Riċetturi tal-Adenosine Microglial: Mill-Prekondizzjonament sal-Modulazzjoni tal-Bilanċ M1/M2 f'Ċelloli Attivati ​​Parti 2

3. Potenzjal tar-Riċetturi tal-Adenosine (AR) bħala Miri Terapewtiċi

Wara diversi inkonvenjenzi fit-tellieqa biex jinkisbu mediċini ġodda li jaġixxu fuq ARs, hemm evidenza ta 'prospetti eċċellenti għall-approvazzjoni tal-użu mill-bniedem ta' ligandi ta 'dawn ir-riċetturi. .

F'dawn l-aħħar snin, bl-avvanz kontinwu u l-applikazzjoni tat-teknoloġija, aktar u aktar studji wrew konnessjoni mill-qrib bejn it-teknoloġija AR u l-memorja. Permezz tal-interazzjoni bejn id-dinja virtwali u reali, it-teknoloġija AR tista 'tistimula s-sensi tan-nies, tipprovdi informazzjoni intuwittiva u ħaj, u ttejjeb l-għarfien u l-fehim tan-nies. Fl-istess ħin, it-teknoloġija AR tista 'tipprovdi esperjenzi ta' tagħlim u taħriġ personalizzati, u ġġib opportunitajiet ġodda għall-iżvilupp intellettwali u edukattiv tan-nies.

Bosta studji u prattiċi kkonfermaw il-konnessjoni bejn it-teknoloġija AR u l-memorja. Pereżempju, fil-mediċina u l-psikoloġija, ir-riċerkaturi użaw it-teknoloġija AR biex jiżviluppaw ħafna programmi ta 'intervent għal indeboliment tal-memorja u indeboliment konjittiv. Dawn is-soluzzjonijiet huma bbażati fuq it-teoriji tan-newroxjenza moderna u l-psikoloġija konjittiva, flimkien mal-vantaġġi tat-teknoloġija AR, biex itejbu l-memorja tan-nies u l-abbiltajiet ta 'tagħlim permezz ta' varjetà ta 'metodi u mezzi, bħal taħriġ virtwali, ambjenti reali simulati, rappreżentazzjonijiet imsaħħa, eċċ. .

Barra minn hekk, it-teknoloġija AR tista 'tiġi applikata wkoll fil-qasam tal-edukazzjoni u t-taħriġ biex tipprovdi lill-istudenti u lill-professjonisti b'esperjenza ta' tagħlim komprensiva u personalizzata. Bl-użu tat-teknoloġija AR, l-istudenti jistgħu jinteraġixxu ma 'oġġetti jew xeni f'ambjent virtwali, jimmappjaw l-għarfien li jkunu tgħallmu f'xeni speċifiċi, u jiksbu fehim u memorja aktar profonda. F'termini ta 'taħriġ vokazzjonali, it-teknoloġija AR tista' tipprovdi lill-professjonisti b'esperjenza ta 'taħriġ aktar intuwittivi u prattika, li tgħinhom jaħtfu u japplikaw il-ħiliet u l-għarfien meħtieġa aktar malajr.

Fil-qosor, ir-relazzjoni bejn it-teknoloġija AR u l-memorja għandha prospetti u potenzjal ta 'applikazzjoni wiesgħa. It-teknoloġija AR tipprovdi lin-nies b'esperjenza aħjar ta 'tagħlim u taħriġ u ġġib aktar divertenti u ħsieb innovattiv. Nemmen li fl-iżvilupp futur, it-teknoloġija AR se tkompli tespandi u ttejjeb, u ġġib aktar benefiċċji u riżultati għall-edukazzjoni, is-saħħa u l-ħajja tan-nies. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Minkejja l-iskoperta bikrija tal-azzjonijiet tal-adenosine fis-sistema kardjovaskulari [78], sa fejn nafu tagħna, m'hemm l-ebda mediċini relatati mal-AR fil-linja għall-ġlieda kontra l-mard kardjovaskulari.

Madankollu, l-adenosine salva ħajjiet fil-kamra ta 'l-emerġenza hekk kif tikkonverti takikardija paroxysmal f'ritmu tas-sinus. Il-bażi ewlenija biex jiġi propost dan l-intervent, imwettaq biss fl-isptarijiet, kien ix-xogħol imwettaq fit-tieni nofs tas-snin ħamsin minn laboratorji differenti. Id-dejta mil-laboratorju ta' Berne ppermettiet il-privattiva tal-użu tan-nukleoside għall-ġlieda kontra t-takikardija [79–81].

Huwa intriganti għaliex m'hemmx mediċini ġodda li jimmiraw ir-riċetturi tal-adenosine kapaċi jiġġieldu l-mard tal-qalb, speċjalment wara li nstabu li l-antagonisti tar-riċetturi tal-adenosine A2A (A2AR), li huma sikuri, huma effikaċi biex ibiddlu l-immaniġġjar anormali tal-kalċju fiċ-ċelloli minn pazjenti b'fibrillazzjoni atrijali [82-84] ], disease nieqsa medikazzjoni effikaċi. B'mod ġenerali, l-antagonisti AR huma sikuri.

L-aktar komposti psikoattivi kkunsmati (madwar id-dinja) huma antagonisti AR. Nirreferu għal methylxanthines naturali, eż., kaffeina fil-kafè, theophylline fit-tè, u theobromine fil-kawkaw. Dawk il-methylxanthines huma kkunsidrati bħala ġeneralment sikuri [76,85-87]. Ġew approvati għall-użu mill-bniedem; huma preżenti f'varjetà ta 'mediċini OTC (over-the-counter) u xi terapiji għal mard respiratorju.

Barra minn hekk, il-konsum ta 'methylxanthines inaqqas ir-riskju li jsofru minn mard newrodeġenerattiv, li l-fattur ta' riskju ewlieni tiegħu huwa l-età [67,71,72,76,86,88,89].Antagonisti A2AR ġew żviluppati b'mod parallel f'farmaċewtiċi differenti. kumpaniji.

Kienu ddisinjati biex jidħlu fil-moħħ u jkunu effettivi għall-marda ta 'Parkinson (PD), marda newrodeġenerattiva li tinvolvi d-deġenerazzjoni ta' newroni li jipproduċu d-dopamina fis-substantia nigra. Minħabba l-funzjonalità opposta ta 'dopamine-adenosine fl-istriatum, kien ipotizzat li l-azzjoni ta' dopamine f'pazjenti PD setgħet titjieb jekk l-A2AR jiġi mblukkat [90-96].

Barra minn hekk, esperimenti f'mudelli tal-annimali ssuġġerew li l-imblokk tal-A2AR joffri newroprotezzjoni, u b'hekk żiedet il-possibbiltà li l-antagonisti tal-AR idewmu l-progressjoni ta 'din il-marda newrodeġenerattiva [74,75,97-107].

Ġew żviluppati antagonisti A2AR selettivi ħafna u ftit snin ilu d-droga tal-ewwel fil-klassi kienet approvata għal terapija koadjuvanti fil-PD. Kien KW-6002, magħruf ukoll bħala istradefylline(PD) [108,109] li ġie approvat għall-ewwel darba fil-Ġappun (NouriastTM) u snin wara, fl-Istati Uniti (NourianzTM).

Deċiżjonijiet bħal dawn minn korpi regolatorji f'żewġ pajjiżi differenti u popolati jwittu t-triq għall-approvazzjoni ta 'ligandi AR għal varjetà ta' mard. Anke fil-kanċer, hemm tama kbira minħabba li l-antagonisti tal-AR itejbu l-effikaċja tal-immunoterapiji [110-114].

4. Neuron vs Glia fin-Newrodegeneration

Mistoqsija fundamentali li trid tindirizza fil-qasam tan-newroprotezzjoni hija jekk għandhiex timmira lejn in-newroni jew il-glia. Fl-opinjoni tagħna, in-newroni kienu fiċ-ċentru tal-istadju biex jesploraw u jittestjaw interventi newroprotettivi biex inaqqsu l-progressjoni tal-mard newrodeġenerattiv. Madankollu, l-azzjoni diretta fuq in-newroni hija kkontestata mill-prospetti ħżiena ta’ sopravivenza tan-newroni li qed ikollhom problemi u llum jew għada se jkollhom problemi. , imutu.

L-imblukkar ta 'mekkaniżmu ta' mewt preżunt fin-newroni jista 'ma jkunx effettiv għal newroni senescent jew li ma jiffunzjonawx [115]. It-terapija taċ-ċelluli tista' tegħleb problemi bħal newroprotezzjoni li tikkonsisti fiż-żieda fin-numru ta 'ċelluli mingħajr ma neċessarjament taffettwa d-destin ta' newroni eżistenti.

Għall-kuntrarju, huwa dubjuż li t-terapija tal-ġeni b'vettori virali, immirata biex tinfetta newroni li jbatu, tista' tipprevjeni n-newrodeġenerazzjoni: tista' tgħin biex tnaqqas is-sintomi, iżda m'hemm l-ebda raġuni biex wieħed jemmen li t-terapija tal-ġeni tista' żżid il-ħajja ta' newron infettat. In-newroni jeħtieġu glia biex jgħixu u jżommu funzjonalità xierqa. Iċ-ċelloli gliali tal-kanċer jgħinu biex jaċċelleraw il-mewt taċ-ċelluli, iżda huma effettivi biex jipprevjenu jew idewmu n-neuronaldeath [115].

Huwa magħruf sew li l-astroglia jiskambjaw molekuli regolatorji ma 'newroni li jipprovdu wkoll molekuli meħtieġa għall-produzzjoni tal-enerġija. L-interazzjoni newron-microglia hija inqas evidenti taħt kundizzjonijiet omeostatiċi. Madankollu, dawn l-interazzjonijiet għandhom rwol importanti fl-ipoksja/iskemija ċerebrali u mard newroloġiku assoċjat ma 'infjammazzjoni.

Barra minn hekk, il-funzjonalità tal-mikroglia hija essenzjali fil-mewt fiżjoloġika newronali, li sseħħ kemm fl-iżvilupp tas-sistema nervuża kif ukoll fil-ħajja tal-bniedem laterin. L-interazzjonijiet newron-mikroglia għandhom żewġ naħat, waħda relatata mat-tneħħija ta 'komponenti newronali wara l-mewt u l-oħra mmirata kemm biex tibda kif ukoll twaqqaf l-infjammazzjoni.
Fil-qosor, il-glia tidher mira aħjar min-newroni biex tipprovdi newroprotezzjoni. B'konformità mat-titlu tal-ħarġa speċjali li fiha huwa inkluż dan l-artikolu, aħna se nindirizzaw il-potenzjal tal-mikroglia biex tipproteġi n-newroni u/jew nipprovdu newroprotezzjoni permezz ta' manipulazzjoni xierqa tal-bilanċ fenotipiku M1/M2 (ara hawn taħt).

5. Mikroglia

Il-mikroglia huma kkunsidrati bħala parti mis-sistema immuni li tinsab fis-CNS. Theirrole huwa simili għal dak tal-makrofaġi tad-demm, li huma kkaratterizzati minn żewġ funzjonijiet, fagoċitiċi u infjammatorji. Iċ-ċelloli mikrogliali ġew identifikati minn Pio del Rio Hortega, kontemporanju ta' Santiago Ramón y Cajal [116–118]. L-attivazzjoni tal-mikroglia kienet, għal bosta snin, meqjusa bħala detrimentali; ċelluli attivati ​​kienu deskritti bħala mikroglia reattiva (ara [119]għal reviżjoni).

Issa huwa magħruf li dawn iċ-ċelloli huma importanti għan-newroprotezzjoni u r-raġuni hija li hemm fenotipi differenti li jirriżultaw mill-attivazzjoni tal-mikroglia [11].Il-makrofaġi huma ewlenin fil-ġlieda kontra varjetà ta 'infezzjonijiet ta' oriġini parassitika, fungali, batterika u virali.

Minn stat ta 'mistrieħ, jgħaddu minn attivazzjoni biex juru M1, jew fenotip proinfjammatorju, jew isegwu rotta ta' attivazzjoni alternattiva li twassal għall-hekk imsejjaħ fenotip M2, li jipparteċipa fir-riżoluzzjoni tal-infjammazzjoni u t-tindif.

Il-proprjetajiet taż-żewġ popolazzjonijiet fil-kuntest ta’ infezzjoni batterika kienu deskritti b’mod konċiż f’[120]: “Ibbażat fuq għadd limitat ta’ markaturi, makrofaġi attivati ​​jistgħu jiġu kklassifikati bħala makrofaġi attivati ​​klassikament (M1) li jappoġġjaw attività mikroċidali jew makrofaġi attivati ​​(M2) li mhumiex kompetenti biex jeliminaw il-patoġeni”.

Ontoġenesi u studji anatomiċi wasslu biex i) jagħrfu l-mikroglia bħala ċelluli residenti fis-CNS, ii) jagħrfu li dawn iċ-ċelluli residenti jistgħu jattivaw, u iii) leżjonijiet kbar jistgħu jwasslu għad-dħul u l-attivazzjoni tal-makrofaġi mid-demm [121,122]. Taħt kundizzjonijiet omeostatiċi, il- mikroglia huma mistrieħ (M0). Kwalunkwe kundizzjoni ta 'ħsara tirriżulta f'attivazzjoni taċ-ċelluli li, b'mod analogu għall-makrofaġi, tista' twassal għal mikroglialfenotipi differenti. Kif rivedut band'oħra, il-fenotipi ta 'attivazzjoni ewlenin huma M1 u M2, għalkemm l-M2, skond il-funzjoni speċifika u l-markaturi li huma espressi, jistgħu jiġu suddiviżi fi 2a, 2b, 2c, u 2d [18].GPCRs huma involuti fil- regolazzjoni tal-polarizzazzjoni mikrogliali.

Ħjiel importanti relatati mal-polarizzazzjoni mikrogliali ġejjin minn studji dettaljati dwar kif in-newropeptidi jinibixxu l-attivazzjoni tal-mikroglia klassika u b'hekk jissuġġerixxu li jistgħu jinduċu polarizzazzjoni M2. riċetturi1 u 2 (VPAC1 u VPAC2) [123,124]. In-newroprotezzjoni minn VIP li jaġixxi fuq ir-riċetturi mikrogliali tista' tkun dovuta għall-produzzjoni ta' IL-4 u l-protezzjoni ta' staminali/proġenituri newrali tal-hippocampal [125].

Il-mogħdijiet involuti mal-attivazzjoni tal-GPCR jistgħu jirregolaw l-attivazzjoni u l-polarizzazzjoni tal-mikroglia. L-akkoppjar tal-Gs u l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-PKA għandhom impatt fuq l-attività tat-traskrizzjoni NFKB u b'hekk jinibixxu l-espressjoni tal-ġeni tal-chemokine. L-espressjoni ta 'kumplessi ffurmati mill-proteina li torbot CREB (CBP) u NFKB tista' tiġi rregolata permezz ta 'GPCRs (Delgado, 2002). Għaldaqstant, GPCRs permezz ta' Gs/Gi, jiġifieri, permezz ta 'modifika tal-livelli ta' cAMP, jimmodulaw l-attivazzjoni tal-mikroglia billi jibbilanċjaw l-azzjoni ta 'dawn il-fatturi ta' traskrizzjoni ( Figura 1) [126,127].

Neuropeptides li jaġixxu permezz ta 'Gs/cAMP/PKA jinibixxu MAPK4, impatt fuq il-mogħdija JNK, u l-kompożizzjoni ta' kumplessi cJun/cFos u cJunB, u b'hekk inaqqsu l-espressjoni ta 'IFN-gamma, CD40, CXCL10, u iNOS [126,128]. Madankollu, mhux ir-riċetturi kollha akkoppjati Gs-mikroglia jimmedjaw in-newroprotezzjoni, l-attivazzjoni tar-riċettur ta 'adenosine A2A żżid l-espressjoni ta' nitric oxide fil-mikroglia [129] filwaqt li r-riċetturi tal-kannabinojdi jimmedjaw in-newroprotezzjoni minkejja li huma akkoppjati ma 'Gi.

Dan ifisser li mogħdijiet differenti jaffettwaw l-output finali f'termini tal-produzzjoni ta 'medjaturi pro-infjammatorji jew anti-infjammatorji (Figura 2A). Ikun interessanti ħafna li tistudja l-varjazzjonijiet tal-kors tal-ħin fil-programm ta 'attivazzjoni ta' mogħdijiet differenti. B'mod konsistenti mad-differenzi fl-espressjoni/funzjonalità tal-proteini fil-mikroglia matul l-infjammazzjoni, hemm GPCRs espressi f'livelli baxxi fil-mikroglia ta 'mistrieħ iżda espressi żżejjed mal-attivazzjoni.

Ir-riċetturi A2 huma eżempju wieħed, bilkemm huma espressi f'mikroglia ta 'mistrieħ iżda huma regolati b'mod sinifikanti fil-plakki mikrogliali tal-madwar misjuba f'pazjenti AD [130]. Interessanti, ir-riċettur tal-adenosine A1 huwa wkoll regolat 'il fuq fi strutturi newrodeġenerattivi fl-AD u l-attivazzjoni tiegħu timmodula kemm il-fosforilazzjoni kif ukoll it-traslokazzjoni ta' tau u l-ipproċessar tal-proteina prekursur tal-amilojde [130].

Hemm tip ta 'kontroversja dwar it-terminu "newroinfjammazzjoni" minħabba li huwa dubjuż li s-CNS isir infjammat. Barra minn hekk, il-funzjoni tal-mikroglia attivata fl-iżvilupp tas-CNS mhix meqjusa li tirriżulta f'newroinfjammazzjoni.

Għalhekk, huwa ssuġġerit li n-newroinfjammazzjoni għandha tiġi sostitwita b'attivazzjoni mikrogliali jew CNSpseudoinflammation 6]. Il-mikroglia ssir attivata fl-iżvilupp tas-CNS fiżjoloġiku/b'saħħtu. Jekk il-mewt newronali sseħħ (i) okkażjonalment matul il-ħajja tal-bniedem u (ii) progressivament f'individwi b'età b'saħħitha, il-mikroglia x'aktarx tiġi attivata.

Kundizzjonijiet patoloġiċi varji, inkluż mard newrodeġenerattiv, il-mikroglia huma attivati. Meta għandha l-attivazzjoni mikrogliali titqies bħala infjammazzjoni? X'jiġri jekk xi tip ta 'attivazzjoni tal-mikroglia hija meħtieġa għas-sopravivenza newronali kemm fis-saħħa kif ukoll fil-mard? Barra minn hekk, il-mewt newronali teħtieġ it-tneħħija ta' dak id-debris mill-attività fagoċitika tal-mikroglia attivata.

Bla dubju, il-produzzjoni żejda ta 'ċitokini pro-infjammatorji meta jkun hemm żbilanċ fil-proporzjon M1/M2 tista' twassal għal aktar mewt newronali. Fil-qosor, l-attivazzjoni tal-mikroglia hija mekkaniżmu fiżjoloġiku li jista 'jsir perikoluż u jsaħħaħ ċerta newropatoloġija jekk it-tfixkil lejn il-fenotip M2 ma jseħħx fil-perjodu xieraq.

Għalkemm l-espressjoni ta 'ARs tiddependi fuq l-istat tal-mikroglia (mistrieħ jew attivat) u l-fenotip speċifiku, l-ARs kollha, ħlief l-A2B, ġew irrappurtati li jiġu espressi fiċ-ċelloli ta' mistrieħ. [131,132]. L-espressjoni tista' tvarja skont il-post mikrogliali fil-moħħ. Ir-riċettur A2B huwa probabbli espress f'ċelloli M1 u/jew M2 distorti.

L-A2BR huwa preżenti fil-mikroglia primarja minn forbrain tal-firien u l-attivazzjoni tagħha (ċelluli li jħaddmu) timpenja ruħha mal-mogħdija p38 MAPK biex tinduċi rilaxx ta' interleukin(IL)-6 [133].Wara insult eċitotossiku fil-kortiċi jew striatum, antagonisti A2AR. astrogliosis differentiallymodulate u attivazzjoni tal-mikroglia. Fil-mikroglia attivata fuq eċċitotossiċità indotta minn quisqualicacid, antagonisti A2AR jinibixxu l-espressjoni ta 'cyclooxygenase-2(COX-2) ​​[134].

Min-naħa l-oħra, l-eċitotossiċità mill-glutamate jattiva r-riċetturi tal-glutamate NMethyl-D-Aspartate (NMDA) espressi fil-mikroglia u twassal għar-rilaxx ta 'ċitokini pro-infjammatorji [135]. Ċirku vizzjuż li jsostni l-mikroglia M1 u l-mewt taċ-ċelluli newronali jista' jiġi stabbilit sakemm ma tiġix restawrata xi azzjoni fiżjoloġika għall-omeostażi jew xi intervent farmakoloġiku.

Pereżempju, l-immirar tar-riċetturi tal-adenosine jwassal għal skewing M2. Il-funzjoni tar-riċettur NMDA fil-mikroglia tiżdied b'interazzjonijiet diretti ma 'A2ARs, u żżid il-possibbiltà li l-antagonisti A2AR jistgħu jkunu newroprotettivi billi jnaqqsu t-tagħbija eċitotossika assoċjata ma' mard newrodeġenerattiv [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com