Segwitu Lonġitudinali fit-Tul Ta' Koorti AD-HIES: L-Impatt tad-Djanjosi Bikrija U l-Iskrizzjoni F'Ċentri IPINet Fuq L-Istorja Naturali tas-Sindrome tal-Impjieg

Astratt

Is-sindromu ta' Job, jew is-sindromu ta' iperimmunoglobulina E awtosomali dominanti (AD-HIES, STAT3-Dominanti Negattiv), huwa żball imwielda rari ta' immunità (IEI) b'involviment ta' diversi organi u ħsara wara l-infezzjoni ta' ħajja twila. Ir-reġistri lonġitudinali huma ta’ importanza primarja biex intejbu l-għarfien tagħna tal-istorja naturali u l-ġestjoni ta’ dawn id-disturbi rari. Dan l-istudju kellu l-għan li jiddeskrivi l-istorja naturali ta 'pazjenti Taljani 30 b'AD-HIES irreġistrati fir-reġistru tan-netwerk Taljan għal immunodefiċjenza primarja (IPINet). Dan l-istudju juri l-inċidenza ta 'manifestazzjonijiet preżenti fil-ħin tad-dijanjosi kontra dawk li qamu waqt is-segwitu f'ċentru ta' referenza għal IEI. Il-ħin medju ta' dewmien dijanjostiku kien ta' 13.7 snin, filwaqt li l-età tal-bidu tal-marda kienet<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

Kliem ewlieni

AD-HIES, Is-sindromu ta' Job, Immunodefiċjenza, Żbalji ta' immunità tat-twelid, STAT3, Pneumatocele, Infezzjonijiet stafilokokki, Kandidjasi mukokutanja, COVID-19

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Introduzzjoni

Is-sindromu tal-iper-immunoglobulina E (IgE) dominanti awtosomali (AD-HIES) huwa żball kumpless rari ta' immunità (IEI) b'inċidenza annwali ta' madwar wieħed għal kull miljun popolazzjoni [1]. AD-HIES STAT3-Dominanti Negattiv (DN) huwa rikonoxxut bħala disturb multisistemiku b'karatteristiċi kemm immunoloġiċi kif ukoll mhux immunoloġiċi, distinti minn prova klinika ta' ekżema, infezzjonijiet rikorrenti tal-ġilda u tal-pulmun stafilokokkali, u livelli elevati ta' IgE fis-serum ( 'il fuq minn 2000 UI/ml) minħabba mutazzjonijiet ta' telf ta' funzjoni (LOF) tat-transducer tas-sinjal u attivatur tal-ġene tat-traskrizzjoni 3 (STAT3) [2]. Id-disturb kien deskritt l-ewwel minn Davis et al. fl-1966 u kien jissejjaħ is-sindromu ta’ Ġob [3] minħabba li l-uġigħ u l-ġrieħi ta’ AD-HIES fakkruhom fil-ġrieħi tal-ġilda u l-pustuli li ġarrab il-karattru bibliku Ġob (Ġob 2:7). Sitt snin wara, Buckley et al. irrapporta marda simili b'infezzjonijiet rikorrenti, dermatite severa, livelli elevati ta 'IgE fis-serum, u karatteristiċi distintivi tal-wiċċ, u sejħilha bħala "s-sindromu ta' Buckley" [4]. Sentejn wara, bl-identifikazzjoni ta 'livelli elevati ta' IgE, Hill ippropona l-isem kontroversjali "hyper IgE syndrome" (HIES) [5]. Illum il-ġurnata t-terminu AD-HIES (OMIM #147060) jiddeskrivi pazjenti li jippreżentaw livelli baxxi ta 'markaturi infjammatorji waqt infezzjonijiet u manifestazzjonijiet oħra b'ħafna sistemi, minbarra l-immunodefiċjenza. Fl-1999, Grimbacher et al. investiga 70 mill-qraba ta '30 pazjent b'HIES u rrapporta disturb multisistemi b'mudell ta' wirt AD ta 'locus wieħed [6]. Fl-2007, Meneghishi et al. identifika transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni-3 (STAT3) bħala l-ġene tal-marda kawżattiva f'AD-HIES minħabba mutazzjonijiet dominanti negattivi fid-dominju li jgħaqqad id-DNA [2, 7]. Il-proteina STAT3 hija effetur downstream taċ-ċitokini induttivi T helper 17 (T17), inklużi interleukin (IL)-6, IL-12, u IL-23, u hija essenzjali għad-divrenzjar ta' Ċelloli T17, li huma importanti għall-eliminazzjoni ta' fungi u batterji extraċellulari permezz tal-produzzjoni ta' ċitokini, bħal IL-17 u IL-22. Mutazzjoni f'dan il-ġene tista 'tikkawża attivazzjoni fqira taċ-ċelluli T17 u reazzjonijiet infjammatorji difettużi sussegwenti kontra patoġeni [8-10] u nuqqas ta' ċelluli B tal-memorja li jiċċirkolaw [11, 12]. Il-fehim tal-mogħdijiet molekulari ta 'AD-HIES jista' jispjega l-inċidenza għolja ta 'infezzjonijiet ikkawżati minn speċi Staphylococcus u Candida karatteristiċi għal dan id-disturb [13]. Tagħrif ġdid dwar il-mogħdija STAT3 jista’ jkabbar il-fehim tagħna ta’ ġestjoni aħjar tal-pazjenti b’AD-HIES. Riċentement, ġew irrappurtati fenokopji ta 'AD-HIES (defiċjenza awtosomali reċessiva ZNF341, defiċjenza parzjali tal-katina ta' riċettur komuni gp130 kodifikata minn IL6ST, u mutazzjonijiet f'ERBB2IP) [14-16]. Ibbażat fuq il-fenotip estiż tal-marda, ġiet żviluppata sistema ta 'punteġġ għat-titjib tad-dijanjosi klinika, magħrufa bħala l-punteġġ NIH HIES, [17]. Il-punteġġ modifikat żviluppat fl-2010 ibassar il-probabbiltà li individwu b'livelli għoljin ta' IgE fis-serum ikollu mutazzjoni fil-ġene STAT3 [8]. Trattamenti konvenzjonali jinkludu profilassi u terapiji antimikrobiċi biex jikkontrollaw ir-rikorrenza u s-severità ta 'infezzjonijiet, filwaqt li strateġiji ġodda ta' trattament, bħal antikorpi monoklonali li jimmiraw manifestazzjonijiet allerġiċi u trapjant tal-mudullun, huma taħt esplorazzjoni [1]. Ġew irrappurtati diversi analiżi nazzjonali jew internazzjonali ta’ pazjenti b’AD-HIES li jinvestigaw difetti molekulari u ċellulari, inklużi 60 pazjent Franċiż [18], 85 pazjent mill-Istati Uniti [19], żewġ koorti Ċiniżi ta’ 17 u 20 pazjent [20, 21] , 19 Iranjani [22], u 103 pazjent mill-Indja (27 ġenetikament ikkonfermati) [23]. Dan id-dokument jiddeskrivi l-istorja lonġitudinali u naturali ta’ 30 pazjent Taljan ikkonfermat ġenetikament b’AD-HIES STAT3-DN irreġistrat fir-reġistru tal-immunodefiċjenzi primarji tan-netwerk Taljan (IPINet), li jipprovdi dejta klinika li żżid mal-għarfien kliniku f’dan il-qasam . L-istudju jenfasizza l-importanza tar-Reġistru tal-IEI għall-ġbir ta 'dejta lonġitudinali dwar l-AD-HIES u t-titjib fil-kundizzjoni tal-pazjenti meta jiġu kkurati f'ċentru ta' referenza.

Pazjenti u metodi

Ir-Reġistru IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>18-il sena huma kkunsidrati bħala adulti f'dan l-istudju. Il-pazjenti kollha ffirmaw formola ta' kunsens infurmat. Il-kumitat tal-etika lokali approva l-istudju tal-protokoll tar-reġistru.

Analiżi tal-mutazzjoni

Il-pazjenti ġew analizzati għal mutazzjonijiet STAT3 bl-użu tas-sekwenzjar Sanger jew NGS. Kampjuni tad-demm intbagħtu lil-Laboratorju ta 'Referenza IPINet fl-Istitut Angelo Nocivelli għall-Mediċina Molekulari, Brescia, l-Italja. Pazjent wieħed ġie djanjostikat fl-Università ta 'Pavia [27]. Sitt pazjenti ġew irreġistrati fil-Kulleġġ UCL ta 'Londra. Dawn il-pazjenti kkontribwew għall-koorti internazzjonali li ppermettew l-identifikazzjoni tal-ġene tal-marda kawżattiva STAT3 [8]. Il-pazjenti kollha pprovdew kunsens infurmat għall-analiżi ġenetika u rċevew pariri ġenetiċi.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Analiżi statistika

Il-karatteristiċi kliniċi u d-dejta tal-laboratorju għal kull pazjent inġabru b'mod lonġitudinali mit-twelid sas-2019 (jew il-mewt). It-testijiet statistiċi kollha kienu fuq żewġ naħat u kkalkulati bl-użu ta' IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Riżultati

Demografija

F'2019, disgħa mit-62 Ċentru IPINet irreġistraw 30 pazjenti Taljani (17-il raġel u 13-il mara) b'AD-HIES, li jinkludu 0.089% tat-3352 pazjent ġenerali fuq ir-reġistru tal-IPINet, li kkonfermaw li AD-HIES huwa IEI rari ħafna [24]. Il-koorti tinkludi wkoll tmien pazjenti "storiċi" li ġew segwiti għal diversi snin qabel ma nbeda r-reġistru. Għoxrin mill-pazjent Taljan kienu adulti u għaxra kienu tfal. Skont l-età tal-pazjenti fl-aħħar laqgħa fl-2019, l-età medja tal-koorti kienet 24.7 snin (SD±14.2 snin; medjan, 23.6; medda, 3.2 sa 49.2). L-età medja fil-bidu tas-sintomi kienet 12-il xahar (medjan, 4 xhur; medda, 0-6.1 snin), u 66.7% tal-pazjenti żviluppaw sintomi qabel l-ewwel sena tal-ħajja. L-età medja fid-dijanjosi klinika kienet 16.6±13.9 snin (medjan, 12.1; medda, 4 xhur sa 45.8 snin). Id-dewmien dijanjostiku ġie kkalkulat bħala ż-żmien li għadda bejn l-ewwel sintomu li jippreżenta u d-data tad-dijanjosi ġenetika jew klinika (Fig. 1). Jekk iż-żewġ dati kienu disponibbli, intużat l-aktar data bikrija. Il-medja taż-żmien ta 'dewmien dijanjostiku kienet 13.7±13.2 snin (medjan, 10.1; medda, 4 xhur sa 44.8 snin), bi tmien pazjenti dijanjostikati matul it-tielet jew ir-raba' deċennju tal-ħajja (Fig. 1). Il-ħin ta' osservazzjoni, ikkalkulat mill-ħin tal-bidu tas-sintomi sal-2019, kien 721.1 snin għall-koorti kollha, b'perjodu medju ta' segwitu wara d-dijanjosi ta' 9.3±7.9 snin/pazjent (ħin medjan ta' segwitu, 6.7; medda, minn xahrejn sa 36.6 snin) u perjodu ta' segwitu kumulattiv ta' 278.7 snin għat-30 pazjent kollha.

Sopravivenza

Fl-2019, 27 pazjent (90%) ġew irrappurtati li kienu ħajjin u tlieta mejta (10%). Pazjent wieħed miet b'emorraġija pulmonari massiva fl-età ta' 28 sena minħabba l-erożjoni tal-vina tal-bronki fil-kuntest ta' bronkiectasis severa wara 17-il sena ta' segwitu. Pazjent ieħor miet fl-età ta '39 sena, 3 snin biss wara d-dijanjosi ta' AD-HIES u l-wasla fiċ-ċentru, minħabba l-progressjoni konkomitanti ta 'limfoma u kanċer sekondarju tar-ras-għonq. It-tielet pazjent miet b'sepsis severa mhux ikkontrollata fl-età ta '46 sena b'dijanjosi postmortem ta' AD-HIES, li kienet ikkonfermata minn analiżi ġenetika. AD-HIES ġie rikonoxxut fiż-żewġ pazjenti tal-aħħar wara d-dijanjosi tat-tfal tagħhom. Dawn il-pazjenti ppreżentaw "fenotip AD-HIES sħiħ": karatteristiċi tipiċi tal-wiċċ, infezzjonijiet rikorrenti severi, ekżema kronika severa li ma tistax tittratta, u axxessi tal-ġilda.

Fig. 1 L-età ta 'AD-HIES koorti kollu fil-bidu, id-dijanjosi, u l-ħin ta' segwitu. Il-plott tal-bar turi l-età tal-pazjenti fl-2019. It-tliet partijiet tal-vireg huma komposti minn età tal-bidu (iswed), ħin ta 'dewmien dijanjostiku (griż ċar), u ħin ta' segwitu (griż skur). Is-simbolu "Ŧ" jidentifika t-tliet pazjenti mejta

Mutazzjonijiet STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Ħdax-il każ (36.7%) kienu familjari (inklużi 5 familjari), l-ebda wieħed minnhom ma kien konsanwin, filwaqt li l-bqija tal-każijiet kienu sporadiċi. Il-mutazzjonijiet identifikati kienu kollha missense, ħlief għal tħassir (V463del) u mutazzjoni LOF eterozigota negattiva dominanti ta 'STAT3 [28], li rriżultat f'bidliet fil-proteini, kif iddettaljat f'Fig. 2 u Tabella 1. Żewġ mutazzjonijiet STAT3 irrappurtati qabel (R382W u V637M) ġew identifikati f'ħames u seba' pazjenti, rispettivament. Il-varjant P639L STAT3 ġie skopert f'żewġ pazjenti tal-istess familja li ppreżentaw il-fenotip kliniku tipiku AD-HIES. Il-missier miet bil-limfoma mhux ta’ Hodgkin tliet snin wara d-dijanjosi tiegħu ta’ AD-HIES. Asano et al. deskritti mutazzjonijiet patoġeniċi fl-istess residwu (P639) [28]. Il-varjazzjoni M660A STAT3 ġiet identifikata f'pazjent b'raxx tal-ġilda tat-twelid u ekżema, infezzjonijiet, u anormalitajiet tipiċi tal-wiċċ, u mutazzjonijiet magħrufa fuq l-istess residwu (M660) ġew irrappurtati li huma patoġeniċi [28, 29]. Il-varjanti ta 'STAT3 identifikati f'din il-koorti kienu evalwati qabel f'termini ta' attività bijoloġika mill-grupp tagħna u awturi oħra, li wrew li jaġixxu b'mod dominanti-negattiv (Tabella 1) [28, 29].

Fig. 2 Koorti sħiħa AD-HIES: mutazzjonijiet identifikati fuq il-ġene STAT3

Tabella 1 varjanti STAT3 identifikati

Data tal-laboratorju waqt id-dijanjosi

Fid-dijanjosi, il-livell IgE fis-serum varja minn 961 sa 54,805 kU/mL, b'livell medjan 'il fuq minn 5000 kU/mL (medja, 10,253.2 kU/mL; SD±13,225.03). L-għadd medjan assolut ta' eosinofili fid-demm kien 438.9 ċelluli/µL b'firxa minn 128 sa 18,543 ċellula/µL (medja, 1537 ċelluli/µL; SD±3587.7). Il-livell ta' IgG fis-serum kien inqas minn żewġ devjazzjonijiet standard f'żewġ pazjenti b'defiċjenza ta' IgG2. Pazjent wieħed kellu defiċjenza selettiva ta' IgA.

Karatteristiċi kliniċi fil-bidu, id-dijanjosi, u s-segwitu Fil-bidu tal-marda (Fig. 3)

L-istorja tal-pazjent kienet notevoli għal 93.3% (28/30) għall-involviment tal-ġilda. Raxx tal-ġilda tat-twelid kien l-ewwel sinjal kliniku f'50% (15/30) tal-pazjenti, filwaqt li 61.5% (16/26) esperjenzaw ekżema severa. Fil-bidu tal-marda, 96.7% tal-pazjenti (29/30) ippreżentaw mill-inqas infezzjoni waħda, li 60% minnha seħħet qabel 30 xahar ta' ħajja. Otite u sinusite rikorrenti kienu preżenti f'46.7% (14/30) u 30% (9/30) tal-pazjenti, rispettivament. Osteomjelite (2/30) u sepsis (2/30) it-tnejn kienu preżenti fil-bidu tal-marda f'6.7% tal-pazjenti.

Fid-dijanjosi tal-marda (Fig. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). It-testijiet tal-prick tal-allerġeni korrispondenti kienu pożittivi f'erba' pazjenti biss: tliet pazjenti f'10% u wieħed f'40%.

Matul is-segwitu (kors kliniku, trattamenti, u proċeduri) (Fig. 3)

Fl-aħħar segwitu, il-prevalenza tal-involviment infettiv tal-passaġġi tal-arja kienet 56.7%. Il-pazjenti kollha ġew ikkurati għal infezzjonijiet akuti jew kumplikazzjonijiet ibbażati fuq analiżi mikrobijoloġiċi bl-użu xieraq ta 'antibijotiċi jew mediċini antifungali kif rakkomandat [26]. Wara d-dijanjosi, meta wieħed iqis l-infezzjonijiet rikorrenti karatteristiċi ta 'din il-marda, inbdiet profilassi kronika (lokali jew sistemika) f'70% (21/30) tal-pazjenti. Profilassi antibijotika ngħatat lil 21 pazjent, inklużi 18-il pazjent ikkurati bi trimethoprim sulfamethoxazole u 2 b'amoxicillin-clavulanate. Azithromycin ingħata lill-pazjent li kien fadal għall-profilassi tal-bronkiectasis. (ara Fajl Addizzjonali 1: Tabella S1). Matul is-segwitu ġenerali, in-numru ta 'pazjenti b'axxessi tal-ġilda lokalizzati naqas minn 76.7% għal 56.7% (Fig. 3), u r-rata ta' pazjenti bi pnewmonja naqset minn 76.7% għal 46.7%, speċjalment jekk il-pazjent wera konformità tajba b'terapija fit-tul u segwitu regolari. Fl-aħħar segwitu, żewġ pazjenti oħra kellhom bronkiectasis wara l-infezzjoni u pazjent ieħor żviluppa pneumatoceles (Fig. 3) minkejja profilassi antibijotika. Emorraġija pulmonari seħħet f'żewġ pazjenti b'mard sever tal-pulmun parenkimali wara l-infezzjoni, li kienet letali f'wieħed mill-pazjenti. Infezzjoni pulmonari minn Aspergillus fumigatus seħħet wara dijanjosi f'erba' pazjenti, li wieħed minnhom kellu aspergilloma.

Fig. 3 Sinjali u sintomi fil-bidu, fid-dijanjosi, u waqt is-segwitu. Il-bar plot turi l-prevalenza (%) tas-sinjali u s-sintomi fil-bidu, id-dijanjosi, u s-segwitu fil-koorti ġenerali

Profilassi antifungali nbdiet fi 12-il pazjent minħabba infezzjonijiet fungali invażivi rikorrenti (Aspergillus fumigatus); sitta ġew ittrattati bil-fluconazole, erbgħa b'itraconazole, u t-tnejn l-oħra b'voriconazole. Terapiji lokali kroniċi nbdew fi 15-il pazjent għall-ekżema, filwaqt li l-oħrajn ġew ittrattati biss fuq talba. In-numru ta' pazjenti b'ekżema severa tul il-ħajja u li ħakk ħafna li jeħtieġu terapija kronika kontra l-istamina naqas minn 16 għal 8 waqt is-segwitu. L-okkorrenza ta 'kandidjasi mukokutanja u onychomycosis naqset matul is-segwitu minn 70 għal 56.7% (17/30) u 56.7 sa 40% (12/30), rispettivament. Diversi episodji ta' infezzjonijiet profondi ġew osservati matul il-perjodu ta' segwitu; pazjent wieħed kellu axxess tal-prostatiku rikorrenti assoċjat ma' kolanġite batterika rikorrenti u osteomjelite. Pazjent ieħor kellu axxessi tal-fwied u tal-frixa. Żewġ pazjenti nisa kellhom axxessi tas-sider rikorrenti, u pazjent wieħed kellu mastoidite rikorrenti. Infezzjonijiet u kumplikazzjonijiet dentali kienu komuni f'din il-koorti u rriżultaw f'riżultati severi, kif irrappurtat qabel [30]. Sinjali ta' involviment skeletriku, bħall-karatteristiċi tipiċi tal-wiċċ, ġew rikonoxxuti f'86.7% (26/30) tal-pazjenti, skoljożi ġiet iddijanjostikata fi 43.3%, u ġogi iper-estensivi ġew osservati wara l-adolexxenza. Fost il-pazjenti adulti, 50% (10/20) żviluppaw osteoporożi (identifikata minn DXA), li saret klinikament evidenti wara 30 sena. Ir-reġistru ma ġabarx dejta speċifika dwar il-fertilità. Madankollu, irreġistrajna seba’ pazjenti adulti, tliet nisa, u erba’ rġiel, b’disat itfal fosthom, sitta minnhom ġew affettwati, u tlieta kienu b’saħħithom. Tqala kienet osservata prospettivament. Pazjent waħda li esperjenzaw axxessi tas-sider rikorrenti esperjenzawhom ukoll waqt it-tqala. Wara l-ħlas vaġinali, it-treddigħ ġie interrott minħabba axxessi tas-sider li rkadew. Wara 6 xhur, il-pazjent żviluppa kanċer tas-sider u ġie kkurat b'mastektomija u terapija ormonali. Tumur malinn ġie djanjostikat fi 13.3% (4/30) tal-pazjenti. Żewġ pazjenti żviluppaw limfoma mhux Hodgkin, li ġiet iddijanjostikata fil-ħin tad-dijanjosi. Pazjent wieħed kellu kanċer tas-sider (kif imsemmi hawn fuq). Pazjent wieħed kellu neoplażma newroendokrinali tal-mukoża tal-istonku. Il-vaċċin pnewmokokkali ngħata wara d-dijanjosi fi 8/30 (26.7%) pazjenti, inklużi żewġ adulti, mingħajr ebda avveniment avvers. Pazjenti ta' siġra b'reazzjonijiet ta' antikorpi assenti għal tilqim wieħed jew aktar u wieħed b'titer IgG2 baxx inbdew fuq terapija ta' sostituzzjoni ta' immunoglobulina. Ħafna pazjenti rrappurtaw proċeduri kirurġiċi, inklużi estrazzjonijiet kirurġiċi tas-snien, drenaġġ ta 'axxessi tal-ġilda jew siti oħra, u bijopsiji tal-passaġġ gastrointestinali, lymph nodes, fwied u pulmuni. Proċedura kirurġika maġġuri osservata f'erba' pazjenti kienet lobectomy, inklużi żewġ pazjenti li għaddew minn lobectomy darbtejn. L-indikazzjonijiet għal-lobektomija kienu d-dijanjosi ta 'axxessi tal-pulmun f'żewġ pazjenti u pneumatoceles kbar fit-tnejn l-oħra, inkluż wieħed li kien ikkumplikat minn aspergilloma u kien irrappurtat qabel [31]. Fis-snin ta 'wara l-lobektomija, pazjent wieħed għadda minn emikolektomija għal axxessi u ieħor għadda minn koleċistektomija u prostatektomija minħabba kolanġite kronika u prostatite rikorrenti. Pazjent wieħed għadda minn mastoidektomija. Pazjent ieħor għadda minn nefrectomija matul it-tfulija għal axxess tal-kliewi, instab li kellu insuffiċjenza tal-kliewi fil-ħin tad-dijanjosi fl-età ta '20 sena, u kien jeħtieġ emodijalisi kronika sentejn wara.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Marda COVID-19

Matul il-kitba ta' dan id-dokument, l-infezzjoni SARS-CoV-2 ikkawżat il-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19), u l-pandemija seħħet u kellha impatt kbir fl-Italja. Fost is-27 pazjent li kienu ħajjin, żewġt itfal u ħames pazjenti adulti (ta’ età<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskussjoni

Dan il-manuskritt iservi bħala ħarsa lejn l-istorja naturali ta '30 pazjent b'mutazzjonijiet ikkonfermati AD-HIES STAT3 dominanti negattivi f'Reġistru Taljan b'ħin ta' osservazzjoni kumulattiv ta '721.1 snin ta' pazjent (mill-bidu tal-marda). Huwa jespandi fuq id-dejta STAT3 ippreżentata f'pubblikazzjoni preċedenti li tħares lejn il-grupp kollu ta' pazjenti b'HIES mir-Reġistru IPINet [32]. Dan l-istudju jiddokumenta perjodu ta 'segwitu kumulattiv ta' 278.7 pazjent snin wara d-dijanjosi li huwa wieħed mill-itwal rrappurtati sal-lum [18, 19], li jippermettilna niddeskrivu u nifhmu aħjar l-istorja naturali ta 'din il-marda intriganti u rari. Bħalissa, ġew irrappurtati 150 varjant STAT3 f'pazjenti b'HIES. F'wieħed mill-istudji preċedenti tagħna, aħna kkaratterizzajna funzjonalment diversi mutazzjonijiet STAT3 identifikati f'din il-koorti [29]. F'pazjenti b'mutazzjonijiet fid-dominju SH2 (V637M), osservajna tnaqqis notevoli fil-fosforilazzjoni ta 'STAT3 meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom, u attività anormali li torbot id-DNA. Osservajna żbilanċ profond taċ-ċitokini, partikolarment fl-indeboliment tas-sinjalar IL-10. Fil-fatt, l-espressjoni ta' molekuli anti-infjammatorji bħal SOCS3, IL{24}}ra, u CXCL8 tnaqqset, u maturazzjoni anormali taċ-ċelluli dendritiċi derivati ​​minn IL-10-tista' tkun ir-raġuni għall-produzzjoni miżjuda ta' pro- ċitokini infjammatorji. Studju komprensiv minn Asano et al. (2021) kkaratterizzat ġenetikament varjanti STAT3 f'HIES. Inkludiet il-varjanti kollha misjuba fil-pazjenti tal-koorti tagħna. Huma stabbilixxew li l-mekkaniżmi patoġeniċi ta 'mutazzjonijiet AD-HIES STAT3 eterozigoti jistgħu jiddependu biss fuq dominanza negattiva [28]. Huma wrew li 95.3% tal-varjanti STAT3 ikkodifikaw proteini STAT3 bi ftit jew xejn attività.

Id-dejta f'dan l-istudju hija ppreżentata billi tiġi analizzata l-inċidenza ta 'manifestazzjonijiet fil-ħin tad-dijanjosi versus is-segwitu, li turi riżultati mtejba wara l-intervent ta' espert IEI. Minkejja li l-karatteristiċi kliniċi karatteristiċi kienu preżenti minn età żgħira ħafna (67.7% tal-pazjenti esperjenzaw il-bidu tal-marda qabel l-età ta '12-il xahar), l-età medjana fid-dijanjosi kienet 12.1 snin, simili għall-koorti USIDNET (13.8 snin) [19], u bejn wieħed u ieħor id-doppju kemm tal-koorti Franċiżi (6.8 snin) [18] kif ukoll dawk Ċiniżi (5.8 snin) [20]. Id-dewmien dijanjostiku misjub fl-istudju preżenti kien ta '16.6 snin±13.9, li huwa konsistenti mal-fatt li ħafna mill-pazjenti li ġew fiċ-ċentri ta' referenza tal-IEI kienu diġà fi żmien adult. F'din il-koorti, żewġ missirijiet ġew iddijanjostikati biss wara li wliedhom ġew riferuti għaċ-ċentru tal-IEI ta 'riferiment. Għalkemm it-tnejn ippreżentaw fenotipi tipiċi, kellhom ħafna infezzjonijiet, u għaddew minn bosta evalwazzjonijiet mediċi, id-dijanjosi qabel ma kinitx imwettqa, u mietu fi żmien qasir wara li waslu fiċ-ċentru tal-IEI. Dan huwa frustranti għaliex l-ewwel pazjent f'din il-koorti ġiet iddijanjostikata f'10 snin f'wieħed miċ-ċentri IPINet fl-1977, ftit snin wara l-ewwel rapport tal-każ, u d-dijanjosi kienet ibbażata fuq il-karatteristiċi kliniċi tipiċi tagħha AD-HIES, anki qabel l-identifikazzjoni tal-ġene tal-marda kawżattiva STAT3. Madankollu, tobba ġenerali, pedjatri, pulmonologi, u dermatologi li ma jkunux konxji ta 'immunodefiċjenzi primarji ħafna drabi għadhom ma jagħrfux is-sinjali patognomoniċi ta' AD-HIES (Fig. 4) u ħafna drabi jiddijanjostikaw ħażin IgE elevati u ekżema bħala sinjali ta 'allerġija jew urtikarja kronika, anki jekk hemm storja medika notevoli għal infezzjonijiet rikorrenti, anke gravi daqs axxessi tal-ġilda u pneumatoceles (Fig. 3). F'pazjenti b'AD-HIES, minkejja li r-riżultati RAST huma pożittivi għal ħafna mill-allerġeni ttestjati, il-prick tests ħafna drabi jkunu negattivi u ma jikkonfermawx allerġiji għall-ikel u inalanti. Tabilħaqq, intwera li l-IgE, anki jekk prodotta fi kwantitajiet ogħla, għandha affinità aktar baxxa għall-allerġeni [33]. Il-finanzjament ta 'IgE fis-serum elevat u riżultati negattivi tat-test tal-prick jitfa' dubju fuq id-dijanjosi tal-allerġiji. Din hija ħjiel għal AD-HIES: diskrepanza għolja għandha tiġi kkunsidrata fid-dijanjosi differenzjali.

Kif muri fil-Fig. 5, analiżi tad-dewmien dijanjostiku fil-koorti tagħna żvelat titjib fin-numru ta 'dijanjosi wara l-2007 fejn ġie identifikat il-ġene responsabbli biex jikkawża AD-HIES, speċjalment fost adulti li ma kinux klinikament dijanjostikati fit-tfulija. Il-fehim tal-ġenetika wara l-marda tejjeb ukoll id-dijanjosi qabel l-età ta '5 snin f'ħafna tfal, u naqqas id-dewmien dijanjostiku. L-istampi u s-sejbiet kliniċi tal-pazjenti f'dan l-istudju jixbħu lil dawk ta 'koorti AD-HIES oħra rrappurtati [18-23]. Madankollu, osservajna varjabilità klinika konsiderevoli fost individwi li jkollhom l-istess mutazzjoni eterozigota STAT3, inkluż bejn dawk mill-istess familja. Raxx tat-twelid, li huwa meqjus patognomoniku, kien osservat f'50% tal-każijiet, bħal f'koorti oħra [18, 34]. Kif deskritt band'oħra [18, 20, 22], l-aktar sinjali frekwenti fil-bidu kienu ekżema (86.7%) u infezzjonijiet (76.7%) bħal axxessi tal-ġilda rikorrenti, pnewmonja, u mukokandidjasi. Il-mard tal-pulmun u l-kumplikazzjonijiet tiegħu huma rrappurtati li huma l-karatteristiċi ewlenin li jaffettwaw il-pronjosi ta’ dawn il-pazjenti. Simili għall-koorti USIDNET [19], 76.7% tal-pazjenti tagħna kellhom mill-inqas okkorrenza storika waħda ta 'pnewmonja rrappurtata mad-dijanjosi. Ir-rata ta 'pazjenti bi bronkiectasis (46.7%) jew pneumatoceles (43.3%) fid-dijanjosi kienet ogħla minn dik tal-koorti USIDNET [19], iżda mhux differenti b'mod sinifikanti minn dik tal-koorti Franċiża [18]. Dejta lonġitudinali wriet li r-rata ta 'pazjenti li kellhom mill-inqas okkorrenza waħda ta' pnewmonja matul il-perjodu ta 'segwitu naqset minn 76.7% għal 46.7% minħabba profilassi antimikrobiċi u antifungali. Irrispettivament minn dan, madankollu, il-ħsara fil-pulmun avvanzat (bronkiectasis+6.6% u pnewmatoceles+3.3%), u erba' pazjenti kellhom bżonn lobectomies biex jikkuraw il-mucoceles. Dewmien dijanjostiku twil ikkontribwixxa wkoll għal ħsara fil-pulmun u tiswija fqira tat-tessut pulmonari minħabba l-mutazzjonijiet STAT3-LOF [35].

Ir-rakkomandazzjonijiet attwali għat-trattament ta 'AD-HIES huma fil-biċċa l-kbira ta' appoġġ u jinkludu antibijotiċi profilattiċi kontinwi, kopertura antifungali, u trattament bikri ta 'infezzjonijiet. Fost il-koorti ġenerali, 70% tal-pazjenti nbdew fuq profilassi antimikrobika fil-ħin tad-dijanjosi, li hija komparabbli ma 'dak tal-koorti USIDNET [19]. Fost il-pazjenti kkurati, 95% kienu kkurati bi trimethoprim-sulfamethoxazole jew ekwivalenti, u 57.1% bi profilassi antifungali. Aħna osservajna li n-numru ta’ pazjenti li qed jirċievu profilassi antifungali żdied maż-żmien hekk kif ir-rata ta’ pazjenti li nqalbu għal itraconazole u voriconazole minn fluconazole żdiedet minħabba r-reżistenza ta’ Aspergillus u Candida spp. Terapija topika għall-ekżema, flimkien ma' profilassi antibijotika, naqqset ir-rata ta' pazjenti kemm b'ekżema severa (− 19.4%) kif ukoll b'axxessi tal-ġilda (− 20%). STAT3 għandu rwol fil-funzjoni taċ-ċelluli B, kemm bi tnaqqis fil-produzzjoni ta 'antikorpi kif ukoll interazzjoni ma' ċelluli T helper follikulari. Għandha tingħata attenzjoni partikolari lill-evalwazzjoni tal-livelli tas-serum tas-subklassi IgG, il-perċentwali tal-memorja taċ-ċelluli B mibdula, u r-rispons għat-tilqim pnewmokokkali fid-dijanjosi (u waqt is-segwitu). Minkejja r-rata għolja ta’ ħsara fil-pulmun, tmien pazjenti biss irċevew vaċċin pnewmokokkali. F'rapport reċenti mill-USIDNET [19], it-tilqim pnewmokokkali esponew lill-pazjenti għar-riskju ta' ulċerazzjoni fil-ġilda. Aħna ma osservajnax avvenimenti avversi bħal dawn fil-pazjenti tagħna, la fit-tfal u lanqas fl-adulti li għaddew minn tilqim pnewmokokkali (kemm polysaccharide jew konjugat). Fl-opinjoni u l-esperjenza tagħna, vaċċini pnewmokokki għandhom ikunu rakkomandati ħafna kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal. Huwa meħtieġ aktar studju biex jikkonferma l-effetti ta’ dawn il-vaċċini. Matul il-pandemija tal-COVID-19, it-tilqim b'vaċċini mRNA sar b'mod estensiv fuq il-koorti tagħna mingħajr ebda kumplikazzjonijiet, u ġew osservati risponsi normali tal-antikorpi.

Fig. 4 Sinjali patognomoniċi. Il-figura turi l-avvenimenti karatteristiċi tal-pazjenti b'AD-HIES: ekżema kronika A u B; C axxess kiesaħ tal-ġilda tas-sider; D riġel tal-lemin b'cellulite nekrotizzanti wara kirurġija ta 'Liposuction; E pneumatocele b'aspergilloma; F pneumatocele b'empiema; G onikomikożi;

Fig. 5 Distribuzzjoni tad-dijanjosi skont is-sena tad-dijanjosi tal-pazjent u l-età tiegħu/tagħha fid-dijanjosi. Il-plott turi l-età tal-pazjenti fid-dijanjosi relatata mas-sena tad-dijanjosi. Fl-2007 ġie identifikat il-ġene STAT3

Pazjenti tas-siġar bdew fuq terapija ta' sostituzzjoni ta' immunoglobulina (Ig RT) minħabba nuqqas ta' rispons għat-tilqim u livelli baxxi ta' IgG2 fis-serum. Rapporti preċedenti kemm mill-cohorts USENET kif ukoll Franċiżi wrew li l-użu ta 'Ig RT f'pazjenti b'AD-HIES jista' jnaqqas in-numru ta 'każijiet ta' pnewmonja batterika [18, 19], kif osservajna. Madankollu, għad m'hemm l-ebda studji li jindirizzaw l-effikaċja tal-użu regolari ta 'Ig RT f'pazjenti b'AD-HIES, u jekk is-sigurtà tiegħu għandhiex tkun fdata f'pazjenti b'livelli ta' serum iper-IgG, li nstabu f'erba' adulti b'AD- HIES f'din il-koorti. L-ebda wieħed mill-pazjenti f'din il-koorti ma kien għadda minn trapjant tal-mudullun. Għad hemm ħafna kontroversji dwar dan it-trattament għal AD-HIES [36, 37], u hija meħtieġa aktar dejta dwar il-komprensività tal-marda. Is-sopravivenza tal-pazjent tidher li hija affettwata prinċipalment minn kumplikazzjonijiet permanenti u irriversibbli relatati ma 'bosta infezzjonijiet li seħħew qabel id-dijanjosi. F'ħafna pazjenti, saret id-dijanjosi korretta, u t-terapija bdiet meta l-pazjent ġie riferut lil espert tal-IEI. Madankollu, il-pazjenti spiss jaslu fiċ-ċentri tal-IEI fi żmien adult u diġà għandhom ħafna kumplikazzjonijiet permanenti u irriversibbli. L-inċidenza osservata ta' kumplikazzjonijiet relatati mal-età, bħall-osteoporożi u tumuri malinni, kienet ogħla b'żieda fl-età tal-pazjent u tista' tkun relatata mad-difett ġenetiku sottostanti. L-osteoporożi għandha tiġi evalwata mit-tfulija, u għandha tiġi implimentata terapija preventiva adegwata.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

fattur fl-evitar ta’ kumplikazzjonijiet u fit-titjib tal-għomor tal-ħajja, partikolarment fl-istadju ta’ tranżizzjoni minn ċentri IEI pedjatriċi għal dawk għall-adulti. Għodda mfassla apposta għall-valutazzjoni tal-kwalità tal-ħajja tgħin biex ittejjeb il-ġestjoni u r-riżultati tal-pazjenti matul dan il-perjodu ta’ tranżizzjoni. Bħala konklużjoni, permezz tal-analiżi lonġitudinali mid-dijanjosi sas-segwitu, dan l-istudju jenfasizza xi punti ċentrali għad-disturb rari AD-HIES li nixtiequ nipproponu: dewmien dijanjostiku għandu jiġi evitat; it-titjib tal-għarfien fi speċjalisti mhux tal-IEI dwar il-prova klinika tal-AD-HIES u l-ħomor fags tiegħu għandu jkun prijorità; l-istorja medika għandha tiġi evalwata bir-reqqa u jekk ikun hemm suspett ta' AD-HIES, il-ġenetika għandha tkun dejjem indirizzata; mad-dijanjosi, il-pazjenti kollha b'AD-HIES għandhom jiġu skrinjati u kkurati għal kwalunkwe kumplikazzjonijiet, b'mod partikolari għal kumplikazzjonijiet pulmonari; għandhom jinbdew kemm profilassi antibijotika kif ukoll antifungali flimkien ma 'terapija lokali għall-ekżema kronika u l-prevenzjoni tal-mukokandidjasi; tilqim għandu jiġi proposti peress li t-tilqim attwali kontra l-pnewmokokki jidher li huwa sigur f'pazjenti b'HIES; Id-difetti taċ-ċelluli B għandhom jiġu esklużi u l-pazjenti għandhom jiġu kkurati fil-preżenza ta 'ipogammaglobulinemija; l-osteoporożi għandha tiġi evalwata u evitata jew ittrattata fi kwalunkwe età; u pazjenti nisa adulti għandhom jiġu skrinjati bir-reqqa għal axxessi tas-sider, kif ukoll irġiel adulti għal axxessi tal-prostata. L-istorja medika estremament kumplessa ta 'uħud minn dawn il-pazjenti qanqlet dan il-manuskritt, kif għamlet l-intenzjoni li tikkontribwixxi biex jiġu stabbiliti pedamenti għal protokoll internazzjonali kondiviż biex jimmaniġġja u jikkura din il-marda rari. Dan sar bil-għan li titjieb it-tbatija ta’ dawn il-pazjenti li ħafna drabi jissaportu kollox bil-proverbjali “paċenzja ta’ Ġob”.

Referenzi

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. STAT3 hyper-IgE syndrome aġġornament u mistoqsijiet mhux imwieġba. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https:// doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, et al. Mutazzjonijiet STAT3 fis-sindromu iper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Is-sindromu ta' Job. Axxessi stafilokokki rikorrenti, "kesħa". Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Iperimmunoglobulinemija estrema E u suxxettibilità żejda għall-infezzjoni. Pedjatrija. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, et al. Difett fil-kimotassi tal-granuloċiti newtrofili fis-sindromu ta 'Job ta' axxessi stafilokokkali "kesħa" rikorrenti. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Sindromu Hyper-IgE b'infezzjonijiet rikorrenti - disturb multisistemi dominanti awtosomali. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, et al. Mutazzjonijiet dominanti-negattivi fid-dominju li jgħaqqad id-DNA ta 'STAT3 jikkawżaw sindromu ta' hyper-IgE. Natura. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, et al. Mutazzjonijiet f'STAT3 u linji gwida dijanjostiċi għas-sindromu ta' hyper-IgE. J Allerġija Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Sindromi ta' IgE iper: karatteristiċi kliniċi u molekulari. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Mekkaniżmi molekulari ta 'l-anormalitajiet immunoloġiċi fis-sindromu iper-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, et al. Is-sinjalar intrinsiku taċ-ċelluli B permezz tar-riċettur IL-21 u STAT3 huwa meħtieġ biex jiġu stabbiliti risponsi ta' antikorpi ta' ħajja twila fil-bnedmin. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, et al. STAT3 huwa meħtieġ għas-sekrezzjoni ta' IgE indotta minn IL-21-minn ċelluli B inġenji umani. Demm. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, et al. Mekkaniżmi molekulari ta 'immunità mukokutanja kontra speċi Candida u Staphylococcus. J Allerġija Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, et al. Forma riċessiva ta' sindromu ta' hyper-IgE permezz ta' tfixkil ta' traskrizzjoni u attività ta' STAT3 dipendenti fuq ZNF341-. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, et al. Mutazzjoni biallelic f'IL6ST li tikkodifika l-ko-riċettur GP130 tikkawża immunodefiċjenza u kranjosinostożi. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, et al. Id-defiċjenza ta' ERBIN tgħaqqad id-difetti fil-mogħdija STAT3 u TGF ma' l-atopy fil-bnedmin. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, et al. Ir-rabta ġenetika tas-sindromu ta' l-iper IgE mal-kromożoma 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, et al. Defiċjenza awtosomali dominanti STAT3 u sindromu ta 'iper-IgE: karatteristiċi molekulari, ċellulari, u kliniċi minn stħarriġ nazzjonali Franċiż. Mediċina. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, et al. Sindromu awtosomali dominanti iper IgE fir-reġistru USENET. J Allerġija Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, et al. Manifestazzjonijiet kliniċi u analiżi ġenetika ta '17-il pazjent b'sindrome awtosomali dominanti ta' hyper-IgE fiċ-Ċina kontinentali: rapporti ġodda u reviżjoni tal-letteratura. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, et al. Sindromu awtosomali dominanti iper IgE minn ċentru wieħed f'Chongqing, iċ-Ċina (2009–2018). Scand J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, et al. L-ewwel koorti ta 'pazjenti Iranjani b'sindromu ta' iper immunoglobulina E: segwitu fit-tul u analiżi ġenetika. Pediatr Allerġija Immunol. 2019;30(4):469–78. https:// doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, et al. Profil kliniku tas-sindromu iper-IgE fl-Indja. Quddiem Immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, et al. Ir-Reġistru Taljan għall-immunodefiċjenzi primarji (Netwerk tal-Immunodefiċjenza Primarja Taljana; IPINet): għoxrin sena esperjenza (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Ġbir u trasferiment ta' data: il-mudell AIEOP. Trapjant tal-Mudullun. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Miġbur minn http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, et al. Sindrome ta' IgE iper: anafilassi f'pazjent li jġorr il-mutazzjoni N567D STAT3. Pediatr Allerġija Immunol. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, et al. Il-varjanti tal-STAT3 tal-bniedem huma l-bażi tas-sindromu iper-IgE awtosomali dominanti b'dominanza negattiva. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, et al. Mutazzjonijiet tad-dominju SH2-f'STAT3 f'pazjenti b'sindromu ta' hyper-IgE jirriżultaw f'indeboliment tal-funzjoni IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, et al. Sindromu Hyper-IgE: implikazzjonijiet dentali. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, et al. Pneumatocele kkumplikat minn axxess tal-pulmun fungali fis-sindromu ta 'Job. Lobektomija b'suċċess bl-għajnuna ta 'torakoskopija bil-vidjo. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https:// doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, et al. Is-sindromu ta' iper-IgE awtosomali dominanti huwa assoċjat mad-dehra ta' infezzjonijiet kmieni fil-ħajja u/jew raxx tat-twelid: evidenza mill-koorti Taljana ta' 61 pazjent b'IgE elevata. J Allerġija Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, et al. Dermatite atopika, sindromi STAT3- u DOCK8-hyper-IgE huma differenti fil-mudell ta' sensitizzazzjoni bbażat fuq IgE. Allerġija. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, et al. Dermatite u r-raxx tat-twelid tas-sindromu ta' hyper-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, et al. Il-livelli tal-metalloproteinase fil-plażma huma disregolati fit-transducer tas-sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 3 mutated hyper-IgE syndrome. J Allerġija Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, et al. Strateġiji ta' trattament tas-sindrome ta' iper IgE awtosomali dominanti u riżultati kliniċi. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, et al. Trapjant ta' ċelluli staminali ematopojetiċi jsolvi d-difett immuni assoċjat mas-sindrome ta' iper-IgE dominanti-negattiv STAT3-. J Clin Immunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.