Il-kejl tar-rwol u l-impatt tal-interazzjonijiet tad-droga u l-użu mill-ġdid f'disturbi newrodeġenerattivi Parti 4

5.1.1. MTDLs fl-AD

Ir-reġim tad-droga attwali approvat mill-FDA għall-AD jikkonsisti jew f'inibituri tal-acetylcholinesterase jew antagonisti NMDA. Għalkemm l-AD ilha magħrufa ħafna għal bosta deċennji, iċ-ċiklu ta 'skoperta tad-droga jibqa' riskjużi u għalhekk it-terapija attwali hija limitata u effettiva biss sa ċertu punt.

Il-mediċini AD jintużaw ħafna biex jikkuraw il-marda ta 'Alzheimer, u l-ingredjenti ewlenin tagħhom huma inibituri tal-kolinesterażi. Skont ir-riċerka, il-mediċini AD jistgħu jtejbu b'mod sinifikanti l-memorja u l-abbiltajiet konjittivi tal-pazjenti. Dan huwa speċjalment importanti għal dawk li jbatu minn indeboliment tal-memorja.

Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' mediċini AD huwa li jinibixxi l-attività tal-cholinesterase, u b'hekk iżid ir-rilaxx ta 'dopamine u norepinephrine, u b'hekk jippromwovi l-attivazzjoni tan-newroni u r-riġenerazzjoni taċ-ċelloli tal-moħħ. Dawn l-effetti jgħinu biex itejbu l-funzjoni konjittiva u l-memorja, li jippermettu lill-pazjenti jipproċessaw aħjar l-informazzjoni u jfakkru avvenimenti tal-passat.

Barra minn hekk, id-drogi AD jistgħu wkoll inaqqsu l-mewt u d-deġenerazzjoni tan-newroni fil-moħħ, jevitaw l-aggravament tal-marda, u fl-istess ħin jiġġieldu l-ġenerazzjoni ta 'stress ossidattiv fil-moħħ u jipproteġu l-funzjoni u l-istruttura taċ-ċelloli tal-moħħ .

Fil-qosor, il-mediċini AD huma wieħed mill-aktar mediċini effettivi għat-trattament tal-marda ta 'Alzheimer, u jistgħu jtejbu b'mod effettiv il-memorja u l-abbiltajiet konjittivi tal-pazjenti u jnaqqsu l-proċess ta' newrodeġenerazzjoni. Għalkemm xi studji wrew li l-mediċini AD għandhom xi effetti sekondarji, b'mod ġenerali, l-effetti pożittivi tagħhom huma aktar importanti mill-effetti negattivi tagħhom. Għalhekk, huwa rakkomandat li n-nies b'indeboliment tal-memorja jikkooperaw b'mod attiv mat-trattament tat-tobba u jużaw mediċini AD b'mod razzjonali biex jirrestawraw il-memorja b'mod effettiv. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

L-MTDLs iffurmati minn mediċini diġà stabbiliti u approvati huma l-istrateġija li jmiss adottata minn ħafna ditti tar-riċerka biex ifittxu trattament effettiv.

5.1.1.1. Kodroga ibuprofen-aċidu lipoiku.

L-NSAIDs u l-użu kroniku tagħhom ilhom assoċjati biex jintużaw fl-AD għall-potenzjal anti-infjammatorju tagħhom u l-kapaċità li jaqsmu l-BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al.,2010).

Bl-istess mod, l-aċidu alpha-lipoic li huwa disponibbli fis-suq bħala suppliment ta 'kuljum huwa super anti-ossidant bil-kapaċità li jippenetra BBB (Packer et al., 1995). Grupp Alkyldiamine meta jintuża bħala linker jista' jgħaqqad b'suċċess it-żewġ komposti permezz tal- formazzjoni ta’ grupp amide li jista’ jinqasam b’mod metaboliku.

Codrug ta 'dan it-tip (Ibuprofen-alfa lipoic acid) wera profil antiossidant invitro aħjar flimkien ma' proprjetajiet mtejba in vivo ta 'aggregazzjoni anti-amilojde mill-komposti ġenituri waħedhom. Ukoll, il-kompost għandu jkollu permeazzjoni BBB akbar minħabba l-masking ta 'gruppi ta' aċidu karbosiliku polar (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Kodrogi u ibridi bbażati fuq it-takrini. Tacrine kien l-ewwel mediċina anticholinesterase approvata mill-FDA għall-AD (Crismon, 1994).Madankollu, minħabba l-wiċċ ta 'avvenimenti avversi relatati mal-epatotossiċità, aktar tard ġie rtirat mis-suq.

Riċerka reċenti wriet li l-modifika tal-grupp ta 'amina primarja ħielsa f'tacrine tnaqqas ħafna l-potenzjal epatotossiku tagħha. Bħala riżultat, il-kodrogi u l-ibridi kollha bbażati fuq it-takrini jużaw il-grupp ta 'amina primarja biex iwaħħlu spacer biex inaqqsu l-epatotossiċità. Maġġoranza kbira ta 'komposti li juru proprjetajiet anti-amilojdoġeniċi, anti-BACE1, antiossidanti, u ta' inibizzjoni ta 'MAO ġew marbuta ma' Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

L-MTDLs riżultanti wrew profil tad-dejta in vitro eċċellenti. Id-dettalji tal-kodrogi msemmija huma spjegati b'mod preċiż minnWu et al. fir-reviżjoni tagħhom (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDLs sintetizzati billi jingħaqdu żewġ drogi jew aktar. Memoquineis MTDL magħmul bl-ibridizzazzjoni ta' poliamina derivata minn protamina u 1,4 benzoquinone minn coQ10 (Dias u Viegas, 2014).

Studji invitro u in vivo wrew il-potenzjal eċċellenti ta' inibizzjoni tal-uġigħ u antiossidant ta' Memoquine. Barra minn hekk, instab ukoll li jnaqqas il-piż A 42 flimkien ma 'attività anti-BACE1 (Capurro et al.,2013). Riċentement, l-antagoniżmu tar-riċettur 5HT6 ħareġ ukoll bħala mira aneffective fit-trattament tal-AD. L-antagoniżmu ta' 5HT6 huwa kkunsidrat bħala pro-kolinerġiku, għalhekk il-kombinazzjoni ta' din il-proprjetà ma' inibitur ta' anticholinesterase tista' tkun sinerġetika fil-ġlieda kontra l-AD.

Meta wieħed iqis dan, Idalopirdine huwa żviluppat, li huwa magħmul billi jingħaqad il-farmakofor tat-tryptamine imqajjem kontra antagonist tar-riċettur 5HT6 u benzylamine (inibitur tal-uġigħ). Il-mediċina għadha taħt investigazzjoni, madankollu, il-fażi tal-prova klinika 3 li saret fl-2017 għal Idalopirdine naqset milli turi xi riżultat statistikament sinifikanti fit-taffija tad-deklin konjittiv (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDLs fil-PD

PD bħal AD huwa ND multifatturi kumpless. Għalkemm il-lista ta 'mediċini approvati mill-FDA għall-Parkinson's hija aktar meta mqabbla ma' AD, mediċina fil-mira waħda li tista 'timmodifika r-riżultat tal-marda għadha ma nstabitx.

L-importanza tal-polifarmakoloġija fil-PD tista' tiġi rintraċċata lura għas-sebgħinijiet meta Amantadine (aġent antivirali) ġie approvat mill-FDA għat-trattament tal-PD.

Issa, Amantadine huwa komunement użat biex itaffi s-sintomi tal-PD ta 'rogħda u riġidità, dan l-eżempju klassiku jindika l-importanza tal-polifarmakoloġija fir-ripurposing tad-droga. Multi-drogi li huma żviluppati strateġikament u misjuba li huma effettivi f'diversi studji in vitro u in vivo huma diskussi hawn taħt.

5.1.2.1. MTDLs ibbażati fuq L-dopa. L-dopa flimkien ma 'carbidopa f'kombinazzjoni ta' doża fissa hija standard tad-deheb għat-trattament tal-PD. L-dopa żżid il-livelli dopaminerġiċi nigrostriatali iżda fl-istess ħin, il-mediċina hija pro-ossidant u tista' żżid l-istress ossidattiv fir-reġjuni tal-moħħ li diġà huma vulnerabbli.

Bħala riżultat, kien hemm ħafna tentattivi biex jiġu sintetizzati MTDLs li jgħaqqdu l-L-dopa flimkien ma 'aġenti oħra ta' scavenging freeradical jew antiossidanti bħal Caffeic acid, alfa-lipoic acid, u Carnosine (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006) .

Caffeic acidand carnosine-konjugat L-dopa naqas milli juri proprjetà antiossidant sinifikanti iżda, instabet proprjetà antiossidant modesta għall-mediċina konjugata lipoicacid-L-dopa.

Ukoll, it-tliet aġenti msemmija wrew stabbiltà tajba u żiedu r-rilaxx ta 'LD u DA fil-moħħ.Recently, Franceschelli et al. wera l-potenzjal anti-ossidant u anti-apoptotic tal-kodrog LD-GSH f'mudell in vitro (Franceschelli et al.,2019). L-istudju wera li l-kodroga GSH-LD iżid l-espressjoni ta' proteini anti-apoptotiċi bħal bcl-2 u fl-istess ħin inaqqas il-proteini pro-apoptotiċi bħal Bax u caspase-3 billi tiskatta l-passaġġ PI3K/AKT.

Il-letteratura attwali disponibbli fuq l-MTDLs ibbażati fuq L-dopa turi lilhom infushom bħala aġent terapewtiku potenzjali madankollu, għandhom isiru aktar studji invivo biex jivvalidaw ir-riżultati.

5.1.2.2. MTDLs sintetizzati billi jingħaqdu żewġ drogi jew aktar. M30 a novelMTDL hija ffurmata billi tgħaqqad strateġikament il-parti propylgylamine presenten-Rasagiline approvata mill-FDA f'parti antiossidant/chelator tal-ħadid.e. 8-hydroxy quinoline. L-istudji in vitro u in vivo ta 'M30 juru attività qawwija ta' kennies ta 'radikali ħielsa flimkien ma' l-inibizzjoni ta 'MAO-A u MAO-B selettivi għall-moħħ.

Barra minn hekk, il-kapaċità in vivo tagħha li tirrestawra n-newroni dopaminerġiċi u li tistabbilizza l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali fil-mudell PD MPTP indott minn MPTP tagħmel m30 aġent terapewtiku potenzjali biex jintuża fil-PD (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDLs fl-MSMS huwa disturb awto-immuni progressiv kroniku kkaratterizzat minn leżjonijiet demjelinizzanti u newroinfjammazzjoni. Il-kumplikazzjonijiet li jseħħu fl-SM jistgħu jiġu attribwiti għal diversi ċitokini infjammatorji rilaxxati mil-limfoċiti infiltrati fil-parenkima tal-moħħ.

Ukoll, it-trasformazzjoni tal-mikroglia u l-astroċiti għall-fenotip reattiv tagħhom permezz ta 'proċess imsejjaħ Microgliosis/Astrogliosis tkompli żżid fil-bini ta' medjaturi Pro-infjammatorji u infjammatorji. L-għażliet ta' trattament disponibbli bħalissa għall-SM jimmiraw biss lejn in-newro-infjammazzjoni u jinjoraw kumplikazzjonijiet oħra.

Bħala riżultat, hemm bżonn ta 'approċċ terapewtiku alternattiv li jista' jimmira d-demyelination, il-polarizzazzjoni tal-mikroglia, newrodeġenerazzjoni tul newroinfjammazzjoni. L-immirar fl-istess ħin tal-mekkaniżmi patoloġiċi msemmija jkun possibbli biss b'approċċ polifarmakoloġiku u għalhekk dan l-aħħar saret ħafna riċerka f'dan il-qasam (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

Riċentement ħafna, Rossi u l-kollegi żviluppaw mediċina ġdida għall-SM billi qabbdu l-aċidu alfa-linoleniku (ALA) ma 'aċidu Valproic permezz ta' rabta alkyl diamine (Rossi et al., 2020).

Kif diskuss qabel, rabtiet bħal dawn jiffurmaw strateġikament gruppi amide billi jirreaġixxu mal-gruppi ta 'aċidu ħieles fil-kompost prinċipali. Il-kodroga li tirriżulta hija stabbli u tiddissoċja fil-mediċina individwali darba ġewwa n-newroni/mikroglia/astroċiti bl-għajnuna ta 'enzimi idrolizzanti.

Studju dettaljatin vitro li sar fuq il-kodroga ALA-VA wera li d-droga imblukkata b'mod effettiv il-polarizzazzjoni tal-mikroglia fil-fenotip M1 u wriet ukoll li tippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelloli prekursuri tal-oligodendroċiti f'oligodendroċiti.

Barra minn hekk, il-proprjetà newroprotettiva flimkien mal-permeabilità BBB għolja tal-ko-droga tagħmilha aġent promettenti forMS. Nisperaw, studji in vivo jistgħu jsiru fil-futur biex jivvalidaw ir-riżultati in vitro.

5.2. Drogi multipli - approċċ polifarmakoloġiku b'miri multipli (polifarmaċija)

Il-mekkaniżmi patoġeniċi multipli assoċjati ma 'ND jitolbu terapiji farmakoloġiċi mmirati multipli. MTDLs huma farmakokinetikament aktar effikaċi u huma konformi mal-pazjent iżda, mhux il-mediċini kollha jistgħu jsiru f'MTDLs.

Allura, aktar spiss terapija ta 'cocktail jew kombinazzjoni ta' doża fissa ta 'drogi hija impjegata bħala strateġija ta' trattament. Terapija ta 'cocktail hija taħlita ta' forom ta 'dożaġġ multipli li fihom APIs differenti, filwaqt li kombinazzjoni ta' doża fissa hija forma ta 'dożaġġ waħda li fiha APIs multipli. Mil-lat ta' skoperta ta' drogi, l-approċċ ta' kombinazzjoni huwa inqas riskjuż u ta' aktar suċċess fir-rigward ta' tranżizzjonijiet kliniċi meta mqabbel ma' MTDLs.

Madankollu, l-iżvantaġġ ewlieni ta 'l-approċċ polifarmakoloġiku ta' "mediċini multipli-mira multipla" huwa l-ambitu potenzjali li jikkawża interazzjonijiet bejn mediċini u effetti sekondarji avversi. Ftit kombinazzjonijiet ta' dożi fissi li jistgħu jkunu utli f'diversi kundizzjonijiet newrodeġenerattivi huma diskussi hawn taħt.

5.2.1. Taħlita ta' doża fissa f'AD

L-inibituri tal-acetylcholinesterase bħal galantamine u donepezil huma l-aktar mediċini terapewtiċi użati fl-AD. Dawn l-aġenti jinibixxu b'mod riversibbli l-enzima acetylcholinesterase, u b'hekk jagħmlu aktar acetylcholinedisponibbli fir-reġjun tal-moħħ.

Tali żieda fl-acetylcholine fis-sinapsi tal-moħħ hija kkunsidrata bħala responsabbli biex itaffi t-tnaqqis konjittiv (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Memantine, min-naħa l-oħra, huwa antagonist tar-riċettur NMDA.

Billi jimblokka r-riċetturi NMDA, huwa maħsub li jipprevjeni l-eċċitotossiċità assoċjata mal-mewt newronali (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Studji prekliniċi li saru b'Memantine wrew li jaġixxi fuq miri multipli bħal BACE1, Amyloid-B, BDNF, u riċetturi NMDA. Għalhekk kien ikkunsidrat bħala suċċess fit-trattament tal-AD, madankollu, studji kliniċi wrew li kien saħansitra inqas effikaċi meta mqabbel mal-inibituri tal-AChE fit-tnaqqis tas-sintomi konjittivi.

Madankollu, provi kliniċi ulterjuri mwettqa wrew li Memantine kien effettiv fit-tnaqqis tad-defiċits konjittivi meta kkombinat ma 'AChEinhibitor Donepezil (Deardorff u Grossberg, 2016). Kemm l-iżbilanċ kolinerġiku kif ukoll glutamaterġiku ilhom assoċjati bħala mekkaniżmi patofiżjoloġiċi ewlenin fl-AD. L-FDC ta 'Memantine u Donepezile timmira b'mod effettiv kemm il-mira patoloġika u nstab ukoll li turi benefiċċji terapewtiċi akbar f'AD moderata għal severa minn kwalunkwe mediċina meta użata waħedha.

Strateġija oħra ta 'kombinazzjoni hija inibituri MAO-B bħal Rasagiline flimkien ma' inibituri ta 'acetylcholinesterase bħal Rivastigmine. MAO-B huwa regolat 'il fuq f'ND li jikkawża żieda fil-metaboliżmu ta' newrotrasmettituri bħad-dopamina, dan iwassal għal żieda fil-ġenerazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattivi li jikkawżaw stress ossidattiv u newrodeġenerazzjoni (Saura et al., 1994).

Riċentement, ir-regolazzjoni għolja MAO-B ġiet ssuġġerita wkoll biex iżid il-livelli ta 'beta tal-amilojde (Schedin-Weisset al., 2017). Tali taħlita ta 'Rasagiline u Rivastigmine hija ta' benefiċċju kbir f'xenarju bħal dan peress li ttejjeb il-konjizzjoni u tnaqqas l-istress ossidattiv. Ibbażat, fuq il-benefiċċji msemmija ġie żviluppat kompost ibridu msejjaħ Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Il-mediċina wriet attività newroprotettiva tajba u ta 'inibizzjoni ta' AChE fi studji prekliniċi u bħalissa, għadha taħt provi kliniċi (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Kombinazzjonijiet ta' doża fissa fil-PD

Ittieħdu diversi terapiji kombinati għat-trattament tal-PD. Xi kombinazzjonijiet ta 'mediċini approvati mill-FDA huma levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazide u levodopaþcarbidopaþentacapone.

Il-monoterapija ta' levodopa hija magħrufa wkoll bħala effettiva ħafna (Poewe et al., 2010) iżda hemm effetti sekondarji rrappurtati sinifikanti u metaboliżmu periferali li jillimitaw il-kunsinna lill-moħħ.

Mogħti flimkien ma 'inibituri DOPA decarboxylase, bħal carbidopa orbenserazide, levodopa juri vantaġġ kbir billi jtejjeb b'mod sinifikanti l-livelli ta' L-DOPA u sussegwentement dopamine fil-moħħ. L-inibituri DOPAdecarboxylase ma jaġixxux b'mod partikolari b'tali mod biex jikkuraw il-Parkinson's jew saħansitra jnaqqsu s-sintomi tal-marda peress li ma jaqsmux il-barriera tad-demm-moħħ (BBB), iżda b'mod selettiv iwaqqfu l-konverżjoni ta' levodopa f'dopamina periferament, u għalhekk, inaqqsu l-effetti sekondarji.

Huma joffru wkoll vantaġġ billi jkunu effettivi fit-tnaqqis tal-varjazzjonijiet kroniċi tal-mutur meta mqabbla ma 'monoterapija ta' levodopa (Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). Taħlita oħra ta' inibituri MAO-B flimkien ma' levodopa toffri vantaġġ billi tippermetti tnaqqis fid-doża ta' levodopa li teknikament tnaqqas il-mira.

Klassi ta 'mediċini msejħa inibituri COMT u MAO toffri trattament għall-Parkinson billi tippreserva l-livelli ta' dopamine prodotti b'mod dendoġenu (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Dawn flimkien ma 'levodopa, meta jingħata, itawlu t-tul ta' l-azzjoni u jżidu wkoll it-t1/2 (half-life) tal-mediċina. Tali kombinazzjoni tidher ukoll vantaġġuża fit-tnaqqis tas-sintomi tal-mutur assoċjati mal-PD. Barra minn hekk, il-kombinazzjoni toffri wkoll vantaġġ fil-ilbies ta 'offcases ta' levodopa (Muller, 2009).

Mediċini antikolinerġiċi u levodopa jingħataw ukoll flimkien biex jegħlbu l-iżbilanċ dopaminerġiku u kolinerġiku assoċjat mal-Parkinsoniżmu. Madankollu, kombinazzjonijiet bħal dawn mhumiex rakkomandati li jintużaw f'pazjenti anzjani peress li jistgħu joħolqu stati bħal konfużjoni u jfixklu l-kapaċitajiet konjittivi (Deardorff u Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com