Immunophenotyping Tal-Mikroambjent tat-Tumur

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

It-tessut tat-tumur huwa spiss dipendenti fuq il-mikroambjent li fuqu jiddependi, u l-mikroambjent immuni tat-tumur (TIME) huwa sistema estremament kumplessa, li fiha diversi ċelluli immuni, ċelluli stromali u ċitokini jistgħu jinteraġixxu ma 'tumuri. Ir-regolamentazzjoni ta 'dawn in-netwerks tas-sistema immuni għandha interazzjonijiet kumplessi ma' tumuri u għandha impatt importanti fuq l-iżvilupp tat-tumur u r-rispons ta 'immunoterapija.

Benefiċċju ta 'cistanche: kontra t-tumur u mtejbamikroambjent immuni tat-tumur

Immunofenotip ġenerali tal-mikroambjent tat-tumur

L-istatus ġenerali tal-limfoċiti li jinfiltraw it-tumur (TILs) fil-mikroambjent tat-tumur (TME) huwa korrelatat mal-effikaċja tal-immunoterapija. Immaġini patoloġiċi standard tal-kanċer jistgħu jinkisbu bbażati fuq "tbajja tal-kompjuter" derivati ​​mit-tagħlim fil-fond u jintużaw għall-Identifikazzjoni tat-TILs tat-tumur. Skont l-istatus taċ-ċelloli immuni fil-ĦIN, mudelli ta 'infiltrazzjoni immuni tat-tumur jistgħu jinqasmu bejn wieħed u ieħor fi tliet tipi: tip ta' infjammazzjoni immuni, tip ta 'esklużjoni immuni u tip ta' deżert immuni. It-tip immuni-infjammatorju huwa kkaratterizzat mill-preżenza ta 'ċelluli CD8 plus u CD4 plus T fil-parenkima tat-tumur, akkumpanjata mill-espressjoni ta' molekuli ta 'kontroll immuni, li jissuġġerixxi li tali tumuri għandhom rispons immuni potenzjali kontra t-tumur għat-trattament ICIs. It-tip immuni-eskluż huwa kkaratterizzat mill-preżenza ta 'tipi distinti ta' ċelluli immuni fil-marġni aggressiv jew stroma tat-tumur, iżda mhux jinfiltraw il-parenkima tat-tumur. L-istudji analizzaw kampjuni qabel it-trattament kontra l-mewt taċ-ċelluli programmata 1 (PD-1)/u l-ligand tagħha (mewt taċ-ċelluli programmata-ligand 1, PD-L1), u r-riżultati juru li dawk li rrispondew jinvadu L-abbundanza taċ-ċelluli T CD8 plus kienet relattivament għoli fil-marġni sesswali, u t-teħid ta 'kampjuni serjali waqt it-trattament wera żieda fl-infiltrazzjoni taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T tal-parenkima tat-tumur. It-tip ta 'deżert immuni huwa kkaratterizzat minn nuqqas ta' ċelluli T abbundanti fil-parenkima jew stroma tat-tumur, li jirrispondu ħażin għall-ICIs. Riċentement, punteġġ immuni ġie propost bħala indikatur effettiv biex jikkaratterizza l-istatus immuni tat-TME, il-klassifikazzjoni tat-tumur, u biex ibassar ir-rispons u l-pronjosi tat-trattament, li jinvolvi l-espressjoni ta 'żewġ popolazzjonijiet ta' limfoċiti (CD8 plus u memorja [CD45RO plus ] ċelluli T) fil- ċentru u marġini invażivi tat-tumur. densità. MLECNIK et al evalwaw il-punteġġ immuni f'599 każ ta 'kampjuni tal-kanċer tal-kolorektum ta' stadju I-IV u kkonfermaw li kien korrelatat b'mod sinifikanti ma 'sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) u sopravivenza ġenerali (OS) ta' pazjenti b'tumur, u ħafna analiżi tal-Fatturi wrew ukoll il- superjorità tal-punteġġ immuni fit-tbassir tar-rikorrenza u s-sopravivenza tal-mard. Il-valur tal-punteġġi immuni fit-tbassir tal-effikaċja tat-terapija ICIs qed jiġi vvalidat fi provi kliniċi ta 'melanoma u kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar (NSCLC).

Ittejjeb l-immunità u Kontra t-tumur: cistamche supplimenti trab

Studju uża analiżi tat-traskriptome biex jikklassifika t-TME u kkonferma li s-sottotipi mikroambjentali jistgħu jintużaw bħala tbassir tal-effikaċja tal-immunoterapija. Ir-riċerkaturi l-ewwel fittxew il-letteratura ppubblikata għal firem ta 'espressjoni tal-ġeni funzjonali (Fges) ta' komponenti TME (bħal komponenti ewlenin tat-tumur, ċelloli immuni, ċelloli stromali, u popolazzjonijiet oħra ta 'ċelluli); imbagħad bniet komprensiv Delineate mudell wieħed ta 'TME; imbagħad uża databases multipli bħall-Atlas tal-Ġenoma tal-Kanċer (TCGA), Konsorzju Internazzjonali tal-Ġenoma tal-Kanċer (ICGC), jew Espressjoni tat-Tessut tal-Ġenotip (GTEx) L-eżattezza tal-klassifikazzjoni tal-Fges ġiet ivvalidata bis-sett tad-dejta u nstabet li hija tat-tip taċ-ċelluli ħafna. speċifiċi, bħall-espressjoni tal-ġeni karatteristiċi tal-proliferazzjoni tat-tumur (inkluż iċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-ġeni relatati mal-progressjoni tat-tumur) meta mqabbla ma 'tessut normali u moli. Melanoma malinna għandha korrelazzjoni qawwija; fl-aħħarnett, 29 Fges intużaw biex jikklassifikaw il-melanoma TME u maqsuma f'4 sottotipi mikroambjentali li ġejjin: (1) arrikkit bl-immunità u fibrotiku (arrikkit bl-immunità, fibrotiku, IE/F); (2) Arrikkiment immuni, mhux fibrotiku (arrikkiment immuni, fibrotiku, IE); (3) fibrotiku (fibrotiku, F); (4) imnaqqas bl-immunità (imbattal bl-immunità, D). Is-sottotipi TME differenti msemmija hawn fuq huma differenti b'mod sinifikanti, għandhom korrelazzjoni mal-immunoterapija, u jistgħu jintużaw bħala bijomarkaturi potenzjali ta 'tbassir. Pereżempju, fl-immunoterapija tal-proteina 4 assoċjata mal-limfoċiti T anti-ċitotossiċi (CTLA-4), pazjenti b'melanoma tal-ġilda tat-tip IE kellhom rata ta' rispons ta' 82 fil-mija għat-trattament, meta mqabbla ma' 10 għat-tip F fil-mija, u IE OS hija l-itwal. Barra minn hekk, billi tiġi analizzata qabel u wara l-immunoterapija, tista 'tiġi osservata wkoll l-evoluzzjoni dinamika ta' TME għall-immunoterapija. Pereżempju, fost pazjenti b'melanoma li kienu qed jirċievu terapija kontra l-PD-1, dawk li rrispondew kienu bażikament IE/F jew IE, li baqgħu mhux mibdula waqt it-trattament jew żviluppaw f'ambjent arrikkit bl-immunità; filwaqt li dawk li ma wieġbux kienu l-aktar tat-tip F TMEs, li jidher li jżommu jew jimxu lejn it-TME immunosoppressiv waqt it-trattament. Din is-sistema ta 'klassifikazzjoni TME tista' wkoll tispjega l-effikaċja tal-immunoterapija f'pazjenti b'piż ta 'mutazzjoni tat-tumur (TMB) baxx, u f'koorti estiża mingħajr dejta TMB, klassifikazzjoni TME bl-użu ta' bijopsiji ta 'qabel u ta' trattament għadu potenzjal ta 'tbassir tajjeb. Għalhekk, iż-żewġ sistemi ta 'klassifikazzjoni, it-tajpjar TME u l-analiżi TMB, jistgħu jikkumplimentaw lil xulxin bħala bijomarkaturi tal-immunoterapija.

Ħwawar Dragun: cistamche

Immunofenotipi mikroambjentali speċifiċi

Minbarra l-fenotip immuni ġenerali tal-mikroambjent, l-espressjoni ta 'xi molekuli fuq ċelluli immuni jew ċelluli stromali fit-TME tista' wkoll tikkaratterizza fenotipi immuni speċifiċi fil-mikroambjent, u b'hekk taffettwa l-effikaċja tal-immunoterapija, u ġiet esplorata gradwalment bħala tbassir. markatur għall-immunoterapija. . Studji riċenti sabu li CD28 jista 'jintuża bħala markatur ta' tbassir għall-effikaċja tal-immunoterapija, u abbażi ta 'dan, jistgħu jiġu żviluppati immunoterapiji ġodda. B'kuntrast ma' CTLA-4, CD28 huwa riċettur ko-stimulatorju li jinteraġixxi ma' CD80/86 biex jimmodula l-funzjoni immuni, u jattiva mekkaniżmi multipli li jippromwovu risponsi immuni. T limfoċiti tyrosine kinase (LCK), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) mogħdija u proteina kinase C (PKC) u mogħdijiet oħra ta 'sinjalazzjoni jistgħu jattivaw CD28, u mbagħad Jattiva varjetà ta' fatturi ta 'traskrizzjoni downstream, bħal proteina attivatur{{ 9}} (AP-1) u fattur nukleari-κB (fattur ta' traskrizzjoni nukleari-κB, NF-κB). Dawn il-fatturi ta' traskrizzjoni huma kritiċi għall-produzzjoni ta' IL-2 u l-attivazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelluli T. KAMPHORST et al. sabet li s-sinjalar CD28 għandu rwol importanti fl-attivazzjoni u l-irkupru ta 'CD8 flimkien mal-proliferazzjoni taċ-ċelluli T u rispons kontra t-tumur. It-terapija kontra l-PD-1 għandha effett ta' proliferazzjoni selettiva fuq iċ-ċelloli CD28 plus. Għalhekk, huwa rakkomandat li tuża CD28 bħala tbassir ta 'ċelluli CD8 flimkien ma' T f'pazjenti b'tumuri. Biomarkers potenzjali tar-rispons. Barra minn hekk, PD-1 jinibixxi s-sinjalar permezz tar-riċettur taċ-ċelluli T (TCR) wara li jiġi attivat mil-ligand tiegħu PD-L1. Billi tiskopri sinjalar PD-1 f'sistema ta' rikostituzzjoni bijokimika, HUI et al. sabet li r-riċettur ko-stimulatorju CD28 huwa aktar probabbli minn TCR bħala mira għal PD-1 li jirrekluta defosforilazzjoni ta' fosfatażi Shp2; L-attivazzjoni tal-PD-1 minn L1 preferenzjali tiddefosforila, aktar milli TCR. Għalhekk, huwa maħsub li PD-1 prinċipalment jinibixxi l-funzjoni taċ-ċelluli T billi jinattiva s-sinjalar CD28, li jindika li l-mogħdija ko-stimulatorja għandha rwol ewlieni fir-regolazzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli T effeturi (Teffs) u kontra l-PD-L1/PD -1 effett ta' rispons terapewtiku. Fil-futur, is-salvataġġ tal-fenotip tat-tnaqqis taċ-ċelluli T billi jimblokka aħjar l-irbit ta' PD-1 ma' CD28 jista' jkun strateġija ta' immunoterapija kontra t-tumur potenzjalment effettiva.

tè cistamche itejjeb l-immunità u kontra t-tumur u l-kanċer

Minbarra l-attivazzjoni tal-molekuli, l-espressjoni ta 'punti ta' kontroll immuni fuq il-wiċċ taċ-ċelloli immuni hija wkoll riflessjoni tal-fenotip immuni ta 'mikroambjent speċifiku, li jista' jinfluwenza u jbassar l-effikaċja tal-immunoterapija. Fosthom, PD-1 hija l-aktar molekula ta' checkpoint studjata u użata ħafna. Studji sabu li l-bilanċ tal-espressjoni tal-PD-1 bejn iċ-ċelluli T effetturi u ċ-ċelluli T regolatorji (Tregs) fit-TME jista' jbassar l-effikaċja klinika tat-terapija tal-imblokk tal-PD-1. L-istudju uża ċitometrija tal-fluss biex jikxef TILs u sab li l-proporzjon ta' PD-1 flimkien ma' CD8 flimkien ma' ċelluli T/PD-1 flimkien ma' ċelluli Tregs fit-TME ta' pazjenti b'PD effettiv u ineffettiv-1 It-trattament ta 'antikorpi monoklonali kien differenti b'mod sinifikanti, u t-TME ta' pazjenti b'trattament effettiv kien differenti b'mod sinifikanti. Hemm infiltrazzjoni għolja ta' PD-1 flimkien ma' CD8 flimkien ma' ċelluli T f'TME, u CD8 flimkien ma' ċelluli T b'espressjoni għolja ta' PD-1 għandhom peptidi antiġeni ta' affinità għolja; għall-kuntrarju, PD-1 huwa espress ħafna fiċ-ċelloli Treg effetturi fit-TME ta' pazjenti ineffettivi għat-trattament. Proteina ġdida tal-punt ta’ kontroll immuni ieħor hija l-immunoglobulina taċ-ċelluli T u d-dominju ITIM (immunoglobulina taċ-ċelluli T u immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain, TIGHT), li huma involuti fil-limfoċiti, speċjalment fiċ-ċelluli effetor CD8 flimkien ma’ T u qattiela naturali Huwa ferm. espress f'ċelloli naturali killer (NK). TIGIT jista 'jinibixxi ċelloli immuni f'diversi stadji taċ-ċiklu immuni tat-tumur. Meta TIGIT fuq il-wiċċ taċ-ċelluli NK u ċ-ċelluli T jingħaqad mar-riċettur tal-poljovirus espress ħafna (PVR, jew CD155) fuq il-wiċċ taċ-ċelluli tat-tumur, l-effetti tal-qtil taċ-ċelluli tat-tumur taċ-ċelluli NK u ċ-ċelluli T ġew inibiti. L-immunità kontra t-tumur tista 'tiġi restawrata meta t-TIGIT jiġi evitat milli jorbot mal-ligandi tiegħu. Pereżempju, MK-7684 huwa antikorp monoklonali umanizzat IgG1 li jorbot lil TIGIT u jimblokka l-interazzjoni tiegħu mal-ligandi CD112 u CD155 tiegħu (NCT02964013, NCT04305041). Barra minn hekk, iċ-ċelloli immuni jistgħu jesprimu wkoll riċetturi inibitorji oħra, bħal CTLA-4, immunoglobulina taċ-ċelluli T u molekula 3 li fiha muċin (TIM-3), eċċ., li jwasslu għal reżistenza immuni tat-tumur. THOMSEN et al. sabet li żieda fil-ko-espressjoni ta' punti ta' kontroll immuni multipli, bħal PD-1, TIM-3, CTLA-4, u ġene ta' attivazzjoni tal-limfoċiti-3 (LAG-3 ), jista 'jippromwovi l-progressjoni taċ-ċelluli T Eżawriment sever sesswali, li jkompli jimmedja l-ġenerazzjoni ta' reżistenza għall-ICIs. Meħuda flimkien, l-espressjoni ta 'dawn il-molekuli li jattivaw l-immunità u l-molekuli tal-punti ta' kontroll jistgħu jirrappreżentaw firem immunofenotipiċi speċifiċi għall-mikroambjent, li mhux biss għandhom valur potenzjali fit-tbassir tal-effikaċja terapewtika tal-ICIs iżda wkoll jgħinu biex jiffaċilitaw l-iżvilupp ta 'strateġiji immunoterapewtiċi li jimmiraw dawn il-molekuli.