Rispons Lonġitudinali Newtralizzanti U Funzjonali tal-Antikorpi Għas-Sindrome Respiratorju Akut Sever Coronavirus 2 Varjanti Wara Tilqim tal-Mard tal-Koronavirus tal-Messanger RNA 2019

F'din il-koorti prospettiva lonġitudinali ta 'adulti b'saħħithom fl-Istati Uniti, sibna li l-marda tal-koronavirus 2019 messaġġier RNA serje primarja u tilqim booster qanqlu titri għoljin ta' antikorpi newtralizzanti b'reazzjoni inkroċjata u li jiddependu miċ-ċelluli medjati mill-antikorpi, li naqsu gradwalment aktar minn 6. xhur, partikolarment kontra l-varjanti tal-koronavirus 2 tas-sindromu respiratorju akut sever. Din id-dejta tappoġġja l-indikazzjoni għal tilqim booster sussegwenti.

Kliem ewlieni.

ADCC; ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli dipendenti fuq l-antikorpi; durabilità; immunità ibrida; Omicron.

sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche

Minn Marzu 2023, il-pandemija tal-koronavirus 2019 (COVID-19) ikkawżata mis-sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2) ikkawżat aktar minn 600 miljun każ u 6.8 miljun mewt madwar id-dinja [1 ]. Il-pandemija kienet ikkaratterizzata mill-emerġenza sekwenzjali ta' varjanti ta' SARS-CoV-2 b'aktar trażmissjoni u l-kapaċità li parzjalment jaħarbu minn antikorpi newtralizzanti indotti minn vaċċini u infezzjoni naturali [2]. Varjant bħal dan kien ir-razza Omicron (B.1.1.529), li ġiet iddikjarata varjant ta' tħassib (VOC) mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa f'Novembru 2021 [3].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Minn mindu Omicron ġie identifikat għall-ewwel darba, ħarġu sublineages multipli inklużi BA.1, BA.2, BA.2.12.1, u BA.4/5 (Figura Supplimentari 1), li saret ir-razza li tiċċirkola b'mod predominanti fl-Istati Uniti f'Ġunju 2022. [4]. Filwaqt li Omicron kien ikkaratterizzat minn mard inqas gravi [5-7], jista' jevadi parzjalment l-antikorpi newtralizzanti minħabba mutazzjonijiet fid-dominju li jgħaqqad ir-riċettur tar-riċetturi tal-proteini spike (RBD) [8]. Inqas huwa magħruf dwar il-kapaċità tal-varjanti Omicron li jevadu l-antikorpi li jimmedjaw il-funzjonijiet effettur Fc. Filwaqt li r-rwol tan-newtralizzazzjoni tal-antikorpi fil-protezzjoni kontra COVID-19 ġie stabbilit sew [9-11], l-importanza tal-antikorpi effetr Fc ġiet rikonoxxuta aktar reċentement [12, 13]. L-antikorpi jistgħu jimmedjaw funzjonijiet effettur Fc, inkluż ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC), fagoċitożi medjata miċ-ċelluli dipendenti fuq l-antikorpi, fagoċitosi newtrofili dipendenti fuq l-antikorpi, u depożizzjoni ta’ komplement dipendenti fuq l-antikorpi permezz ta’ rbit ta’ Fab għall-antiġeni fil-mira u impenn Fc ma’ jew Riċetturi Fc (FcRs; preżenti fuq iċ-ċelloli immuni innati kollha) jew komponenti tas-sistema komplementari. Minħabba li l-antikorpi effettur Fc jistgħu jorbtu ma' siti antiġeniċi distinti minn antikorpi newtralizzanti, jistgħu jżommu l-funzjonalità u jagħtu protezzjoni indipendentement min-newtralizzazzjoni. F'dan l-istudju, aħna għalhekk kejlu l-ADCC funzjonali lonġitudinali u r-risponsi ta' antikorpi newtralizzanti għal VOCs SARS-CoV-2 li qed jiċċirkolaw bħalissa wara tilqim primarju u booster ta' COVID{-19 messaġġier RNA (mRNA) f'individwi b'immunità ibrida u mingħajrhom .

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

METODI

Dikjarazzjoni ta' Kunsens tal-Pazjent

Dan l-istudju ġie approvat mill-Bord ta 'Reviżjoni Istituzzjonali fl-Università ta' Emory, u l-parteċipanti kollha pprovdew kunsens infurmat bil-miktub.

Studju Koorti 

Adulti ambulatorji b'saħħithom bi jew mingħajr storja preċedenti ta' COVID-19 sintomatiku dijanjostikati permezz ta' ttestjar tal-istandard tal-kura ġew irreġistrati prospettivament fi protokoll ta' ġbir ta' kampjuni mis-27 ta' April 2020 sat-12 ta' April 2021. mRNA standard ta' kura COVID{{ 9}} serje ta' vaċċini primarji u vaċċini booster monovalenti ġew amministrati lill-parteċipanti skont il-fornitur/post tal-għażla tagħhom (Tabella 1). Il-parteċipanti ġew segwiti f'punti ta' żmien ta' prevaċċinazzjoni, wara d-doża 2, booster, u wara d-doża 3 fix-xahar 1, 3 xhur, u 6 xhur wara l-booster. Kampjuni tas-serum inġabru f'kull punt tal-ħin f'tubi separaturi tas-serum, alikkwotati, u ffriżati f'-80 grad sal-analiżi. Newtralizzazzjoni tal-psewdovirusAssays

Psewdoviruses b'SARS-CoV-2 wild-type (Wuhan-Hu{-1), Delta (B.1.617.2), u Omicron (subvarjanti BA.1, BA.2, BA.2.12.1 , u BA.4/5) ġew żviluppati proteini spike u twettqu analiżi kif deskritt qabel (Metodi Supplimentari) [14, 15]. Il-pjanċi ġew żviluppati bl-użu ta 'substrat ta' luciferase Britelite Plus (PerkinElmer), u unitajiet ta 'luminixxenza relattiva (RLUs) inqraw fuq luminometru TopCount NXT. It-titru tal-antikorp newtralizzanti għal kull proteina spike varjant kien espress bħala l-konċentrazzjoni effettiva li fiha 50% tal-virus kien newtralizzat.

Analiżi ADCC L-iżvilupp ta 'proteina fluworexxenti aħdar li jinduċi t-tetracycline u linji taċ-ċelluli ta' rapporter doppju luciferase li jesprimu proteini spike varjanti ta 'SARS-CoV-2 sar kif deskritt qabel [14, 15]. Iċ-ċitotossiċità ġiet iddeterminata minn qari tal-luminixxenza li jindika ċelluli ħajjin residwi. ADCC ġie kkalkolat skont il-formula li ġejja: ADCC (%)=[RLU × (l-ebda antikorp) – RLU (bl-antikorp)] / RLU (l-ebda antikorp) × 100 u espress bħala titru tal-endpoint.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

RIŻULTATI

Studju Koorti Sittax-il parteċipant bi u 10 parteċipanti mingħajr storja preċedenti ta' COVID-19 li sussegwentement irċevew tilqim mRNA COVID-19 ġew irreġistrati prospettivament (Tabella 1 u Tabella Supplimentari 1). Id-dijanjosi tal-COVID-19 seħħew minn Marzu sa Diċembru 2020, li fil-biċċa l-kbira kienu qabel l-emerġenza tal-VOCs fl-Istati Uniti. Minn dawk bi storja preċedenti ta' COVID-19, 1 (7%) irċevew mRNA-1273 u 15 (93%) irċevew BNT162b2 għad-dożi 1 u 2, filwaqt li 3 (19%) irċevew mRNA{{ 19}} u 13 (81%) irċevew BNT162b2 għad-doża 3. Minn dawk mingħajr storja preċedenti ta' COVID-19, 3 (30%) irċevew mRNA-1273, u 7 (70%) irċevew BNT162b2 għad-dożi 1, 2, u 3.

Rispons ta' Antikorpi Newtralizzanti tal-Psewdovirus Kif mistenni, xi parteċipanti bi storja preċedenti ta' COVID-19 kellhom antikorpi newtralizzanti li jistgħu jindunaw għal razez selvaġġi (9/16 [56%]) u varjanti (4/16 [25%]) fi linja bażi, filwaqt li l-grupp COVID-19-naive kellu antikorpi li jinnewtralizzaw il-linja bażi li ma jistgħux jinstabu (Figura 1A). Is-serje ta' tilqim primarju ta' 2-doża ġabet antikorpi newtralizzanti fiż-żewġ gruppi kontra s-6 razez analizzati, iżda biex ibaxxu t-titri kontra l-varjanti, b'mod partikolari fost il-grupp COVID-19-naive (Figura Supplimentari 2A u Tabella Supplimentari 2 ). Wara s-serje primarja, it-titri newtralizzanti naqsu b'mod sinifikanti maż-żmien fiż-żewġ gruppi sal-għoti tat-tielet doża booster. Wara t-tilqim booster, l-antikorpi newtralizzanti żdiedu b'mod sinifikanti fiż-żewġ gruppi kontra s-6 razez kollha. Id-doża booster effettivament naqqset id-distakk bejn COVID-19-parteċipanti inġenji u infettati qabel u pprovdiet firxa akbar ta' reazzjonijiet newtralizzanti għall-varjanti Delta u Omicron. Matul il-6-xahar ta' segwitu ta' wara booster, it-titri ta' antikorpi newtralizzanti baqgħu jinstabu fil-gruppi kollha u kontra l-varjanti kollha. Madankollu, it-titri naqsu gradwalment, speċjalment fil-parteċipanti inġenji tal-COVID-19.

Tabella 1. Karatteristiċi tal-Linja Bażi tal-Koorti tal-Istudju

Antikorpi ADCC

Simili għall-antikorpi newtralizzanti, antikorpi ADCC kienu skoperti f'livelli baxxi fil-linja bażi kontra s-6 razez SARS-CoV-2 fil-parteċipanti b'COVID-19 preċedenti, filwaqt li l-ebda antikorpi ADCC ma nstabu fil-linja bażi fil-COV{{{ 4}}–individwi naive (Figura 1B). Is-serje ta' tilqim primarju ta' 2-doża qajmet antikorpi ADCC fiż-żewġ gruppi kontra s-6 razez analizzati, iżda għal livelli aktar baxxi fost il-grupp COVID-19-naive, speċjalment kontra l-varjanti Omicron (Figura Supplimentari 2B u Tabella Supplimentari 3). It-titri tal-antikorpi ADCC imbagħad naqsu maż-żmien fiż-żewġ gruppi kontra l-varjanti kollha qabel l-għoti ta’ booster tat-tielet doża. Wara t-tielet doża, l-antikorpi ADCC żdiedu b'mod sinifikanti fiż-żewġ gruppi kontra s-6 varjanti kollha ta' SARS-CoV-2. Matul il-6-xahar ta' segwitu wara booster, l-antikorpi ADCC baqgħu jippersistu fiż-żewġ gruppi u kontra l-varjanti kollha. Madankollu, kien osservat tnaqqis sinifikanti fit-titri tal-antikorpi kontra l-varjanti Omicron, speċjalment fost il-parteċipanti naive tal-COVID-19. Korrelazzjoni Bejn Antikorpi newtralizzanti u ADCC

It-titri tal-antikorpi newtralizzanti u ADCC kienu korrelatati b'mod sinifikanti fiż-żewġ gruppi ta' parteċipanti wara d-doża 2, li jikkorrispondu mal-ħin tal-ogħla titri tal-antikorpi, bl-eċċezzjoni ta' BA.2.12.1 fil-grupp COVID-19-naive (Supplimentari Figura 3). L-akbar dissoċjazzjoni bejn in-newtralizzazzjoni u l-antikorpi ADCC ġiet osservata qabel id-doża booster fl-individwi naive tal-COVID-19, li kienet tikkorrispondi man-nadir ta' wara t-tilqima ta' antikorpi newtralizzanti għall-varjanti tas-SARS-CoV-2. F'dak iż-żmien, parteċipanti multipli fil-grupp imlaqqam naive COVID-19 kellhom antikorpi ADCC persistenti fl-issettjar ta 'antikorpi newtralizzanti li ma jistgħux jinstabu.

DISKUSSJONI

Dan l-istudju prospettiv ta’ koorti lonġitudinali sab li s-serje primarja ta’ 2-doża ta’ tilqim ta’ l-mRNA ta’ COVID-19 wassal għal antikorpi b’mod wiesa’ cross-newtralizzanti u cross-ADCC għal SARS-CoV-2 wild-type, Delta, u razez varjanti Omicron, li naqsu malajr. Vaċċinazzjoni booster tat-tielet doża effettivament naqqset id-distakk bejn il-parteċipanti COVID-19-naive u infettati preċedentement u pprovda firxa akbar ta’ reazzjonijiet newtralizzanti u ADCC għall-varjanti Delta u Omicron. It-tielet doża tejbet ukoll id-durabilità tar-risponsi seroloġiċi, peress li l-antikorpi għas-6 razez kollha baqgħu jinstabu permezz ta' segwitu ta' 6-xahar. Madankollu, kemm it-titri tal-antikorpi newtralizzanti kif ukoll tal-ADCC naqsu gradwalment b'6 xhur, speċjalment għall-varjant Omicron fost individwi naive COVID-19. Dawn is-sejbiet jappoġġaw l-indikazzjoni għal tilqim booster sussegwenti fl-ambjent ta’ immunità li qed tonqos. Bħal ħafna infezzjonijiet virali oħra [16], antikorpi newtralizzanti għal SARS-CoV-2 instabu li jikkorrelataw mal-protezzjoni minn mard sintomatiku [9–11].

Madankollu, il-korrelazzjoni ta 'antikorpi newtralizzanti mal-protezzjoni mhix kompluta. Peress li l-antikorpi effettur Fc instabu wkoll li jikkorrelataw mal-protezzjoni f'mudelli prekliniċi [12, 13], il-kombinazzjoni ta 'antikorpi newtralizzanti u effetur Fc tista' ttejjeb il-korrelazzjoni mal-protezzjoni. L-antikorpi effetr Fc jistgħu jorbtu ma' siti antiġeniċi uniċi [17] li huma distinti minn epitopi newtralizzanti, li jiffaċilitaw l-ingaġġ tal-Fc mal-FcR fuq ċelluli effetor. Dan jimplika li l-antikorpi funzjonali Fc jista' jkollhom il-kapaċità li jagħtu protezzjoni kontra l-COVID-19 minkejja t-tnaqqis tal-antikorpi newtralizzanti wara t-tilqim u fl-ambjent tal-emerġenza ta' VOCs [17]. Studji futuri huma meħtieġa biex tiġi ddeterminata l-effettività tal-antikorpi funzjonali Fc fil-prevenzjoni tal-COVID-19 ikkawżat minn VOCs li qed jiċċirkolaw bħalissa.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

Il-limitazzjonijiet tal-istudju tagħna jinkludu d-daqs żgħir tal-koorti rreġistrati f'ċentru wieħed. Iż-żewġ koorti ma kinux imqabbla, u d-differenzi fil-karatteristiċi tal-linja bażi setgħu kkontribwew għal risponsi immuni. Minħabba li t-tilqim ġew amministrati bħala standard ta' kura fil-fornitur/post magħżul mill-parteċipanti, kien hemm varjabbiltà fiż-żmien tad-dożi tal-vaċċin relattiv għall-ħin tal-ġbir tal-kampjun. Iż-żmien tar-reġistrazzjonijiet ikkoinċida mal-emerġenza tal-varjant Omicron, u infezzjonijiet innovattivi setgħu kellhom impatt fuq it-titri tal-antikorpi. Dan l-istudju ma vvalutax ir-risponsi immuni wara tilqim mRNA li kien fih varjanti, li kien awtorizzat mill-Food and Drug Administration tal-Istati Uniti u rakkomandat wara t-tlestija ta 'dan l-istudju. L-istudju ma vvalutax ukoll risponsi ta' antikorpi għal varjanti oħra ta' SARS-CoV-2, durabilità ta' antikorpi għal aktar minn 6 xhur, risponsi immuni ċellulari, risponsi oħra ta' antikorpi funzjonali, jew effettività tal-vaċċin. Bħala konklużjoni, is-serje primarja tal-mRNA tal-COVID-19 u t-tilqim booster qajmu titri għoljin ta’ antikorpi b’mod wiesa’ cross-newtralizzanti u cross-ADCC, li naqsu gradwalment fuq 6 xhur, partikolarment kontra varjanti ta’ SARS-CoV-2 u fost COVID -19–individwi naive. Din id-dejta tappoġġja l-indikazzjoni għal tilqim booster sussegwenti fl-ambjent ta' immunità li qed tonqos u varjanti emerġenti ta' SARS-CoV-2.

figura 1. Attività taċ-ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli (ADCC) li tinnewtralizza l-psewdovirus u li tiddependi mill-antikorpi wara t-tilqim tal-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19). Psewdovirus newtralizzanti (konċentrazzjoni effettiva li fiha 50% tal-virus kien newtralizzat [EC50]) (A) u titri funzjonali tal-antikorpi ADCC (B) endpoint għal sindromu respiratorju akut sever koronavirus 2 (SARS-CoV-2) Wuhan Hu{ {10}} (Wu-1), Delta, u varjanti Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, u BA.4/5) ġew imkejla b'mod lonġitudinali wara COVID-19 tilqim ta' messaġġier RNA f'parteċipanti bi jew mingħajr storja preċedenti ta' COVID-19. It-titri medji ġeometriċi ġew ikkalkulati għal kull varjant u punt ta 'żmien, u tqabbil statistiċi ta' titri trasformati log-log saru bl-użu tat-testijiet Mann-Whitney. Il-linji b'sing jirrappreżentaw il-limitu l-aktar baxx ta' skoperta għall-assaġġ. *P <.05; **P <.01; ***P <.001; ****P < .0001; ns, mhux sinifikanti. Il-mapep tas-sħana juru titri ta' antikorpi ta' endpoint li jinnewtralizzaw il-psewdovirus (EC50) (C) u ADCC (D) kontra varjanti ta' SARS-CoV-2 matul iż-żmien.

Referenzi

1. Università u Mediċina Johns Hopkins. Ċentru tar-riżorsi tal-koronavirus. Disponibbli fuq: https://coronavirus.jhu.edu/map.html. Aċċessat fit-30 ta' Diċembru 2022.

2. Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, et al. Varjanti ta' SARS-CoV-2, mutazzjonijiet ta' spike, u ħarba immuni. Nat Rev Microbiol 2021; 19:409–24.

3. Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa. Klassifikazzjoni ta' Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 varjant ta' tħassib. 2021. Disponibbli fuq: https://www.who.int/news/item/26-11- 2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of- tħassib. Aċċessat fit-30 ta' Diċembru 2022.

4. Ċentri għall-Kontroll u l-Prevenzjoni tal-Mard. tracker tad-dejta tal-COVID. 2023. Disponibbli fuq: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions. Aċċessat fid-9 ta' Jannar 2023.

5. Iuliano AD, Brunkard JM, Boehmer TK, et al. Xejriet fis-severità tal-mard u l-użu tal-kura tas-saħħa matul il-perjodu bikri tal-varjant Omicron meta mqabbel ma 'perjodi ta' trażmissjoni għolja preċedenti ta' SARS-CoV-2 - L-Istati Uniti, Diċembru 2020-Jannar 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:146–52.

6. Havers FP, Patel K, Whitaker M, et al. L-isptarijiet assoċjati mal-COVID-19 ikkonfermati fil-laboratorju fost l-adulti matul il-predominanza tal-varjant ta' SARS-CoV-2 Omicron BA.2- COVID-19–Netwerk ta' Sorveljanza ta' Spitarazzjoni Assoċjata, 14-il stat, 20 ta' Ġunju, 2021–31 ta' Mejju, 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:1085–91.

7. Adjei S, Hong K, Molinari NM, et al. Riskju ta' mortalità fost pazjenti rikoverati l-isptar primarjament għal COVID-19 matul il-perjodi pandemiċi varjanti Omicron u Delta -L-Istati Uniti, April 2020–Ġunju 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71: 1182–9.

8. Cao Y, Wang J, Jian F, et al. Omicron jaħrab mill-maġġoranza tal-antikorpi eżistenti tan-newtralizzazzjoni tas-SARS-CoV-2. Natura 2022; 602:657–63.

9. Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Korrelati ta' protezzjoni kontra infezzjoni SARS-CoV-2 sintomatika u asintomatika. Nat Med 2021; 27:2032–40.

10. Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott AB, et al. Analiżi ta' korrelazzjoni immuni tal-prova klinika tal-effikaċja tal-vaċċin tal-mRNA-1273 COVID{-19. Xjenza 2022; 375: 43–50.

11. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Il-livelli ta' antikorpi newtralizzanti huma tbassir ħafna tal-protezzjoni immuni minn infezzjoni sintomatika tas-SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27:1205–11.

12. Mercado NB, Zahn R, Wegmann F, et al. Il-vaċċin Ad26 b'tir wieħed jipproteġi kontra SARS-CoV-2 fil-makaki rhesus. Natura 2020; 586:583–8.

13. Gorman MJ, Patel N, Guebre-Xabier M, et al. Fab u Fc jikkontribwixxu għall-protezzjoni massima kontra SARS-CoV-2 wara t-tilqima tas-subunità NVX-CoV2373 b'tilqim Matrix-M. Cell Rep Med 2021; 2:100405.

14. Chen X, Rostad CA, Anderson LJ, et al. L-iżvilupp u l-kinetika taċ-ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC) għal proteina spike tas-SARS-CoV-2. Viroloġija 2021; 559:1–9.

15. Rostad CA, Chen X, Sun HY, et al. Reazzjonijiet ta' antikorpi funzjonali għal varjanti ta' SARS-CoV-2 fi tfal b'COVID-19, MIS-C, u wara żewġ dożi ta' tilqim BNT162b2. J Infect Dis 2022; 226:1237–42.

16. Plotkin SA. Korrelati tal-protezzjoni indotta mit-tilqim. Clin Vaccine Immunol 2010; 17:1055–65.

17. Kaplonek P, Fischinger S, Cizmeci D, et al. L-antikorpi mRNA-1273 indotti mill-vaċċin iżommu l-funzjonijiet effettur Fc fil-varjanti ta' tħassib ta' SARS-CoV-2. Immunità 2022; 55:355–365.e4.