Implikazzjonijiet ta' effetti mhux speċifiċi għall-ittestjar, l-approvazzjoni, u r-regolazzjoni ta' vaċċini
Sep 08, 2023
Astratt
Il-qafas attwali għall-ittestjar u r-regolazzjoni tal-vaċċini ġie stabbilit qabel ir-realizzazzjoni li l-vaċċini, minbarra l-effett tagħhom kontra l-marda speċifika tal-vaċċin, jista 'jkollhom ukoll "effetti mhux speċifiċi" li jaffettwaw ir-riskju ta' mard mhux relatat. Evidenza akkumulata minn studji epidemjoloġiċi turi li l-vaċċini f'xi sitwazzjonijiet jistgħu jaffettwaw il-mortalità u l-morbidità għal kull kawża b'modi li mhumiex spjegati mill-prevenzjoni tal-marda mmirata lejn il-vaċċin. Vaċċini ħajjin attenwati ġieli ġew assoċjati ma 'tnaqqis fil-mortalità u l-morbidità li huma akbar milli antiċipat. B'kuntrast, xi vaċċini mhux ħajjin f'ċerti kuntesti ġew assoċjati ma 'żidiet fil-mortalità u l-morbidità għal kull kawża. L-effetti mhux speċifiċi ħafna drabi huma akbar għan-nisa milli għall-irġiel. Studji immunoloġiċi pprovdew diversi mekkaniżmi li jispjegaw kif il-vaċċini jistgħu jimmodulaw ir-rispons immuni għal patoġeni mhux relatati, bħal permezz ta 'immunità intrinsika mħarrġa, granulopoiesis ta' emerġenza, u immunità taċ-ċelluli T eterologu. Dawn l-għarfien jissuġġerixxu li l-qafas għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolazzjoni tal-vaċċini jeħtieġ li jiġi aġġornat biex jakkomoda effetti mhux speċifiċi. Bħalissa, effetti mhux speċifiċi ma jinqabdux b'mod regolari fi provi kliniċi ta' fażi I–III jew is-sorveljanza tas-sigurtà ta' wara l-liċenzja. Pereżempju, infezzjoni bi Streptococcus pneumoniae li sseħħ xhur wara tilqim kontra d-difterite-tetnu-pertussis ma titqiesx bħala effett tat-tilqim, għalkemm l-evidenza tindika li tista’ tkun għal individwi nisa. Hawnhekk, bħala punt tat-tluq għad-diskussjoni, nipproponu qafas ġdid li jqis l-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini kemm fil-provi tal-fażi III kif ukoll wara l-liċenzjar.
cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità
Punti Ewlenin
Il-qafas eżistenti għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolamentazzjoni tal-vaċċini ma jqisx li l-vaċċini għandhom effetti wesgħin fuq is-sistema immuni li jistgħu jbiddlu r-riskju ta’ infezzjonijiet mhux relatati. Issa huwa ċar li l-vaċċini jista’ jkollhom effetti importanti mhux speċifiċi li kultant jistgħu jkunu ta’ benefiċċju kbir u xi drabi ta’ ħsara. Fil-prattika attwali, dan jista' ma jkunx innutat. Nipproponu qafas ġdid għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolamentazzjoni tal-vaċċini, bi provi ta’ fażi III, li għandhom jiġbru dejta dwar is-sintomi kollha li jinqalgħu matul is-segwitu, u bi provi ta’ fażi IV maħsuba biex jevalwaw l-effetti tal-vaċċin fuq is-saħħa ġenerali.
cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni
Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity
【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Introduzzjoni: Qafas Kurrenti għall-Ittestjar, l-Approvazzjoni, u r-Regolazzjoni tal-Vċċini
Il-vaċċini huma deskritti bħala preparazzjonijiet bijoloġiċi li jinduċu immunità lejn patoġenu speċifiku bl-induzzjoni ta’ ċelluli B li jipproduċu l-antikorpi speċifiċi għall-patoġenu, ċelluli tal-memorja B, ċelluli tal-memorja T, jew taħlita ta’ reazzjonijiet ċellulari, li jiftakru l-patoġenu u jirrispondu. malajr fuq sfida infettiva. Huwa magħruf sew li l-vaċċini jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi frekwenti iżda ġeneralment ħfief, bħal uġigħ fis-sit tal-injezzjoni, ħmura, uġigħ, u forsi deni jew għeja fil-jiem wara t-tilqim. Huwa aċċettat ukoll li l-vaċċini, f'ċirkostanzi rari, jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi serji li jistgħu jseħħu ġimgħat sa xhur wara t-tilqim. Il-proċess ta' ttestjar u approvazzjoni kliniku attwali huwa mibni fuq il-kunċetti ġeneralment aċċettati li ġejjin. Matul prova tal-fażi I, gruppi żgħar ta 'voluntiera b'saħħithom jirċievu l-vaċċin kandidat. Fil-fażi II, il-vaċċin jingħata lil individwi b'karatteristiċi li jaqblu ma' dawk li għalihom il-vaċċin il-ġdid huwa maħsub. Fil-fażi III, il-vaċċin jingħata lil eluf ta 'parteċipanti b'mod randomised u blinded, kemm b'intervent kif ukoll bi grupp ta' kontroll, li jittestjaw l-effikaċja u s-sigurtà. L-effikaċja hija tipikament l-objettiv primarju; is-sikurezza hija l-aktar komunement għan sekondarju. L-effikaċja hija tipikament evalwata billi jitqabblu l-gruppi mlaqqma u l-gruppi ta’ kontroll dwar l-okkorrenza tal-marda speċifika tal-vaċċin u/jew korrelati ta’ protezzjoni kontra l-marda klinika. Ma jeżistux protokolli standardizzati dwar kif il-provi tal-fażi III għandhom jiġbru dejta dwar is-sikurezza, iżda hemm xi linji gwida [1]. Tipikament, id-dejta dwar is-sigurtà tinġabar u tiġi rrapportata f'żewġ gruppi. Avvenimenti avversi "Solicitati" (AEs) huma avvenimenti mistennija relatati mar-reatoġeniċità, bħal uġigħ, ħmura, u nefħa fis-sit tal-injezzjoni, u tipikament jinġabru sa ġimgħatejn wara tilqim. Avvenimenti "mhux mitluba" huma avvenimenti mhux mistennija li jiġu rrappurtati spontanjament mill-parteċipant. Tipikament jinġabru sa 4 ġimgħat wara l-aħħar doża. Barra minn hekk, il-parteċipanti jiġu segwiti għal AEs serji (SAEs; mwiet u dħul fl-isptar għal kwalunkwe kawża) u kwalunkwe AEs speċifikati minn qabel ta’ interess speċjali għal 6 xhur wara l-aħħar doża. Għal vaċċini li fihom adjuvants ġodda, huwa rakkomandat li għandu jkun hemm segwitu għal mill-inqas 12-il xahar wara l-aħħar doża biex tippermetti d-dokumentazzjoni ta’ kwalunkwe mard awtoimmuni jew AEs immunomedjati oħra [1]. AEs rari tipikament ma jimmanifestawx fi programmi ta' provi kliniċi, u anke jekk jagħmlu dan, ġeneralment ikun hemm ftit wisq każijiet biex tiġi konkluża l-kawżalità. Pereżempju, jekk vaċċin ikkawża reazzjoni avversa serja f'1 minn kull 10,000 każ, ikun hemm bżonn studju bi 30,000 suġġett biex ikollu 95% ċans li jindividwa anke każ wieħed [2 ]. Għalhekk, wara li vaċċin ikun daħal fis-suq, hemm sistema ta' rappurtar fejn il-fornituri tal-vaċċini u l-pubbliku jistgħu jirrappurtaw problemi tas-saħħa ("sorveljanza tas-sigurtà wara l-liċenzjar"). Jekk ikun hemm dubju dwar l-effettività u s-sigurtà fil-ħajja reali ta’ vaċċin, ir-regolaturi jistgħu jeħtieġu wkoll li ssir prova tal-fażi IV, studju dwar is-sigurtà ta’ wara l-awtorizzazzjoni [3]. Dan il-qafas ħadem tajjeb biex iwassal bosta vaċċini ġodda fis-suq; vaċċini li kienu effettivi kontra l-marda speċifika li l-vaċċin kellu jimmira u li għaliha għandna assigurazzjoni raġonevoli li l-vaċċin mhuwiex assoċjat ma’ avvenimenti serji frekwenti li jbiddlu l-bilanċ benefiċċju/riskju. Madankollu, issa huwa evidenti li l-vaċċini jistgħu jaffettwaw ir-riskju ta’ mard ieħor b’modi li ma kinux previsti meta ġie stabbilit il-qafas attwali. Hawnhekk, nipproponu li huwa meħtieġ qafas ġdid għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolazzjoni tal-vaċċini. Dan il-qafas jinkludi valutazzjoni tal-effetti tal-vaċċin fuq infezzjonijiet għajr l-infezzjoni fil-mira, u fuq is-saħħa ġenerali (bħal mortalità għal kull kawża, sptar għal kull kawża, jew rati ta’ konsultazzjoni għal kull kawża).
F'dan li ġej, nipprovdu sfond għal din il-proposta, li hija bbażata fuq l-iskoperta tal-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini. Sussegwentement, aħna niddeskrivu l-kontorni tal-qafas propost, bħala punt tat-tluq għad-diskussjoni.
sistema immunitarja li żżid il-pjanti cistanche
1.1 Osservazzjonijiet ta' Effetti Mhux Speċifiċi ta' Vaċċini: Studji Epidemjoloġiċi
Storikament, hemm evidenza aneddotali li l-vaċċin tal-ġidri naqqas ir-riskju ta 'diversi mard ieħor [4]. Calmette, ko-inventur tal-vaċċin Bacillus Calmette-Guérin (BCG), innota li l-mortalità tnaqqset b'75% fost it-tfal imlaqqma b'BCG f'Pariġi, ħafna aktar milli jista 'jiġi spjegat mill-prevenzjoni tat-tuberkulożi; huwa spekula li l-vaċċin jista 'jkollu benefiċċji addizzjonali, li jsaħħaħ ir-reżistenza ġenerali kontra infezzjonijiet oħra [5]. Fis-sittinijiet u s-sebgħinijiet, il-virologu Russu Voroshilova wettaq provi kbar ta’ enteroviruses ħajjin, inkluż il-vaċċin orali tal-poljo, u sab li naqqsu b’mod sinifikanti r-riskju ta’ infezzjoni tal-influwenza [6]. Fis-snin tmenin, meta l-istazzjon tal-qasam Daniż-Guinean Ban Dim Health Project beda investigazzjoni sistematika dwar l-effetti ġenerali fuq is-saħħa ta’ vaċċini tat-tfulija użati b’mod rutina, deher ċar li l-biċċa l-kbira tal-vaċċini affettwaw il-mortalità u l-morbidità minn kull kawża aktar milli spjegat bil-prevenzjoni tal- marda fil-mira. Dawn l-effetti kienu msejħa "effetti mhux speċifiċi" tal-vaċċini [7]. Tfaċċat mudell b'differenzi fl-effetti bejn vaċċini ħajjin attenwati u vaċċini mhux ħajjin. Il-vaċċini ħajjin attenwati għandhom effetti mhux speċifiċi ta' benefiċċju b'mod ġenerali [8], effetti mhux speċifiċi ta' benefiċċju li jidhru waqt li huma l-vaċċin li ngħata l-aktar reċentement. Pereżempju, tfal Afrikani, li jirċievu vaċċini ħajjin, għandhom mortalità għal kull kawża konsiderevolment aktar baxxa meta mqabbla ma 'tfal li ma jirċievux vaċċini ħajjin, u d-differenza mhix spjegata minn differenzi fil-mortalità minħabba l-infezzjoni mmirata lejn il-vaċċin [8]. Minħabba li l-mortalità f'ambjenti bħal dawn hija prinċipalment dovuta għal mard infettiv, dan jissuġġerixxi li t-tilqim inaqqsu s-suxxettibilità għal infezzjonijiet mhux relatati jew is-severità tagħhom, u fejn kien possibbli li tiġi stratifikata skont il-kawżi tal-mewt, studji wrew effett partikolari kontra l-imwiet infettivi. 9, 10]. Ġiet osservata mortalità minn kull kawża aktar baxxa milli mistenni għal erba’ vaċċini ħajjin: vaċċin li fih il-ħosba, vaċċin tal-ġidri, vaċċin BCG, u vaċċin tal-poljo orali [8]. Id-dejta inizjali ġiet minn studji ta' osservazzjoni. Huwa diffiċli li jiġu ttestjati vaċċini diġà approvati fi provi randomised, iżda f'xi sitwazzjonijiet, kien possibbli, pereżempju, billi t-tfal jiġu randomizzati biex jirċievu l-vaċċin f'etajiet differenti, li jippermetti paragun imparzjali fuq it-tieqa taż-żmien bejn meta l-grupp bikri u il-grupp tard kienu mlaqqma. Provi randomised bħal dawn ikkorroboraw fil-biċċa l-kbira l-effetti mhux speċifiċi ta 'benefiċċju tal-vaċċin BCG [9, 11], vaċċin tal-ħosba [12, 13], u vaċċin tal-poljo orali [14]. Madankollu, is-sejbiet mhux dejjem kienu konsistenti [15–17], interpretati bħala possibbilment minħabba differenzi fir-razez tal-vaċċini, xi razez li għandhom effetti immunoloġiċi aktar b'saħħithom minn oħrajn[18], jew minħabba interazzjonijiet ma' vaċċini oħra li varjaw fil-frekwenza bejn il-prova. settings [19]. Għalhekk, l-effetti mhux speċifiċi huma dipendenti mill-kuntest [20]. B'kuntrast mal-vaċċini ħajjin, xi vaċċini mhux ħajjin, għalkemm protettivi kontra l-marda fil-mira tal-vaċċin, jistgħu jżidu r-riskju ta' infezzjonijiet oħra, partikolarment f'individwi nisa, f'ċerti kuntesti. Pereżempju, f’ambjenti bi dħul baxx, individwi nisa li jirċievu vaċċin mhux ħaj tad-diph theria-tetnu-pertussis (DTP) għandhom rata ta’ mortalità 1.5–2 darbiet ogħla minn individwi nisa li ma rċevewx il-vaċċin u riskju akbar simili. ogħla minn dak ta' individwi rġiel imlaqqma bid-DTP [21]. Dan il-mudell ġie osservat għal sitt vaċċini mhux ħajjin: [8] vaċċin DTP, vaċċin pentavalenti [22] (vaċċini DTP flimkien mal-epatite B u Haemophilus influenza tip B), vaċċin kontra l-epatite B [23], vaċċin kontra l-poljo inattivat[24], Vaċċin tal-influwenza H1N1 [25], u RTS, vaċċin tal-malarja S [26]. Dan ma kienx konsistenti fl-istudji kollha [27, 28], għalhekk l-effetti mhux speċifiċi, pożittivi kif ukoll negattivi, jistgħu jiġu modifikati—aktar ċari skont is-sess [8, 21], iżda wkoll minn fatturi bħall-amministrazzjoni ta’ oħrajn. tipi ta' vaċċini [8]. Dawn l-effetti mhux speċifiċi huma l-aktar evidenti meta vaċċin partikolari huwa l-aktar vaċċin riċenti. Il-biċċa l-kbira tal-istudji saru fost it-tfal, li normalment jirċievu tilqim frekwenti, u għalhekk hemm ftit studji dwar it-tul tal-effetti mhux speċifiċi, jekk ma jingħata l-ebda vaċċin ieħor. Madankollu, l-effetti mhux speċifiċi jidhru li jdumu mill-inqas 6 xhur [8, 29] u xi drabi jippersistu għal ħafna snin [30, 31]. L-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini kienu inizjalment osservati f'ambjenti bi dħul baxx b'mortalità għolja minħabba mard infettiv, iżda effetti mhux speċifiċi ġew irrappurtati wkoll f'xi studji minn ambjenti bi dħul għoli, li evalwaw ir-riskju ta' mard infettiv mhux immirat. dħul fl-isptar tal-mard [32, 33], li jikkorrobora li l-vaċċini jistgħu jaffettwaw ir-riskju ta 'infezzjonijiet mhux relatati.
benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni
1.2 Mekkaniżmi Immuni Sottostanti l-Effetti Mhux Speċifiċi tat-Tilqim
Jappoġġaw l-osservazzjonijiet konsistenti minn studji epidemjoloġiċi, studji immunoloġiċi wrew mill-inqas tliet effetti medjati minn vaċċin fuq is-sistema immuni li jistgħu jispjegaw kif vaċċin jista' jaffettwa r-riskju għal infezzjonijiet mhux relatati. L-ewwel, intwera li diversi vaċċini jbiddlu l-abbiltà taċ-ċelloli immuni intrinsiċi li jirrispondu għal sfidi sussegwenti mhux relatati, "immunità intrinsika mħarrġa" [34]. Monoċiti u ċelloli naturali qattiel minn bnedmin imlaqqma b'BCG juru produzzjoni mtejba ta 'ċitokini proinfjammatorji, mhux biss wara sfida b'Mycobacterium tuberculosis (il-patoġenu speċifiku) iżda wkoll wara sfida ma' patoġeni mhux relatati bħal Staphylococcus aureus u Candida albicans [35]. Dan huwa medjat permezz ta 'bidliet epiġenetiċi fil-promoturi u li jsaħħu l-ġeni taċ-ċitokini proinfjammatorji. L-implikazzjonijiet kliniċi ġew murija: meta vaċċin BCG ingħata lill-voluntiera umani qabel l-isfida bil-vaċċin tad-deni isfar ħaj, it-tagħbija virali tad-deni isfar fiċ-ċirkolazzjoni tnaqqset [36]. Bl-istess mod, fi studji sperimentali fuq il-bniedem, il-vaċċin BCG immodifika l-kors tal-infezzjoni sperimentali tal-malarja [37]. Fi studju reċenti, il-BCG intraveskali f'pazjenti b'kanċer tal-bużżieqa tal-awrina kkaġuna immunità mħarrġa u naqqas ir-riskju ta 'infezzjonijiet tal-apparat respiratorju [38]. Intwera taħriġ immuni naturali għal vaċċini ħajjin bħall-vaċċin BCG u l-vaċċin tal-ġidri [39] u aktar reċentement ukoll il-vaċċin COVID-19 ibbażat fuq adenovirus [40], u jista’ jispjega għaliex dawn il-vaċċini għandhom benefiċċju mhux speċifiku. effetti. B'kuntrast, diversi vaċċini mhux ħajjin (vaċċin DTP [41, 42], vaċċin tat-tifojde [43], u vaċċin tal-ġidri li ma jirreplikax [39]) intwerew li jinduċu tolleranza immuni innata lejn sfidi patoġeniċi mhux relatati. Iż-żieda fit-tolleranza intrinsika lejn patoġeni oħra tista' tispjega għaliex vaċċini mhux ħajjin huma assoċjati ma' suxxettibilità akbar għal infezzjonijiet oħra. Madankollu, il-mudell ta’ vaċċini ħajjin li jinduċu taħriġ immuni intrinsiku u vaċċini mhux ħajjin li jinduċu tolleranza intrinsika mhuwiex kompletament konsistenti minħabba li reċentement xi vaċċini mhux ħajjin bħall-vaċċin tal-influwenza inattivat ġew assoċjati ma’ induzzjoni ta’ immunità mħarrġa, għalkemm dawn l-effetti jidhru dipendenti fuq adjuvants fil-formulazzjoni [44, 45]. It-tieni, intwera li l-vaċċin BCG mogħti lit-trabi tat-twelid iwassal għal granulopoiesis ta’ emerġenza li tespandi l-pools tal-ħażna tan-newtrofili, u b’hekk tirrilaxxahom f’numri akbar b’rispons għal infezzjoni kontinwa jew sussegwenti b’patoġeni mhux vaċċini [46], spjegazzjoni plawsibbli għall- effetti protettivi qawwija tal-vaċċin BCG mogħti mat-twelid fuq il-mortalità minn kull kawża matul l-ewwel xahar tal-ħajja [9]. It-tielet, il-vaċċini jistgħu jinduċu ċelluli T cross-protettivi li jistgħu jirrispondu għal patoġeni mhux relatati mal-patoġenu tal-vaċċin. Pereżempju, fil-bnedmin, iċ-ċelluli CD8+ T speċifiċi għall-virus tal-influwenza trans-reattivi jistgħu jikkontribwixxu għal-limfoproliferazzjoni fil-mononukleosi infettiva assoċjata mal-virus Epstein–Barr [47] Il-mekkaniżmi immunoloġiċi sottostanti għad-differenzi tas-sess fl-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini għadhom ma ġewx mifhuma għal kollox, iżda huwa dokumentat tajjeb li individwi rġiel u nisa għandhom risponsi immuni differenti għal sfida ta 'patoġenu u li juru dinamika u kinetika differenti [48, 49]. Għalhekk, għandhom jiġu antiċipati riżultati differenti bbażati fuq is-sess [48, 49]. Għalkemm għad hemm skarsezza ta 'studji li jorbtu effetti immunoloġiċi mhux speċifiċi ma' effetti eterologi kliniċi, issa huwa ċar li l-vaċċini jaffettwaw is-sistema immuni b'modi addizzjonali lil hinn mill-induzzjoni ta 'immunità speċifika għall-vaċċin. Dan iżid il-plawżibbiltà bijoloġika mal-istudji epidemjoloġiċi li juru li l-vaċċini jistgħu jaffettwaw ir-riskju ta' infezzjonijiet mhux relatati. Dan l-għarfien ġdid jeħtieġ evalwazzjoni mill-ġdid tal-qafas attwali għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolamentazzjoni tal-vaċċini.
2 Lakuni fil-Prattika Kurrenti
2.1 Valutazzjoni Insuffiċjenti tal-Effett tat-Tilqim fuq Mard Infettiv Mhux Relatat u Mortalità u Morbidità għal Kull Kawża
Il-provi attwali tal-fażi III jistgħu jaqbdu infezzjonijiet mhux relatati bħala AEs, iżda avvenimenti bħal dawn ikunu "mhux mitluba" u rrappurtati biss fuq suspett mill-parteċipant jew investigatur fl-istudju. Jekk infezzjonijiet mhux relatati matul is-segwitu jwasslu għall-mewt jew l-isptar, dawn jinqabdu bħala SAEs, iżda l-istudji normalment ma jkollhomx il-qawwa biex jiskopru differenzi sinifikanti fl-SAEs bejn il-gruppi. Jekk kien hemm differenzi statistikament sinifikanti fir-rati ta 'SAEs bejn it-trattamenti, il-linji gwida jistipulaw li għandhom jiġu interpretati b'kawtela sakemm il-prova ma tkunx iddisinjata biex tindirizza ipoteżi speċifikati minn qabel rigward tali endpoints [1]. Barra minn hekk, huwa stipulat li l-plawżibbiltà bijoloġika li l-SAEs jistgħu jkunu relatati mat-tilqim għandha tiġi kkunsidrata meta tiġi deċiża l-ħtieġa għal aktar provi qabel jew wara l-liċenzja biex jiġu investigati u kwantifikati r-riskji potenzjali [1]. Bil-fehma attwali li l-effetti rilevanti indotti mill-vaċċin huma biss dawk li huma speċifiċi għall-patoġenu: jekk kien hemm differenza sinifikanti fl-okkorrenza ta’ SAEs minħabba infezzjonijiet mhux relatati fiż-żewġ gruppi — jew riskju aktar baxx jew ogħla fl-intervent milli f’ il-grupp ta 'kontroll—dan x'aktarx ikun attribwit għall-kumbinazzjoni, peress li jkun iġġudikat bijoloġikament mhux plawżibbli li kien minħabba l-vaċċin. Wara l-liċenzjar, il-professjonisti tas-saħħa u l-pubbliku mhux professjonali għandhom ftit idea li infezzjonijiet mhux relatati li jseħħu forsi ġimgħat sa xhur wara t-tilqim jistgħu jkunu relatati ma’ effetti wara t-tilqim, u għalhekk ma jkun hemm l-ebda rappurtar jew rappurtar limitat ħafna ta’ avvenimenti bħal dawn. Għaldaqstant, huwa possibbli li fil-programm tat-tilqim jiġi introdott vaċċin ġdid li huwa assoċjat ma 'effetti fuq infezzjonijiet oħra u mortalità u morbożità minn kull kawża — pożittivi jew negattivi — mingħajr ma dawn jiġu skoperti. Bħala eżempju, il-vaċċin tal-ħosba "titer għoli" (HTMV) introdott mill-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa fl-1989 f'żoni b'inċidenza għolja ta 'infezzjoni tal-ħosba kien protettiv sħiħ kontra l-ħosba. L-introduzzjoni tiegħu kienet ibbażata fuq il-kapaċità tagħha li tinduċi serokonverżjoni fil-preżenza ta 'antikorpi materni u nuqqas ta' reazzjonijiet avversi meta mqabbla ma 'ftit mijiet ta' tfal li rċevew il-vaċċin standard tal-ħosba u 63 tifel u tifla mhux imlaqqma [50]. Meta riċerkaturi indipendenti eżaminaw l-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċin fi provi randomised, qabblu l-HTMV mal-vaċċin standard tal-ħosba, l-HTMV kien assoċjat ma 'irduppjar tal-mortalità f'individwi nisa meta mqabbel mal-vaċċin standard tal-ħosba [51]. Bi tweġiba, l-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa rtirat l-HTMV fl-1992 [52], meta dawn is-sejbiet kienu ġew replikati diversi drabi. Ir-riżultati tal-meta-analiżi mwettqa wara [53] indikaw li bil-livell ta' mortalità f'dak iż-żmien fl-Afrika, l-użu kontinwu tal-HTMV seta' wassal għal sa 500,000 mewt ta' nisa żejda fis-sena f' l-Afrika. Kieku riċerkaturi indipendenti ma vvalutawx l-effett ta 'HTMV fuq is-saħħa ġenerali, l-effetti negattivi mhux speċifiċi, u fatali ta' l-introduzzjoni ta 'HTMV f'individwi nisa x'aktarx ma jkunux innutati. Anke kieku ġiet osservata mortalità eċċessiva, bil-perċezzjoni attwali tal-mekkaniżmi tal-vaċċin, ftit li xejn kien jingħata ħsieb għall-possibbiltà li l-introduzzjoni tal-HTMV tkun assoċjata ma 'effetti fatali mhux speċifiċi, għal vaċċin iġġudikat effettiv u sigur. Bl-istess mod, il-prattika attwali ma tippermettix l-iskoperta ta’ effetti mhux speċifiċi ta’ benefiċċju tal-vaċċini.
2.2 Indipendenza tal-Kuntest versus Dipendenza tal-Kuntest
Bosta studji juru li individwi nisa jirrispondu b'risponsi ta 'antikorpi aktar b'saħħithom iżda wkoll aktar effetti sekondarji minn individwi rġiel [54-57]. Għalkemm is-saħħa tar-rispons immuni tista’ tvarja skont is-sess u fatturi oħra bħall-età [55–57] u l-latitudni ġeografika, il-prattika klinika attwali tassumi fil-biċċa l-kbira li l-effetti tal-vaċċin huma indipendenti mill-kuntest, jiġifieri, li vaċċin applikat b’mod korrett jinduċi vaċċin speċifiku. protezzjoni fil-biċċa l-kbira tal-individwi. Il-provi tal-Fażi III spiss jimmiraw għall-inklużjoni taż-żewġ sessi, iżda ħafna drabi jużaw kriterji ta' inklużjoni u esklużjoni pjuttost dejqa. Interventi oħra tas-saħħa li jistgħu jaffettwaw is-sistema immuni, bħal vaċċini oħra riċevuti qabel jew waqt segwitu, rarament jiġu kkunsidrati; vaċċini mogħtija fl-istess ħin jistgħu jiġu investigati, iżda biss biex jiġi identifikat jekk hemmx interferenza fil-ġenerazzjoni ta' reazzjonijiet immuni jew reatoġeniċità mhux aċċettabbli. Kif indikat fl-Introduzzjoni, l-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini, b'kuntrast, ivarjaw b'mod sinifikanti skont il-kuntest [8, 20]. Ir-rispons immuni għal vaċċin mhuwiex limitat għal ċelluli B u T speċifiċi iżda huwa influwenzat mill-istat tas-sistema immuni fil-ħin tat-tilqim, inklużi interventi oħra u fatturi esterni li jaffettwaw is-sistema immuni. Tali interazzjonijiet jistgħu ma jiġux ikkunsidrati minn vac sinologists, iżda huma magħrufa sew fil-farmakoloġija, fejn hija prattika standard li tfittex interazzjonijiet, pereżempju, bejn mediċini li jaffettwaw iċ-ċitokrom P450 [58]. Effetti mhux speċifiċi jistgħu jiddependu ħafna fuq l-ordni temporanja tat-tilqim [8]. Pereżempju, vaċċin DTP mhux ħaj mogħti wara vaċċin ħaj li fih il-ħosba huwa assoċjat ma’ żieda fil-mortalità minn kull kawża f’individwi nisa, filwaqt li vaċċin li fih il-ħosba mogħti wara vaċċin DTP huwa assoċjat ma’ mortalità mnaqqsa minn kull kawża [27 ]. Modifikaturi oħra tal-effett identifikati jinkludu interventi li jaffettwaw is-sistema immuni, bħal supplimenti ta 'vitamina A, u ko-morbiditajiet li jaffettwaw l-istatus immuni. L-effett tas-supplimentazzjoni tal-vitamina A intwera li jiddependi aktar fuq it-tilqim li jingħata bihom milli fuq il-grad ta’ defiċjenza ta’ vitamina A, li huwa ta’ benefiċċju kbir meta jingħata fiż-żmien ta’ vaċċin ħaj li fih il-ħosba, iżda mhux f’dak iż-żmien. ta’ vaċċin DTP mhux ħaj lil individwi nisa [59]. Interazzjonijiet jistgħu jseħħu wkoll bejn il-ġenerazzjonijiet. Il-priming tal-omm b'vaċċin jista' jinfluwenza r-rispons mhux speċifiku tat-tifel tagħha għat-tilqima, pereżempju, tilqim BCG huwa ferm aktar ta' benefiċċju għat-tfal ta' nisa li huma stess kienu mlaqqma b'BCG milli fit-tfal ta' nisa mhux imlaqqma b'BCG [60, 61]. Il-prattika attwali għalhekk għandha żewġ nuqqasijiet importanti: ma tenfasizzax valutazzjoni sistematika tal-effetti mhux speċifiċi fuq infezzjonijiet mhux relatati u l-effetti ġenerali fuq is-saħħa, u rari tikkunsidra modifikaturi tal-effett.
3 Qafas Ġdid propost
Biex tiskopri jekk vaċċin għandux effetti importanti mhux speċifiċi b'konsegwenzi għas-saħħa ġenerali, nipproponu qafas ġdid għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolamentazzjoni ta' vaċċin kontra marda li għaliha ma jkunx hemm diġà vaċċin eżistenti (Tabella 1) [Jekk ikun hemm huwa diġà vaċċin approvat kontra l-marda, se jkun hemm kunsiderazzjonijiet oħra: eż., jekk il-vaċċin il-ġdid u l-vaċċin approvat għandhomx jitqabblu direttament fi prova randomised; dan jagħmel sens kieku l-vaċċin approvat kien diġà ġie vvalutat għall-effetti mhux speċifiċi tiegħu].
3.1 Provi ta' Fażi III
• Il-provi għandhom jinkludu l-popolazzjoni fil-mira antiċipata, kif diġà rakkomandat, iżda mhux dejjem segwita [62]. • Il-grupp ta' kontroll għandu jkollu biss salina, trattament newtrali ieħor, jew l-ebda intervent—mhux vaċċin jew aġġuvant ieħor li jista' jkollu effetti mhux speċifiċi, u b'hekk ma jkunx kontroll veru [63]. • Il-provi għandhom idealment, jekk ikun possibbli, isiru b'popolazzjoni ta' studju kbira biżżejjed biex jiġi eskluż, bi grad speċifikat minn qabel ta' ċertezza, kwalunkwe riskju kbir ta' riżultati serji mill-vaċċin, bħal żieda fil-mortalità għal kull kawża jew dħul fl-isptar.
Tabella 1 Valutazzjoni attwali u proposta tas-sigurtà tal-vaċċin
• Segwitu sistematiku għas-sintomi kollha għandu jkun għal mill-inqas 12-il xahar biex jiġu rreġistrati riżultati tas-saħħa minn kull kawża, effetti mhux speċifiċi (pożittivi u negattivi), u AEs possibbli. Is-sintomi kollha li jseħħu matul it-tul kollu għandhom jiġu kkodifikati skont il-kategorija tas-sintomi/mard u skont is-sess u l-età. Għandhom jiġu rrapportati fil-pubblikazzjoni tal-prova u lill-awtoritajiet regolatorji f'dettall suffiċjenti biex jippermettu skrutinju minn riċerkaturi indipendenti. • Il-valutazzjoni tal-plawżibbiltà bijoloġika għandha tinkludi l-possibbiltà li infezzjoni mhux relatata jew żieda fis-severità ta' infezzjoni tista' tkun dovuta għal effetti mhux speċifiċi, pereżempju, infezzjoni bi Streptococcus pneumoniae li sseħħ xhur wara tilqim DTP jista' jkun effett tal-vaċċin. • Effetti speċifiċi kif ukoll mhux speċifiċi tal-vaċċin għandhom jiġu analizzati u rrappurtati, bl-applikazzjoni tal-prinċipju ta' intenzjoni-to-treat mill-jum tar-randomizzazzjoni. • Provi tal-vaċċini għandhom jirreġistraw u jirrappurtaw b'mod sistemiku interventi oħra pprovduti waqt segwitu li jistgħu jaffettwaw is-sistema immuni, pereżempju, jekk il-parteċipanti rċevew vaċċini oħra. L-effikaċja u s-sigurtà għandhom jiġu rrappurtati qabel u wara interventi addizzjonali bħal dawn. • B'mod parallel, huwa rakkomandat li jiġu mfittxija bijomarkaturi xierqa kemm għal effetti mhux speċifiċi pożittivi kif ukoll negattivi. Fil-futur, bijomarkaturi bħal dawn jistgħu potenzjalment iservu bħala sinjali "stop-go" diġà fil-provi tal-fażi I/II.
3.2 Ittestjar ta' wara l-Liċenzja
Ladarba vaċċin jiġi approvat, għandu jiġi allokat b'mod każwali biex jiġi żgurat li gruppi kbar ta' gruppi ta' popolazzjoni imlaqqma u mhux imlaqqma inizjalment komparabbli jkunu jistgħu jiġu segwiti u mqabbla maż-żmien. Dan jippermetti l-iskoperta ta' differenzi fl-inċidenza jew is-severità ta' mard ieħor u jipprovdi valutazzjoni tal-effett tal-vaċċin fuq is-saħħa ġenerali u l-kosteffettività tiegħu. Hemm diversi modi kif tagħmel dan. Mod wieħed huwa li tintroduċi t-tilqima l-ġdida fil-forma ta' prova randomized cluster; l-unità ta' randomizzazzjoni tista' tkun kliniċi ta' prattika ġenerali, muniċipalitajiet jew reġjuni. Tali provi randomised ibbażati fuq il-popolazzjoni twettqu fil-Finlandja [64]. Alternattivament, il-vaċċin jista 'jiġi introdott gradwalment, f'disinn step-wedge. Pereżempju, tibda t-tilqim f'reġjun wieħed u gradwalment, fuq xhur jew snin, tintroduċiha f'reġjuni oħra. Id-disinn finali tal-valutazzjoni ta’ wara l-liċenzja (kemm jekk titwettaq bħala prova randomised jew permezz ta’ roll-out step-wedge jew xi ħaġa oħra) għandu jiġi trijangulat abbażi ta’ għarfien minn qabel mill-prova tal-fażi III u informazzjoni dwar it-tip ta’ vaċċin . Ibbażat fuq l-evidenza attwali, jekk huwa tip ta 'vaċċin ġdid, jew jekk il-vaċċin ma jkunx ħaj, għandu jwassal għal prova randomised. Barra minn hekk, jekk il-prova tal-fażi III ma turix effett fuq il-mortalità jew il-morbidità għal kull kawża li hija konformi ma’ dak li kien antiċipat abbażi tal-effetti tal-vaċċin kontra l-marda fil-mira, u/jew jekk il-bijomarkaturi miġbura u/jew studji immunoloġiċi jiżvelaw sinjali ta’ żieda fit-tolleranza immuni intrinsika, dan għandu jwassal għal evalwazzjoni tal-fażi IV aktar bir-reqqa. Importanti, dawn il-valutazzjonijiet ta’ wara l-liċenzja għandhom jinkludu informazzjoni dwar il-kuntest għaliex, kif imsemmi, l-effett ta’ vaċċin fuq is-saħħa ġenerali huwa dipendenti fuq fatturi bħas-sess u jista’ jiġi modifikat mill-istatus tat-tilqim tar-riċevitur, minn vaċċini u interventi oħra. ir-riċevitur jirċievi waqt segwitu, u fatturi oħra li jistgħu jinfluwenzaw is-sistema immuni. Bħala minimu, programm għandu jivvaluta l-effetti ġenerali fuq is-saħħa ta’ vaċċini ġodda separatament għal individwi nisa u rġiel. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet iwasslu bil-mod il-mod għall-istabbiliment ta' bażi ta' data ta' għarfien globali dwar l-interazzjonijiet tal-vaċċini b'konsegwenzi kliniċi, u modi biex dawn jiġu ttestjati.
3.3 Konsiderazzjonijiet Ekonomiċi
L-ispiża biex issir prova tal-vaċċin tal-fażi III bħalissa hija r-responsabbiltà tal-iżviluppatur. Il-prospett tal-espansjoni tal-provi tal-fażi III biex jinkludu aktar parteċipanti jiġi bi spiża assoċjata konsiderevoli. Madankollu, b'riżultati aktar robusti dan jista' jnaqqas il-ħtieġa għal xi studji ta' wara l-liċenzja u l-benefiċċji tas-saħħa addizzjonali lil hinn mill-protezzjoni speċifika tal-mard jistgħu jirriżultaw f'teħid usa' tal-vaċċin, inevitabbilment appoġġjat mill-gvernijiet u l-awtoritajiet tas-saħħa. Għalhekk, hemm potenzjal għal ko-sponsorizzazzjoni bejn il-gvern u s-settur privat tal-provi tal-vaċċini tal-fażi III. Evalwazzjoni ta' wara l-liċenzja tista' sseħħ bħala prova ta' fażi IV, sponsorjata mill-iżviluppatur fi sħubija mal-gvern. Tabilħaqq, jista’ jkun preferibbli li s-sorveljanza għall-evalwazzjoni ta’ wara l-liċenzja tkun fil-ġurisdizzjoni unika tal-awtoritajiet tas-saħħa, biex tiġi żgurata l-awtentiċità.
3.4 Konsiderazzjonijiet Etiċi
Il-qafas propost iqajjem xi kunsiderazzjonijiet etiċi importanti. Anke f'sitwazzjonijiet mingħajr vaċċini eżistenti, xi wħud jargumentaw li l-grupp ta 'kontroll għandu jkollu xi tip ta' intervent. Madankollu, kif approvat minn panel ta’ esperti tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa, l-użu tal-plaċebo fi provi tal-vaċċini huwa etikament aċċettabbli meta ma jeżisti l-ebda vaċċin effikaċi u sigur [65]. Provi akbar ta' fażi III b'tul itwal jistgħu jikkawżaw dewmien fir-rilaxx ta' vaċċin ġdid. It-tnedija b'mod każwali jew f'pass ta' vaċċin ġdid ikun ifisser li l-vaċċin ma jkunx disponibbli għal kulħadd mid-data tal-approvazzjoni. Madankollu, minħabba r-realtà tal-limitazzjonijiet tal-kapaċità tal-produzzjoni flimkien mar-rilaxx ħafna drabi bil-mod ta 'vaċċin ġdid, il-qafas suġġerit mhux biss huwa realistiku iżda wkoll probabbilment aktar vantaġġuż għas-saħħa ġenerali tal-popolazzjoni. M'għadux difiżibbli li tiġi injorata l-evidenza li qed takkumula li l-vaċċini għandhom effetti wesgħin fuq is-sistema immuni u b'hekk ir-riskju għal infezzjonijiet oħra u fl-aħħar mill-aħħar ir-riskju ta' mortalità u morbożità minn kull kawża. L-injorar tal-effetti mhux speċifiċi tal-vaċċin jirriskja li vaċċini ġodda jżidu l-morbidità għal kull kawża u anke l-mortalità, u b'hekk iddgħajjef ħafna l-kredibbiltà tal-programmi tal-vaċċini. Pereżempju, l-introduzzjoni tal-HTMV kienet twassal għal żidiet kbar fil-mortalità tat-tfal li kieku l-effetti mhux speċifiċi ma nstabux minn investigaturi indipendenti. Biża 'hija li dawn il-bidliet proposti għall-qafas attwali għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolazzjoni tal-vaċċini jistgħu jiftħu l-bieb għal diskussjoni mhux ġustifikata dwar is-sikurezza tal-vaċċini, u għalhekk isaħħu l-moviment kontra t-tilqim. Madankollu, fil-fehma tagħna, ikun devastanti jekk il-moviment kontra t-tilqim jingħata dan it-tip ta 'setgħa biex jiddefinixxi, u possibilment jirrestrinġi, l-użu ta' metodu xjentifiku sod 'l quddiem. Aħna nemmnu li l-pubbliku se jifhem il-loġika ta 'dan l-approċċ raġunat, fir-rigward tas-saħħa, xjentifikament u ekonomikament. Probabbilment, dawn l-inizjattivi se jindirizzaw it-tħassib dwar is-sikurezza u jżidu l-fiduċja fl-awtoritajiet tas-saħħa biex itaffu l-eżitazzjoni dwar il-vaċċin u jiġġieldu r-retorika tal-moviment kontra t-tilqim.
Trab Cistanche
4 Konklużjonijiet
Bħalissa, hemm qafas żviluppat tajjeb għall-ittestjar, l-approvazzjoni u r-regolamentazzjoni tal-vaċċini. Madankollu, b'dak li nafu llum, mhux qed nittestjaw il-vaċċini bl-aħjar mod qabel l-introduzzjoni tagħhom. Hemm għadd dejjem jikber ta’ evidenza li l-vaċċini għandhom effetti wesgħin fuq is-sistema immuni u r-riskju ta’ infezzjonijiet mhux relatati. Biex jiġu ottimizzati l-benefiċċji tal-vaċċin, titnaqqas il-ħsara possibbli, u tinżamm il-fiduċja pubblika, huwa essenzjali li jiġi ddokumentat li vaċċin partikolari għandu effett nett ta' benefiċċju fuq is-saħħa ġenerali. B'din id-dokument, nittamaw li nibdew diskussjoni dwar kif dan jista' jitwettaq bl-aħjar mod.
Referenzi
1. MIN. Linji gwida dwar l-evalwazzjoni klinika tal-vaċċini: aspettattivi regolatorji; 2017. Serje tar-Rapport Tekniku tad-WHO 1004, Anness 9, 2017. Disponibbli fuq https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9
2. Onakpoya IJ. Avvenimenti avversi rari fi provi kliniċi: nifhmu r-regola ta 'tlieta. BMJ Evid Ibbażat Med. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Provi fuq il-post ta 'interventi tas-saħħa: kaxxa ta' għodda. Oxford: Oxford University Press; 2015
4. Mayr A. Jieħdu vantaġġ mill-effetti sekondarji pożittivi tat-tilqim tal-ġidri. J Vet Med B Infect Dis Vet Saħħa Pubblika. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Tilqim preventiv kontra t-tuberkulożi b'BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Voroshilova MK. Użu potenzjali ta' enteroviruses mhux patoġeniċi għall-kontroll tal-mard tal-bniedem. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. L-iżvilupp tal-kunċett ta 'effetti mhux speċifiċi ta' benefiċċju ta 'vaċċini ħajjin bi studji epidemjoloġiċi. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Teknoloġija Vac: żmien biex tinbidel il-paradigma? Lancet Infetta Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. BCG bikrija-Danimarka u mortalità tat-trabi tat-trabi li jiżnu<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Tilqim immedjat tal-Bacille Calmette Guérin lil trabi tat-twelid li jeħtieġu trattament perinatali fis-sala tal-maternità fil-Ginea Bissaw: prova kkontrollata randomised. J Infetta Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. Effetti mhux speċifiċi indotti mill-BCG fuq mard infettiv eterologu fi trabi tat-twelid Uganda: prova kkontrollata randomised investigatur-blind. Lancet Infetta Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Effetti mhux speċifiċi tal-vaċċin standard tal-ħosba f'età ta' 4.5 u 9 xhur fuq il-mortalità tat-tfal: prova kkontrollata randomised. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. L-effett tat-tieni doża ta 'vaċċin tal-ħosba fl-età ta' 18-il xahar fuq imwiet mhux aċċidentali u dħul fl-isptarijiet fil-Ginea Bissaw: analiżi interim ta 'prova kkontrollata randomised. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. L-effett tal-vaċċin tal-poljo orali mat-twelid fuq il-mortalità tat-trabi: prova randomised. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Żewġ provi randomised tal-effett tar-razza Russa ta’ Bacillus Calmette-Guérin waħdu jew b’vaċċin tal-poljo orali fuq il-mortalità tat-trabi tat-trabi li jiżnu<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Effett tat-tilqim bikri tal-ħosba b'żewġ dożi fuq il-mortalità tat-tfal u l-modifika mill-antikorp tal-ħosba materna fil-Ginea-Bissau, l-Afrika tal-Punent: prova kkontrollata randomised b'tikketta miftuħa b'ċentru wieħed. EClinicalMedicine. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Prova każwali f'żewġ ċentri ta 'doża bikrija addizzjonali ta' vaċċin tal-ħosba: effetti fuq il-mortalità u l-livelli tal-antikorpi tal-ħosba. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Tilqim u mortalità tat-twelid għal kull kawża. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Il-vaċċin tal-poljo orali għandu effetti mhux speċifiċi fuq il-mortalità minn kull kawża? Esperimenti naturali fi ħdan prova kkontrollata randomised ta 'vaċċin bikri tal-ħosba. BMJ Miftuħ. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Effetti benefiċi mhux speċifiċi ta' vaċċini ħajjin kontra COVID-19 u infezzjonijiet oħra mhux relatati. Lancet Infetta Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Id-difterite-tetnu-pertussis (DTP) hija assoċjata ma' żieda fil-mortalità tan-nisa? Meta-analiżi li tittestja l-ipoteżijiet tal-effetti mhux speċifiċi tad-differenza bejn is-sess tal-vaċċin DTP. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. L-għoti flimkien ta’ vaċċini ħajjin tal-ħosba u tad-deni isfar u vaċċini pentavalenti inattivati huwa assoċjat ma’ żieda fil-mortalità meta mqabbel ma’ vaċċini tal-ħosba u tad-deni isfar biss. Studju ta' osservazzjoni mill-Ginea Bissaw. Vaċċin. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Vaċċinazzjoni tal-epatite B assoċjata ma 'mortalità ogħla tan-nisa milli tal-irġiel fil-Ginea Bissaw: studju ta' osservazzjoni. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Żieda fil-proporzjon ta 'mortalità tan-nisa u l-irġiel assoċjati ma' vaċċini inattivati tal-poljo u difterite-tetnu-pertussis: osservazzjonijiet minn provi ta 'tilqim fil-Ginea Bissaw. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Kampanji ta' tilqim nazzjonali b'vaċċin tal-poljo orali jnaqqsu l-mortalità għal kull kawża: esperiment naturali fi ħdan seba' provi randomised. Front Saħħa Pubblika. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vaċċin kontra l-malarja u żieda fil-mortalità fil-bniet. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Assoċjazzjoni ta 'BCG, DTP, u vaċċini li fihom il-ħosba b'mortalità fit-tfal: reviżjoni sistematika. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Ir-reviżjoni tad-WHO tal-effetti mhux speċifiċi possibbli tal-vaċċin tad-difterite-tetnu-pertussis. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. "Effetti mhux speċifiċi tal-vaċċini": ħarsa analitika importanti, u sejħa għal workshop. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. It-tilqim kontra l-ġidri u t-tuberkulożi huma assoċjati ma’ sopravivenza aħjar fit-tul: studju Daniż ta’ koorti ta’ każi 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Assoċjazzjoni tat-tilqim BCG fit-tfulija b'dijanjosi sussegwenti tal-kanċer: segwitu ta' 60-sena ta' prova klinika. JAMA Netw Miftuħ. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Vaċċin ħaj kontra l-ħosba, gattone u rubella u r-riskju ta 'dħul fl-isptar għal infezzjonijiet mhux immirati. ĠAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risk of non-targeted infectious disease hospitalizations fost tfal Amerikani wara vaċċini inattivati u ħajjin, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Immunità mħarrġa: memorja għad-difiża innata tal-ospitanti. Mikrobi Ospitanti taċ-Ċelloli. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin jinduċi protezzjoni mhux speċifika dipendenti fuq NOD2-minn infezzjoni mill-ġdid permezz ta 'riprogrammazzjoni epiġenetika ta' monoċiti. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. It-tilqim BCG jipproteġi kontra infezzjoni virali sperimentali fil-bnedmin permezz tal-induzzjoni ta 'ċitokini assoċjati ma' immunità mħarrġa. Mikrobi Ospitanti taċ-Ċelloli. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Riżultati ta' infezzjoni kkontrollata tal-malarja umana wara tilqim BCG. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. BCG intravesical f'pazjenti b'kanċer tal-bużżieqa tal-awrina mhux invażiv tal-muskoli jinduċi immunità mħarrġa u jnaqqas l-infezzjonijiet respiratorji. J Immunother Cancer. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Effetti opposti ta' Vaccinia u Vaccinia Ankara modifikata fuq l-immunità mħarrġa. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Immunità mħarrġa tiġi indotta fil-bnedmin wara tilqim b'vaċċin tal-COVID-19 tal-vettur adenovirali. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Effetti immunoloġiċi interattivi, mhux speċifiċi ta 'Bacille Calmette-Guerin u tilqim tal-poljo inattivat tat-tetnu-difterite-pertussis: prova esplorattiva, randomised. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Effetti immunoloġiċi mhux speċifiċi għall-vaċċin differenzjali għas-sess tad-difterite-tetnu-pertussis u t-tilqim tal-ħosba. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Effetti differenzjali tal-vaċċin BCG fuq risponsi immuni indotti minn vaċċinazzjoni tad-deni tifojde polisakkarid vi: prova esplorattiva randomised. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Il-pajsaġġ epiġenomika u traskrizzjonali b'ċellula waħda tal-immunità għat-tilqim tal-influwenza. Ċellula. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Induzzjoni ta' immunità mħarrġa permezz ta' tilqim kontra l-influwenza: impatt fuq COVID-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Granulopoiesis ta 'emerġenza indotta mit-tilqim BCG tipprovdi protezzjoni rapida minn sepsis tat-twelid. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Ċelloli T CD8+ speċifiċi għall-virus tal-influwenza trans-reattivi jikkontribwixxu għal-limfoproliferazzjoni fil-mononukleosi infettiva assoċjata mal-virus Epstein Barr. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Id-differenzi bejn is-sess u s-sess fir-riżultati tat-tilqim tul il-kors tal-ħajja. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Differenzi bejn is-sess fl-effetti speċifiċi tal-vaċċini u mhux immirati tal-vaċċini. Vaċċin. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Tilqim ta' trabi ta' sitt xhur b'dożi differenti ta' vaċċini kontra l-ħosba Edmonston-Zagreb u Schwarz. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Differenzi speċifiċi għas-sess fil-mortalità wara tilqim tal-ħosba b'titlu għoli fis-Senegal rurali. Organ Dinji tas-Saħħa tal-barri. 1994;72(5):761–70.
52. Programm estiż dwar l-Immunizzazzjoni (EPI). Sigurtà ta' vaċċini ta' titer għoli kontra l-ħosba. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Mortalità tat-tfal wara tilqim kontra l-ħosba b'titru standard, medju jew għoli fl-Afrika tal-Punent. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Is-sess bijoloġiku jaffettwa l-effikaċja tal-vaċċin u l-protezzjoni kontra l-influwenza fil-ġrieden. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Effetti speċifiċi għas-sess tal-età u l-indiċi tal-massa tal-ġisem fuq ir-risponsi tal-antikorpi għal vaċċini tal-influwenza staġjonali fil-ħaddiema tal-kura tas-saħħa. Vaċċin. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Assoċjazzjoni ta 'fraġilità, età, u sess bijoloġiku ma' immunità indotta mill-vaċċin tal-messaġġier tal-koronavirus 2 tas-sindrome respiratorju akut f'adulti anzjani. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Bidliet assoċjati mal-età fl-impatt ta 'ster oids tas-sess fuq ir-reazzjonijiet tal-vaċċin tal-influwenza fl-irġiel u n-nisa. Vaċċini NPJ. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Interazzjonijiet tad-droga minħabba ċitokrom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Enigma: għaliex is-suppliment tal-vitamina A mhux dejjem inaqqas il-mortalità minkejja li d-defiċjenza tal-vitamina A hija assoċjata ma 'żieda fil-mortalità. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. Tilqim BCG mat-twelid u r-rata ta' dħul fl-isptar għal infezzjoni sa 15-il xahar fi tfal Daniżi: prova klinika multiċentrika randomizzata. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Priming tal-omm: Il-ċikatriċi tal-vaċċin tal-Bacillus Calmette-Guerin (BCG) fl-ommijiet ittejjeb is-sopravivenza tat-tarbija tagħhom b'ċikatriċi tal-vaċċin BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Il-vaċċini tal-COVID-19 se jsalvaw ħajjiet? Il-provi attwali mhumiex iddisinjati biex jgħidulna. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Użu ta' plaċebo fi provi ta' vaċċini: kawtela meta tuża vaċċini attivi bħala plaċebo. Vaċċin. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. L-effettività diretta u indiretta tal-vaċċin konjugat 10-valenti pnewmokokkali kontra l-ġarr fi prova randomised cluster. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Użu ta' plaċebo fi provi tal-vaċċini: rakkomandazzjonijiet ta' panel ta' esperti tad-WHO. Vaċċin. 2014;32(37):4708–12.