, ir-riċerkaturi żviluppaw vaċċin kandidat COVID-19 għat-trabi u tfal żgħar li jeħtieġu biss kunsinna ta' doża waħda permezz ta' sprej nażali.

Sigurtà u konsiderazzjonijiet etiċi

Ir-rotta nażali jista 'jkollha vantaġġ fuq il-metodi ta' kunsinna tradizzjonali, iżda għandha tinġabar biżżejjed dejta klinika għall-użu prattiku ta 'sprejs nażali. Għandu jiġi stabbilit profil ta' sikurezza adegwat għar-realizzazzjoni tal-benefiċċji potenzjali tal-isprej nażali fil-popolazzjoni tal-massa. Għandhom jiġu implimentati strateġiji xierqa għal kopertura aħjar. Huwa kruċjali li jiġi determinat kif l-aġenti profilattiċi jew terapewtiċi u l-adjuvants jinteraġixxu biex jinfluwenzaw ir-rispons immuni [48]. Bħal fil-vaċċini konvenzjonali, ir-riskju ta’ titjib tal-mard ikkawżat mit-tilqim jeżisti wkoll għal vaċċini nażali. Dejta ta' sorveljanza fit-tul hija importanti biex jiġi żgurat li okkorrenzi mhux komuni jew effetti sekondarji jkunu jistgħu jinkisru wara l-użu ta' terapija bl-isprej nażali [99]. Għal prodotti li rċevew awtorizzazzjonijiet għall-użu f'emerġenza, isir meħtieġ segwitu rigoruż biex jinstabu avvenimenti rari, jekk ikun hemm. Għandha tiġi stabbilita sistema xierqa ta' segwitu għall-evalwazzjoni tal-profil tas-sikurezza tal-prodotti liċenzjati wkoll. L-injoranza u n-nuqqas ta’ aderenza mal-protokolli tas-sigurtà jistgħu jżidu r-riskju ta’ infezzjoni fuq il-post tax-xogħol. Immaniġġjar jew kuntatt mhux xieraq bejn it-tarf tal-apparat tal-konsenja tal-imnieħer u l-kavità tal-imnieħer tal-pazjent jistgħu jikkawżaw kontaminazzjoni li tinfirex fit-tarf tal-isprej tal-imnieħer, u b'hekk tkun kompromessa s-sigurtà [100]. Waqt l-amministrazzjoni tat-terapija tan-nifs, l-esponiment tal-ħaddiema tal-kura tas-saħħa għall-aerosols exhaled tal-pazjent huwa ta' tħassib serju [46]. Diversi eċċipjenti bħal sustanzi li jsaħħu l-assorbiment u preservattivi jintużaw f'formulazzjonijiet nażali. Madankollu, xi wħud mill-eċċipjenti kienu magħrufa li jagħmlu ħsara lill-epitelju nażali. Jistgħu jaffettwaw il-funzjoni ċiljari u t-tneħħija mukoċiljari. Għalhekk, għandha tinġabar dejta adegwata dwar is-sigurtà għall-eċċipjenti li għandhom jintużaw fil-formulazzjoni [101]. Il-provi kliniċi li għaddejjin jistgħu ma jindirizzawx diversi kwistjonijiet sinifikanti, inklużi l-effetti ħżiena tat-terapiji u l-impatt fuq it-trażmissjoni tal-virus lill-professjonisti tal-kura tas-saħħa [102]. It-tfal u l-ommijiet li qed jitilgħu għandhom jirċievu konsiderazzjoni addizzjonali filwaqt li jistabbilixxu profil ta’ sigurtà. Ir-regolamenti jitolbu li jiġu implimentati standards ta' protezzjoni msaħħa għat-tfal li jipparteċipaw fi provi kliniċi [103].

Evalwazzjoni tal-effikaċja tal-vaċċini tal-imnieħer 

L-effikaċja tal-vaċċini hija evalwata fil-fażi 3 tal-provi kliniċi. Għall-evalwazzjoni tal-effikaċja tal-vaċċin, jinġabar kampjun tad-demm jew tal-imnieħer mill-persuna infettata wara 14-28 jum mill-għoti. Il-kunsinna effettiva tad-droga fil-kavità nażali tiddependi fuq doża suffiċjenti li tiġi applikata lill-mukuża nażali u l-kapaċità tagħha li tibqa' lokalizzata fis-sit tal-attività. Frank et al. investiga l-attività viruċida ta’ sprej nażali bl-użu ta’ povidone-jodine bħala mediċina attiva kontra l-virus SARS-CoV-2. B'konċentrazzjoni baxxa daqs 1.25% ta 'povidone-jodju, huwa osserva inattivazzjoni virali effiċjenti fi żmien 15 s ta' kuntatt. L-isprej jifforma barriera protettiva sa 4 sigħat filwaqt li jnaqqas ukoll it-titri virali u jżid it-tneħħija virali [104, 105]. Ivvalutat l-effikaċja ta' vaċċin ta' adenovirus tip 5 vectored kontra SARS-CoV-2 fil-ġrieden u rrapporta li doża waħda ta' sprej nażali kellha rispons immuni sistemiku u speċifiku għas-sit sinifikanti. Ġie osservat rispons sinifikanti għar-rilaxx simultanju ta' antikorpi li jinnewtralizzaw is-serum, antikorpi mukożi (IgA), kif ukoll ċelluli CD4+ u CD8+T. Sun et al. evalwat l-immunoġeniċità, is-sigurtà, u l-effettività ta’ virus tal-marda ta’ Newcastle, vaċċin virali bbażat fuq vettur kontra SARS-CoV-2 fil-ġrieden u l-ħamsters. Intwera li wara l-amministrazzjoni intranżali, ġew indotti livelli għoljin ta 'antikorpi IgA u IgG2a speċifiċi kontra SARS-CoV-2 flimkien ma' immunità medjata miċ-ċelluli T [106].

F'esperiment kliniku fuq skala żgħira, Lin u r-riċerkaturi investigaw l-effettività ta 'sprej nażali bbażat fuq 35B5-fil-protezzjoni kontra varjanti ta' SARS-CoV-2. Intwera li l-kampjuni tal-mukoża tal-imnieħer miġbura f'ħin ta '24 siegħa wara l-applikazzjoni tal-isprej tal-imnieħer innewtralizzaw b'suċċess il-varjanti tas-SARS-CoV-2 (inklużi Delta u Omicron). Fi 48 u 72 siegħa wara sprej nażali, l-effettività protettiva kienet 60% u 20%, rispettivament. Huma kkonkludew li sprej nażali tal-formulazzjoni 35B5 jipprovdi protezzjoni eċċellenti ta' 24-siegħa minn varjazzjonijiet tas-SARS-CoV-2, bħall-forom alfa, beta, delta, jew omicron [107].

Tqabbil ta 'vaċċinazzjoni nażali u vaskulari

Il-vaċċini intranżali COVID-19 wrew il-kapaċità li jipproduċu immunità medjata minn antikorpi sinifikanti bħala immunità medjata miċ-ċelluli. Barra minn hekk, għandhom il-potenzjal li jinduċu immunità mukoża. Billi jinduċi t-tnixxija ta' rispons ta' antikorpi IgA speċjalment fil-kavità nażali, il-vaċċin intranażali SARS-CoV-2 jipprevjeni l-infestazzjoni virali, ir-riproduzzjoni, it-tixrid kif ukoll it-tixrid tal-mard u t-trażmissjoni tal-virus. Wara li vaskularità sinifikanti fil-muskoli, il-vaċċini intramuskolari jidħlu fiċ-ċirkolazzjoni sistemika malajr. Vaċċini vaskulari jinduċu immunità sistemika. Madankollu, ir-ridistribuzzjoni u t-trasfezzjoni tal-vaċċin fit-tessuti lil hinn mis-sit tal-injezzjoni jistgħu jwasslu għal effetti avversi rari inklużi reazzjonijiet awtoimmuni. Dan l-aħħar ġie mfisser li l-amministrazzjoni tal-vaċċin permezz ta’ rotta ġol-muskoli u d-distribuzzjoni permezz ta’ ċirkolazzjoni sistemika tista’ twassal għal interazzjoni tal-plejtlits–vettur adenovirali, konglomerazzjoni tal-plejtlits, u attivazzjoni. Vaċċini intranasali jippermettu doża aktar baxxa meta mqabbla ma 'amministrazzjoni ġol-muskoli. Vaċċini intranasali jkunu preferuti fuq vaċċini vaskulari, speċjalment mill-popolazzjoni iżgħar. It-tilqim intranasali jista 'jingħata waħdu, u b'hekk jitnaqqas il-piż tal-programmi ta' tilqim. B'differenza minn rotot ġol-vini, ma jkunux jeħtieġu settings sterilizzati. Vaċċini intranasali jistgħu jiġu ddisinjati biex jinħażnu f'temperatura tal-kamra, li mhux possibbli għal vaċċini vaskulari [108].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Kunsinna ta 'prodotti tad-droga u żvilupp ta' apparat 

Minkejja l-benefiċċji apparenti tat-twassil tad-droga intranżali, il-kavità nażali tista 'taqa' vittma ta 'limitazzjonijiet bħal permeabilità baxxa għal ċerti mediċini inklużi molekuli idrofiliċi, peptidi, proteini u nukleotidi, tneħħija mukoċiljarja aċċellerata, u bijodegradazzjoni [109]. Il-kunsinna tad-droga u l-iżvilupp tal-apparat huma vitali għat-tfassil ta 'mediċini intransali effiċjenti u affidabbli. Tliet ċwievet jikkooperaw biex jirregolaw il-kunsinna tad-drogi permezz ta 'rotta nażali li hija: il-mediċina, il-vettura tal-kunsinna, u l-għodda tal-amministrazzjoni, jiġifieri, l-apparat. Drogi ta 'piż molekulari baxx (taħt it-300 Da) jistgħu faċilment jgħaddu minn kanali ta' l-ilma tal-membrana nażali filwaqt li għal mediċini ta 'piż molekulari għoli, ir-rata ta' permeazzjoni hija sinifikanti, li hija attribwita għan-natura fiżjokimika tad-drogi. Il-mukoża tal-imnieħer li hija lipofilika, tippermetti permeazzjoni aħjar ta 'drogi lipofiliċi. Drogi idrofiliċi jistgħu jiġu amministrati fil-forma ta 'prodrug [110]. Diffużjoni passiva jassorbi tnixxijiet nażali li jkunu ilma, drogi idrofiliċi, filwaqt li drogi lipofiliċi għandhom tendenza li jiġu assorbiti permezz ta 'assorbiment attiv. Il-kiralità tista 'taffettwa l-assorbiment tad-drogi permezz tal-mukuża tal-imnieħer; għalhekk, għandha tingħata konsiderazzjoni waqt l-għażla tal-isomeru [111]. Il-peptidi u l-proteini jistgħu jgħaddu minn degradazzjoni enżimatika waqt li jaqsmu s-saff epiteljali, u b'hekk jippreżentaw bijodisponibilità baxxa. Id-degradazzjoni enżimatika tista 'tiġi evitata bl-użu ta' qxur protettiv bħal miċelli, u liposomi jew bl-użu ta 'inibituri ta' enżimi [112]. Il-vettura tal-konsenja viskuża ttawwal il-ħin ta 'kuntatt tal-mediċina mal-mukuża tal-imnieħer li żżid il-ħin tal-permeazzjoni. Il-pH tal-formulazzjoni għandu jiġi aġġustat bejn 4.5 u 6.5, biex tiġi evitata irritazzjoni nażali. Ukoll f'pH aċiduż, liżożimi huma attivati, li jeqirdu l-batterji [88]. Ikun meħtieġ li jsaħħaħ l-assorbiment nażali għad-distribuzzjoni nażali ta 'mediċini idrofiliċi jew ta' piż molekulari għoli biex il-mediċina tgħaddi l-membrana nażali f'ammont adegwat għal użu terapewtiku. CPE-215®, Intravail®, ChiSysTM, PecSysTM, u CriticalSorbTM huma eżempji tat-tisħiħ u l-modulatur tal-assorbiment li bħalissa qed jiġu żviluppati kummerċjalment għal varjetà ta’ mediċini minn CPEX Pharma, Aegis Therapeutics, Archimedes Pharma Ltd., u Critical Pharmaceuticals Ltd, rispettivament [113]. Strateġiji innovattivi biex jinħolqu sistemi effiċjenti ta’ twassil nażali għal ingredjenti attivi speċifiċi bħalissa jinsabu f’fażijiet differenti ta’ riċerka u żvilupp. Teknoloġiji ġodda ta 'konsenja mtejba fl-imnieħer, vetturi magħmula biex jipprevjenu l-kataboliżmu tad-droga minn enzimi mukożi, u modulazzjoni huma ftit minn dawn.

Apparat għall-kunsinna tad-droga

Bosta apparati huma disponibbli għall-kunsinna tad-droga fl-imnieħer. L-apparat għandu jkun jista' jagħti forom ta' dożaġġ differenti peress li l-formulazzjoni li għandha titwassal tista' tkun trab, likwida jew f'forma ta' aerosol [114]. Is-sistemi tal-konsenja tad-droga fl-imnieħer joperaw l-aħjar meta jitqiesu l-proprjetajiet tal-bexx, it-tneħħija mukoċiljari, id-depożizzjoni, ix-xoljiment u l-assorbiment. Apparat għall-kunsinna tad-droga jistgħu jinfluwenzaw dawn il-parametri. L-apparati m'għandhomx ikunu ikkumplikati biex jillimitaw il-modi ta 'falliment, iżda għal benefiċċji bħal assorbiment akbar, depożizzjoni apposta, eċċ., teknoloġija avvanzata ssir kruċjali [112]. L-apparati tal-konsenja tal-imnieħer u l-mekkaniżmi tagħhom għandhom ikunu rranġati b'tali mod li jipproteġu l-pulmuni u r-rotot tal-imnieħer minn diversi espożizzjonijiet perikolużi [115]. Xi wħud mill-apparati u l-karatteristiċi tagħhom ġew murija fit-Tabella 3.

Tabella 3 Apparat għall-kunsinna tad-droga

Il-futur tal-kunċetti tal-kunsinna nażali 

Sal-lum, ġew żviluppati trab, sprejs, qtar, ġellijiet, u forom oħra ta 'amministrazzjoni fil-kavità nażali. Formulazzjonijiet ġodda jinkludu soluzzjonijiet mucoadhesive, mikropartiċelli, liposomi, inserzjonijiet nażali, ġellijiet nażali termosensittivi u sensittivi għall-pH, miċelli, eċċ. L-għanijiet ewlenin tas-sistemi ta 'konsenja ta' medikazzjoni nażali huma li jtejbu l-permeabilità epiteljali nażali u l-perjodu ta 'kuntatt fis-sit ta' assorbiment. Diversi tekniki huma utilizzati biex itejbu l-assorbiment intranżali, inklużi bidliet fis-saff tal-mukus, junctions stretti, produzzjoni miċelli maqluba, estrazzjoni permezz ta 'ko-miċellizzazzjoni, u l-użu ta' surfactants u inibituri ta 'enżimi. Riċentement, l-adeżivi bijoloġiċi ġew impjegati b'mod wiesa 'biex itawlu l-ħin tal-kuntatt fis-sit ta' assorbiment. Ġiet studjata wkoll l-effikaċja tal-miċelli multilamellari u l-formulazzjonijiet tal-miċelli liposomali. L-inserzjonijiet tal-imnieħer huma fformulati permezz ta' lajofilizzazzjoni jew gassifikazzjoni. Jistgħu jirrilaxxaw l-ingredjent attiv b'mod ikkontrollat. Diversi apparati ta 'kunsinna huma hemm għall-amministrazzjoni intranżali. Inalaturi ta' doża mkejla, nebulizzaturi, eċċ., Huma disponibbli. Għal mediċini u vaċċini sistemiċi, kunċett ta' kunsinna uniku ġie mressaq minn kumpanija Norveġiża. Biex jipprevjenu d-depożizzjoni ta 'partiċelli żgħar fil-pulmuni, żviluppaw apparat ta' konsenja bidirezzjonali [121].

Nota ta' konklużjoni

Il-pandemija tal-COVID-19 affettwat lin-nies fi kważi r-reġjuni kollha tad-dinja. Organizzazzjonijiet ta' riċerka u aġenziji tas-saħħa differenti ilhom jaħdmu fuq l-iżvilupp ta' tilqim u trattamenti speċifiċi kontra s-SARS-CoV-2. Minkejja l-fatt li bosta vaċċini issa ġew approvati għall-użu kontra l-COVID-19, huma jbatu minn żvantaġġi bħar-riluttanza tal-vaċċini fost l-individwi, ħela ta’ dożi minħabba l-ħajja qasira tagħhom ukoll u n-nuqqas ta’ sistema ta’ distribuzzjoni xierqa. Ir-rekwiżit għat-tnixxif bil-friża tal-vaċċini joħloq sfida loġistika. Għal darb'oħra, ir-rotta intramuskolari, li hija teknika invażiva, l-eżitazzjoni hija nnutata fost l-individwi. Barra minn hekk, ma teżistix biżżejjed dejta biex tiġi stabbilita s-sikurezza fost in-nisa tqal u t-tfal żgħar. F'dak li għandu x'jaqsam mat-trattament, għad hemm nuqqas ta' trattament speċifiku. It-tilqim u t-trattament permezz tar-rotta parenterali u r-rotot orali jistgħu jipproduċu biss effetti sistemiċi. Fid-dawl ta 'dan, jekk jiġu kkunsidrati sprejs nażali, jistgħu jiġġieldu l-virus fil-punt tad-dħul innifsu, u jnaqqas b'mod sinifikanti t-trażmissjoni għal żoni aktar profondi. Amministrazzjoni mingħajr labra tista 'twassal għal inqas eżitazzjoni fost it-tfal. Numru ta 'vaċċini nażali kif ukoll sprejs nażali għat-trattament qegħdin taħt provi kliniċi. L-isprejs għall-imnieħer jistgħu jitqiesu bħala alternattiva promettenti għat-trażżin tal-COVID-19. Il-prospetti għall-futur jinkludu l-integrazzjoni ta' data in vivo ma' riżultati kliniċi. Passi f'din id-direzzjoni diġà nbdew bħala evidenti mill-fatt li numru ta 'sprejs nażali huma taħt prova klinika u koppja minnhom irċevew awtorizzazzjoni għall-użu ta' emerġenza. L-inizjattivi multipli li għaddejjin żgur ser jiftħu l-bieb għal approċċi alternattivi għall-prevenzjoni u t-trattament tal-COVID-19. It-tilqim parenterali flimkien mat-terapija nażali jistgħu jgħinu biex jintlaħaq l-għan aħħari li jiġi eliminat il-virus.

Referenzi

1. Ciotti M, Ciccozzi M, Terrinoni A, Jiang WC, Wang CB, Bernardini S. The COVID-19 pandemic. Crit Rev Clin Lab Sci. 2020;57:365–88. https://doi.org/10.1080/10408363.2020.17831 98.

2. Hasöksüz M, Kilic S, Saraç F. Coronaviruses and sars-cov-2. Ġurnal Tork tax-Xjenzi Mediċi. 2020;50:549–56.

3. Peiris JSM. Koronavirus. Mikrobijoloġija Medika 2012: 587–93. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4089-4.00072-X.

4. Fehr AR, Perlman S, Maier HJ, Bickerton E, Britton P. Ħarsa ġenerali lejn ir-replikazzjoni u l-patoġenesi tagħhom; organizzazzjoni ġenomika. Metodi Mol Biol. 2015;1282:1–23.

5. Li Q, Wu J, Nie J, Zhang L, Hao H, Liu S, et al. L-impatt tal-mutazzjonijiet fis-SARS-CoV-2 żdied fuq l-infettività virali u l-antiġeniċità. Ċellula. 2020;182:1284–94.

6. Fong SJ, Dey N, Chaki J. An Introduction to COVID-19. Tifqigħa Artif Intell Cor. 2020. https://doi.org/10.1007/ 978-981-15-5936-5_1.

7. Kashte S, Gulbake A, El-Amin Iii SF, Gupta A. Vaċċini COVID-19: żvilupp rapidu, implikazzjonijiet, sfidi u prospetti futuri. Ċellula Hum. 2021;34:711–33. https://doi.org/ 10.1007/s13577-021-00512-4.

8. Dai T, Kanzunetta JS. It-trasformazzjoni tal-vaċċini tal-COVID-19 f'tilqim: sfidi u opportunitajiet għax-xjenzati tal-ġestjoni. Health Care Manag Sci. 2021;24:455–9. https://doi.org/ 10.1007/s10729-021-09563-3.

9. Ayenigbara IO, Adegboro JS, Ayenigbara GO, Adeleke OR, Olofntuyi OO. L-isfidi għal programm ta' tilqim tal-COVID-19 ta' suċċess fl-Afrika. Mirbi 2021:427–40.

10. Yigit M, Ozkaya-Parlakay A, Senel E. Evalwazzjoni tar-rifjut tal-vaċċin COVID-19 fil-ġenituri. Pediatr Infect Dis J. 2021;40:e134– 6. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003042.

11. Tagoe ET, Sheikh N, Morton A, Nonvignon J, Sarker AR, Williams L, et al. Vaċċinazzjoni COVID-19 f'pajjiżi bi dħul medju baxx: fehmiet nazzjonali tal-partijiet interessati dwar sfidi, ostakli, u soluzzjonijiet potenzjali. Front Saħħa Pubblika. 2021. https://doi. org/10.3389/fpubh.2021.709127.

12. Alam ST, Ahmed S, Ali SM, Sarker S, Kabir G, Ul-Islam A. Sfidi għall-katina tal-provvista tal-vaċċini COVID-19: implikazzjonijiet għall-għanijiet tal-iżvilupp sostenibbli. Int J Prod Econ. 2021. https://doi.org/10.1016/j.ijpe.2021.108193.

13. Meister TL, Todt D, Brüggemann Y, Steinmann J, Banava S, Brill FHH, et al. Attività viruċida ta' sprejs nażali kontra koronavirus tas-sindromu respiratorju akut sever-2. J Hosp Infect. 2022;120:9–13. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2021. 10.019.

14. Ku Z, Xie X, Hinton PR, Liu X, Ye X, Muruato AE, et al. Il-kunsinna fl-imnieħer ta' IgM toffri protezzjoni wiesgħa mill-varjanti ta' SARS-CoV-2. Natura. 2021;595:718–23.

15. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S, Wajnberg A, et al. It-tagħbija virali tas-SARS-CoV-2 tbassar il-mortalità tal-COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8: e70.

16. Pilicheva B, Boyuklieva R. Tista' l-kavità nażali tgħin tindirizza COVID-19? Farmaċewtiċi. 2021;13:1612.

17. Zuercher AW, Cofn SE, Thurnheer MC, Fundova P, Cebra JJ. It-tessut limfojde assoċjat mal-imnieħer huwa sit induttiv tal-mukuża għal risponsi immuni umorali u ċellulari speċifiċi għall-virus. J Immunol. 2002;168:1796–803.

18. Kiyono H, Fukuyama S. NALT kontra l-immunità tal-mukuża medjata mill-garża ta 'Peyer. Nat Rev Immunol. 2004;4:699–710.

19. Corr SC, Gahan CCGM, Hill C. Ċelloli M: oriġini, morfoloġija u rwol fl-immunità tal-mukuża u l-patoġenesi tal-mikrobi. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;52:2–12.

20. Fujimura Y. Evidenza ta 'ċelluli M bħala portali ta' dħul għall-antiġeni fit-tessut limfoid nażofarinġeali tal-bnedmin. Virchows Arch. 2000;436:560–6.

21. Suman JD. Twassil tal-mediċina mill-imnieħer. Espert Opin Biol Ther. 2003;3:519–23.

22. Iwasaki A. L-isfruttar tal-immunità tal-mukuża għal vaċċini antivirali. Ann Rev Immunol. 2016;34:575–608.

23. DeFrancesco L. COVID-19 antikorpi bi prova. Nat Biotechnol. 2020;38:1242–52.

24. Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, Ali S, Gao H, Bhore R, et al. REGN-COV2, cocktail ta' antikorpi newtralizzanti, f'pazjenti outpatients bil-Covid-19. N Engl J Med. 2021;384:238–51.

25. Hou YJ, Okuda K, Edwards CE, Martinez DR, Asakura T, Dinnon KH III, et al. Il-ġenetika inversa tas-SARS-CoV-2 tiżvela gradjent varjabbli ta' infezzjoni fil-passaġġ respiratorju. Ċellula. 2020;182:429–46.

26. Birkhof M, Leitz M, Marx D. Vantaġġi tat-tilqim intranżali u kunsiderazzjonijiet dwar l-għażla tal-apparat. Indjan J Pharm Sci. 2009;71:729.

27. Siddiqui R, Khan NA. Rotta intranżali proposta għall-amministrazzjoni tad-droga fil-ġestjoni tal-manifestazzjonijiet tas-sistema nervuża ċentrali tal-COVID-19. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1523–4.

28. Bellussi L, Cambi J, Passali D. Maturazzjoni funzjonali tal-mukoża tal-imnieħer: rwol ta 'immunoglobulina sekretorja A (SIgA). Multidiscip Respir Med. 2013;8:46. https://doi.org/10.1186/ 2049-6958-8-46.

29. Kilian M, Reinholdt J, Mortensen SB, Sørensen CH. Tfixkil ta 'mekkaniżmi ta' difiża immuni tal-mukuża minn proteases IgA batterjali. Bull Eur Physiopathol Respir. 1983;19:99–104.

30. Kurono Y, Fujiyoshi T, Mogi G. Secretory IgA u aderenza batterjali maċ-ċelloli mukosali nażali. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1989;98:273–7. https://doi.org/10.1177/000348948909800407.

31. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Newtralizzazzjoni mtejba tas-SARS-CoV-2 b'IgA dimerika. Sci Translat Med. 2021;13:1555.

32. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Id-dħul taċ-ċelluli SARS-CoV-2 jiddependi fuq ACE2 u TMPRSS2 u huwa mblukkat minn inibitur tal-protease klinikament ippruvat. Ċellula. 2020;181:271–80.

33. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Karatterizzazzjoni ġenomika u epidemjoloġija tal-koronavirus ġdid tal-2019: implikazzjonijiet għall-oriġini tal-virus u t-twaħħil tar-riċetturi. Il-Lancet. 2020;395:565–74.

34. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Struttura krijo-EM tal-{3}}nCoV spike fil-konformazzjoni tal-prefużjoni. Xjenza. 2020;367:1260–3.

35. Lan J, Ge J, Yu J, Shan S, Zhou H, Fan S, et al. Struttura tad-dominju li jorbot mar-riċettur tal-ispike SARS-CoV-2 marbut mar-riċettur ACE2. Natura. 2020;581:215–20.

36. Hassan AO, Kafai NM, Dmitriev IP, Fox JM, Smith BK, Harvey IB, et al. Vaċċin ChAd intranasali b'doża waħda jipproteġi l-passaġġi respiratorji ta' fuq u t'isfel kontra SARS-CoV-2. Ċellula. 2020;183:169–84.

37. Czop JK, McGowan SE, Center DM. Fagoċitożi indipendenti mill-opsonin minn makrofaġi alveolari tal-bniedem: awmentazzjoni minn fibronectin fil-plażma umana. Am Rev Respir Dis. 1982;125:607–9.

38. Jonsson S, Musher DM, Goree A, Clinton LE. Materjal tal-kisi alveolari tal-bniedem u difiżi antibatteriċi. Am Rev Respir Dis. 1986;133:136–40.

39. Coonrod JD. Ir-rwol ta 'fatturi batteriċida extraċellulari fid-difiża tal-ospiti pulmonari. Semin Respir Infect. 1986;1:118–29.

40. Reynolds HY, Kazmierowski JA, Newball HH. Speċifiċità ta 'antikorpi opsoniċi biex itejbu l-fagoċitosi ta' Pseudomonas aeruginosa minn makrofaġi alveolari umani. J Clin Investig. 1975;56:376–85.

41. Hanif J, Jawad SSM, Eccles R. Iċ-ċiklu tal-imnieħer fis-saħħa u l-mard. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2000;25:461–7.

42. Mygind N, Dahl R. Anatomija, fiżjoloġija u funzjoni tal-kavitajiet nażali fis-saħħa u l-mard. Adv Drug Deliv Rev 1998;29:3–12.

43. Pendolino AL, Lund VJ, Nardello E, Ottaviano G. Iċ-ċiklu tal-imnieħer: reviżjoni komprensiva. Rhinol Onl. 2018;1:67–76.

44. Papadopoulos NG, Guibas GV. Sottotipi tar-rinite, endotipi, u definizzjonijiet. Kliniki tal-Immunol Aller. 2016;36:215–33.

45. Chavda VP, Vora LK, Pandya AK, Patravale VB. Vaċċini intranasali għal SARS-CoV-2: minn sfidi għal potenzjal fil-ġestjoni tal-COVID-19. Skoperta tad-Droga Illum. 2021;26:2619–36. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2021.07.021.

46. ​​Xi J, Lei LR, Zouzas W, April SX. Terapewtiċi u tilqim li jittieħed man-nifs għall-COVID-19: żviluppi u sfidi. MedComm. 2021;2:569–86. https://doi.org/10.1002/mco2.101.

47. Silen W, Machen TE, Forte JG. Bilanċ aċiduż-bażi fil-mukoża gastrika anfibja. Am J Physiol. 1975;229:721–30. https://doi.org/ 10.1152/ajplegacy.1975.229.3.721.

48. Ehrhart IC, Parker PE, Weidner WJ, Dabney JM, Scott JB, Haddy FJ. Reazzjonijiet vaskulari koronarji u mijokardijaċi għall-istimulazzjoni tal-ġisem tal-karotide fil-kelb. Am J Physiol. 1975;229:754–60. https:// doi.org/10.1152/ajplegacy.1975.229.3.754.

49. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: adjuvant promettenti sigur u li jsaħħaħ l-immunità għal vaċċini intranżali. Hum Vaccin Immunother. 2014;10:797–807. https://doi.org/10.4161/ hv.27449.

50. de Apostólico JS, Lunardelli VAS, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS. Aġġuvanti: klassifikazzjoni, modus operandi, u liċenzjar. J Immunol Res. 2016. https://doi.org/10.1155/2016/14593 94.

51. Xiang S, Fu J, Ye K, Zheng Y, Zhu X, Chen J, et al. Effett ta 'Lactobacillus gasseri PA3 fuq mikrobijota tal-musrana f'simulazzjoni tal-kolon in vitro. Ikel Sci Nutr. 2019;7:3883–91. https://doi.org/10. 1002/fsn3.1236.

52. Covid-19 Vaccine Tracker: L-aħħar Aġġornamenti - The New York Times u https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/ coronavirus-vaccine-tracker.html (aċċessat fid-29 ta' Ottubru 2022).

53. Castellarnau A, Heery GP, Seta A, Luscombe CA, Kinghorn GR, Button P, et al. L-isprej nażali antivirali tas-sodju Astodrimer għat-tnaqqis tal-infezzjonijiet respiratorji huwa sigur u tollerat tajjeb fi prova kkontrollata randomised. Sci Rep 2022;12:10210. https:// doi.org/10.1038/s41598-022-14601-3.

54. Durbin RP. Ittra: sekrezzjoni ta 'aċidu mill-membrana mukuża gastrika. Am J Physiol. 1975;229:1726. https://doi.org/10.1152/ajplegacy. 1975.229.6.1726.

55. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V, Högman M. Effetti fiżjoloġiċi u potenzjal ta' Nitric oxide bħala aġent terapewtiku kontra COVID-19. J Nifs Res. 2020. https://doi.org/10.1088/ 1752-7163/abc302.

56. Paull JRA, Luscombe CA, Castellarnau A, Heery GP, Bobardt MD, Gallay PA. Effetti protettivi ta 'autodrome sodium 1% formulazzjoni ta' sprej nażali kontra SARS-CoV-2 sfida nażali fil-ġrieden K18- hACE2. Viruses. 2021;13:1656. https://doi.org/10.3390/ v13081656.

57. Mitchell JP, Berlinski A, Canisius S, Cipolla D, Dolovich MB, Gonda I, et al. Appell urġenti mis-soċjetà internazzjonali għall-Aerosols fil-mediċina (ISAM) matul il-COVID-19: dawk li jieħdu d-deċiżjonijiet kliniċi u l-aġenziji governattivi għandhom iqisu r-rotta tal-amministrazzjoni li tinġibed man-nifs: dikjarazzjoni mill-grupp tan-netwerking tal-kwistjonijiet regolatorji u tal-istandardizzazzjoni tal-ISAM. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2020;33:235–8. https://doi.org/10.1089/jamp. 2020.1622.

58. Åkerström S, Gunalan V, Keng CT, Tan YJ, Mirazimi A. Effett doppju ta 'nitric oxide fuq ir-replikazzjoni ta' SARS-CoV: il-produzzjoni ta 'RNA virali u l-palmitoylation tal-proteina S huma affettwati. Viroloġija. 2009;395:1–9. https://doi.org/10.1016/j.virol.2009.09.007.

59. Mekler LB. Dwar il-problema tal-onkoġenu tal-viruses tat-tumur. Acta Virol. 1975;19:501–8.

60. Prova Klinika tar-Renju Unit Tikkonferma t-Trattament Breakthrough ta' SaNOtize għall-COVID-19 2021. https://www.businesswire.com/news/home/ 20210315005197/en/UK-Clinical-Trial-Confrms-SaNOtize% E2%80%99s-Breakthrough-Treatment-for-COVID-19 (aċċessat fid-29 ta' Ottubru , 2022).

61. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, AvGay Y, Miller C. L-ossidu nitriku tal-gass inaqqas l-infettività tal-influwenza in vitro. Ossidu nitriku. 2013;31:48–53. https://doi.org/10. 1016/j.niox.2013.03.007.

62. Shmuel K, Dalia M, Tair L, Yaakov N. Sprej tat-trab nażali Hypromellose (Tafx) b'pH baxx jista' jnaqqas ir-rata ta' infezzjoni ta' SARS-CoV-2 wara l-avveniment tal-ġbir tal-massa f'komunità endemika ħafna: prospettiv ta' osservazzjoni stħarriġ tal-utenti open-label. Espert Rev Anti Infect Ther. 2021;19:1325–30. https://doi.org/10.1080/ 14787210.2021.1908127.

63. Università ta' Chulalongkorn. Fażi I Studju Double-blind, Randomised, ikkontrollat ​​bil-plaċebo biex Jevalwa s-Sigurtà ta 'Soluzzjoni Spray Nażali bbażata fuq Hypromellose li Fih IgG1 Uman Anti SARS-CoV -2 Cocktail Antikorp f'Voluntiera B'saħħithom. clinicaltrials.gov; 2022.

64. Pereira L, Critchley AT. Il-pandemija ġdida tal-koronavirus tal-COVID-19 2020: l-alka tas-salvataġġ? Għaliex riċerka sostanzjali ta 'appoġġ dwar il-proprjetajiet antivirali tal-polisakkaridi tal-alka tidher li ma tkunx rikonoxxuta mill-komunità farmaċewtika f'dawn iż-żminijiet iddisprati? J Appl Physiol. 2020;32:1875–7. https://doi.org/10.1007/s10811-020-02143-y.

65. Bansal S, Jonsson CB, Taylor SL, Figueroa JM, Dugour AV, Palacios C, et al. Iota-carrageenan u xylitol jinibixxu SARS CoV-2 fil-kultura taċ-ċelluli Vero. PLoS WIEĦED. 2021. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0259943.

66. Moakes RJA, Davies SP, Stamataki Z, Grover LM. Formulazzjoni ta' sprej nażali kompost li jippermetti kopertura mtejba tal-wiċċ u profilassi ta' SARS-COV-2. Adv Mater. 2021;33:2008304. https://doi.org/10.1002/adma.202008304.

67. Eva Prieschl-Grassauer. L-isprej tal-imnieħer jaħdem kontra l-varjanti tal-COVID-19. 21–04–2021 2021. https://www.thepharmaletter.com/ article/nasal-spray-works-against-covid-19-varjanti? (Aċċessat fil-25 ta’ April, 2021).

68. Zhang H, Yang Z, Xiang J, Cui Z, Liu J, Liu C. Amministrazzjoni intranasali ta 'antikorp uman newtralizzanti SARS-CoV-2 jipprevjeni l-infezzjoni fil-ġrieden. Bijoinġinerija. 2020. https://doi.org/10.1101/ 2020.12.08.416677.

69. Moreira TG, Matos KTF, De Paula GS, Santana TMM, Da Mata RG, Pansera FC, et al. Corrigendum: amministrazzjoni nażali ta 'antikorp monoklonali anti-CD3 (riġlejn ta' quddiem) inaqqas l-infjammazzjoni tal-pulmun u l-bijomarkaturi infjammatorji tad-demm f'pazjenti COVID-19 ħfief għal moderati: studju pilota. Quddiem Immunol. 2022. https:// doi.org/10.3389/fmmu.2021.815812.

70. Dr Fabian Buller. Neurimmune u Ethris Sign Ftehim ta' Kollaborazzjoni għall-Iżvilupp Rapidu ta' Terapija ta' Antikorpi bbażata fuq l-mRNA li jittieħed man-nifs għat-Trattament ta' Covid-19. Neurimmune AG 2020. https://www.neurimmune.com/news/neurimmune-and-ethrissign-collaboration-agreement-to-rapidly-develop-inhaled-mrna based-antibody-therapy-for-the-treatment-of-covid -19 (aċċessat fil-25 ta' April, 2021).

71. Chakraverty A. Tim Żvizzeru u Ġermaniż biex Jiżviluppa Trattament tal-Koronavirus tal-mRNA li jittieħed man-nifs. LabiotechEu 2020. https://www. labiotech. eu/trends-news/ethris-neurimmune-mrna-coronavirus/ (aċċessat fid-29 ta' Ottubru, 2022).

72. Matsuyama S, Kawase M, Nao N, Shirato K, Ujike M, Kamitani W, et al. Il-ciclesonide sterojdi li jittieħed man-nifs jimblokka r-replikazzjoni ta' SARS-CoV-2 RNA billi jimmira l-kumpless ta' replikazzjoni-traskrizzjoni virali f'ċelloli kkultivati. J Virol. 2020;95:e01648-e1720. https://doi.org/10.1128/JVI.01648-20.

73. Iwabuchi K, Yoshie K, Murakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T. Potenzjal terapewtiku ta' inalazzjoni ta' ciclesonide għal pulmonite COVID-19: rapport ta' tliet każijiet. J Infetta Chemother. 2020;26:625–32. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

74. Covis Pharma. Covis Pharma BV Tibda Prova Klinika ta' Fażi 3 ta' Alvesco (Ciclesonide) Inhaler għat-Trattament ta' COVID-19. PRNewswire 2020. https://www.prnewswire.com/news-relea ses/covis-pharma-bv-initiates-phase-3-clinical-trial-of-alvescociclesonide-inhaler-for-the-treatment-of- covid-19-301061105. html (aċċessat fil-25 ta' April, 2021).

75. Covis Pharma S.à.rl Studju ta' Fażi 3, Multiċentriku, Randomised, Double-Blind, Ikkontrollat ​​bil-Plaċebo biex Tivvaluta s-Sigurtà u l-Effikaċja ta' Ciclesonide Metered-Dose Inhaler f'Pazjenti mhux rikoverati fl-isptar ta' 12-il sena u aktar b'sintomatiċi Infezzjoni mill-COVID-19. clinicaltrials.gov; 2022.

76. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaf KM. Il-mediċina approvata mill-FDA ivermectin tinibixxi r-replikazzjoni ta' SARS CoV-2 in vitro. Res antivirali. 2020. https://doi.org/10.1016/j. antivirali.2020.104787.

77. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks mad-Dominju li jorbot mar-Riċetturi Spike tas-SARS-CoV-2 Imwaħħal ma' ACE2. In Vivo 2020 https://doi.org/10.21873/invivo.12134.

78. Errecalde J, Lifschitz A, Vecchioli G, Ceballos L, Errecalde F, Ballent M, et al. Valutazzjonijiet tas-sigurtà u farmakokinetiċi ta 'formulazzjoni ġdida ta' sprej nażali ivermectin f'mudell tal-majjal. J Pharm Sci. 2021;110:2501–7. https://doi.org/10.1016/j.xphs. 2021.01.017.

79. Kashkooli L, Rozema D, Espejo-Ramirez L, Lasko P, Fagotto F. Ectoderm to mesoderm transition by down-regulation of actomyosin contractility. PLoS Biol. 2021. https://doi.org/10. 1371/journal.pbio.3001060.

80. Huart C, Philpott C, Konstantinidis I, Altundag A, Whitcroft KL, Trecca EMC, et al. Tqabbil ta' COVID-19 u disfunzjoni kemosensorja tal-kesħa komuni. Rhin. 2020;58:623–5. https://doi.org/10.4193/Rhin20.251.

81. Kasiri H, Rouhani N, Salehifar E, Ghazaeian M, Fallah S. Mometasone furoate sprej nażali fit-trattament ta 'pazjenti b'COVID-19 disfunzjoni jinxtamm: prova klinika randomised, double-blind. Int Immunopharmacol. 2021. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2021.107871.

82. Hosseinpoor M, Kabiri M, Rajati Haghi M, Ghadam Soltani T, Rezaei A, Faghfouri A, et al. Trattament ta' kortikosterojdi intranasali fuq l-irkupru ta' disfunzjoni tax-xamm fit-tul minħabba COVID-19. Laringoskopju. 2022;132:2209–16. https://doi.org/ 10.1002/lary.30353.

83. Xu W, Xia S, Pu J, Wang Q, Li P, Lu L, et al. Il-mediċini anti-istaminiċi carbinoxamine maleate u chlorpheniramine maleate juru attività antivirali qawwija kontra firxa wiesgħa ta 'viruses tal-influwenza. Microbiol ta 'quddiem. 2018;9:2643. https://doi. org/10.3389/fmicb.2018.02643.

84. Torres J, Go CC, Chohan FA, L. GC, Sanchez-Gonzalez MA, Ferrer G. Chlorpheniramine maleate nasal spray in COVID-19 patients: Case Series. Fir-Reviżjoni 2021 https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-138252/v1.

85. Michael R. Liebowitz, Ester Salman, Humberto Nicolini NR. Effett ta 'Doża Akuta ta' Aerosol Intranasal ta 'PH94B fuq Ansjetà Soċjali u Prestazzjoni f'Nisa b'Disturb ta' Ansjetà Soċjali. Am J Psikjatrija 2014;171.

86. VistaGen Therapeutics Inc PH94B fit-trattament ta 'disturb ta' aġġustament b'ansjetà. 27 ta' Mejju, 2020 2020. https://clini caltrials.gov/ct2/show/NCT04404192 (aċċessat fil-25 ta’ April, 2021).

87. Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L. Effett ta 'doża ta' aerosol intranasali akuta ta 'PH94B fuq ansjetà soċjali u ta' prestazzjoni f'nisa b'disturb ta 'ansjetà soċjali. AJP. 2014;171:675–82. https://doi.org/10.1176/appi. ajp.2014.12101342.

88. Winchester S, John S, Jabbar K, John I. Effikaċja klinika tal-isprej tal-imnieħer tal-ossidu nitriku (NONS) għat-trattament ta' infezzjoni ħafifa tal-COVID-19. J Infetta. 2021;83:237–79. https://doi.org/10.1016/j.jinf. 2021.05.009.