Il-kejl tar-rwol u l-impatt tal-interazzjonijiet tad-droga u l-użu mill-ġdid f'disturbi newrodeġenerattivi Parti 3

4.1.1. Ġeni assoċjati mal-metaboliżmu tal-lipidi

Il-ġene ABCA7 (ATP biding cassette transporter A7) li jinsab fuq il-kromożoma 19p13.3 huwa espress ħafna fiċ-ċelluli newroni u mikrogliali tal-ippokampus CA1 u jikkodifika għal ABCA7 għat-trasport tal-lipoproteini fiċ-ċellula.

Il-mikroglia huma ċelloli tan-nervituri importanti responsabbli għaż-żamma tal-funzjonijiet normali tas-sistema nervuża u li jaffettwaw il-konjizzjoni u l-memorja tal-bniedem. Korp dejjem jikber ta 'riċerka turi li l-funzjoni tal-mikroglia għandha impatt pożittiv fuq is-saħħa u l-benessri tal-bniedem.

L-ewwel, il-mikroglia tista 'ttejjeb il-memorja. Il-memorja hija maqsuma f'memorja għal żmien qasir u memorja fit-tul, u l-mikroglia huma prinċipalment involuti fil-proċess konjittiv tal-memorja fit-tul. Meta l-bnedmin iwettqu memorja fit-tul, il-mikroglia jirrilaxxa newrotrasmettituri għan-newroni biex jippromwovu l-interkonnessjoni bejn in-newroni, u b'hekk jaċċelleraw il-proċess tal-memorja. Għalhekk, għal dawk li jixtiequ jtejbu l-memorja tagħhom, huwa importanti ħafna li tinżamm is-saħħa tal-mikroglia fil-moħħ.

Barra minn hekk, il-mikroglia tista 'tnaqqas il-ħsara konjittiva relatata mat-tixjiħ. Hekk kif nixjieħu, l-abbiltajiet konjittivi tal-bniedem jonqsu wkoll gradwalment, li ħafna drabi huwa relatat mal-mewt, l-atrofija u l-inattivazzjoni taċ-ċelloli tal-moħħ. Madankollu, ir-riċerka turi li l-mikroglia tista 'tippromwovi r-riġenerazzjoni u l-protezzjoni tan-newroni u tnaqqas l-okkorrenza ta' indeboliment konjittiv. Dan juri wkoll l-importanza li tinżamm il-funzjoni normali tal-mikroglia fil-prevenzjoni ta 'mard bħall-marda ta' Alzheimer.

B'mod ġenerali, il-mikroglia huma relatati mill-qrib mal-konjizzjoni u l-memorja tal-bniedem. L-istatus tas-saħħa tagħhom mhux biss għandu impatt pożittiv fuq il-kwalità tal-ħajja tan-nies, l-iżvilupp tal-karriera, u aspetti oħra iżda jista 'wkoll inaqqas il-ħsara konjittiva relatata mat-tixjiħ u jtejjeb is-saħħa tal-anzjani. kwalità tal-ħajja. Għalhekk, għandna nagħtu aktar attenzjoni lis-saħħa tal-mikroglia u nadottaw stil ta 'ħajja xieraq, drawwiet tad-dieta, u metodi ta' eżerċizzju biex jippromwovu l-funzjoni normali tagħhom. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Fil-GWAS l-allele G rs3764650 SNP instab li huwa l-fattur ta 'riskju għall-AD peress li huwa assoċjat ma' atrofija tal-ippocampal u kortikali u defiċits konjittivi fil-pazjenti (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Ġene assoċjat ma 'rispons immuni u infjammazzjoni

In-newroinfjammazzjoni hija waħda mill-karatteristiċi essenzjali tal-AD li hija r-rispons tas-sistema immuni. CR1 jinsab fuq il-kromożomi 1q32 li huwa espress b'mod wiesa 'fiċ-ċelloli tad-demm. CR1 kodiċi għal proteini regolatorji komplementari.

Studju sab rs6656401, varjant SNP li huwa assoċjat b'mod qawwi ma 'LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 jinsab fuq il-kromożomi 7q34 u huwa membru tal-familja tyrosinekinase. Dan il-ġene huwa implikat fil-funzjoni immuni, infjammazzjoni kronika, plastikità sinaptika, u proċessi tal-membrana ċellulari. TheSNP, rs11767557 kien assoċjat ma 'riskju mnaqqas ta' TAGĦBIJA (Hollingworth et al., 2011).

TREM2 (Triggering receptor expressed on myeloid cell 2) gene islocated fuq il-kromożomi 6q21.1, espress ħafna fuq il-wiċċ taċ-ċellula ofmicroglia u fis-sistema nervuża ċentrali kollha, u jikkodifika forsi single-pass tip 1 membrana (Giri et al., 2016).

Replogle et al. irrapportat il-varjant G rs6910730 li għandu jkun assoċjat ma' tnaqqis konjittiv. Varjant missense rareTREM2 T rs75932628 kien assoċjat b'mod qawwi ma 'ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Ġeni assoċjati ma 'endoċitożi u funzjoni sinaptika

CD2AP jinsab fuq il-kromożoma 6p12, espress fil-moħħ u fil-pazjenti AD, u jikkodifika għal proteina assoċjata mas-CD2-li hija molekula ta' armar u tirregola ċ-ċitoskeletru tal-actin. Hija involuta funzjonalment f'endoċitożi medjata mir-riċetturi, apoptożi, adeżjoni taċ-ċelluli, u traffikar intraċellulari. SNP rs9296559 u rs9349407 f'CD2AP huma suspettati li huma atrisk ta 'TAGĦBIJA.

SNP rs9349407 huwa assoċjat ma' plakka newritika (Shulman et al., 2013). Il-ġene CD2AP huwa assoċjat b'mod qawwi mar-riskju LOAD u għandu rwol importanti fl-endoċitożi medjata mir-riċetturi, li huwa maħsub li jiġi mfixkel matul l-istadji bikrija ta 'AD (Dunstan et al., 2016). 11q14, espress fit-tessuti kollha u prominenti fin-newroni.

PICLAM huwa involut f'endoċitożi medjata mill-klatrin u jidher ukoll li huwa involut fit-traffikar ta' VAMP (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 huwa assoċjat mat-tħaxxin tal-kortiċi entorrinali u d-deġenerazzjoni tal-hippocampal u rs3851179 & APOE ε4 huma assoċjati b'mod qawwi ma 'atrofija tal-moħħ u tnaqqis konjittiv (Biffi et al., 2010).

4.2. Il-marda ta' Parkinson

Il-PD hija t-tieni ND l-aktar prevalenti irriversibbli, progressiva u kumplessa wara l-Alzheimer, li taffettwa kważi 2-3% tal-popolazzjoni totali 'l fuq minn 65 sena. Il-marka newropatoloġika tinkludi telf newronali dopaminerġiku fis-substantia nigra u aggregati ta '-synuclein (Poewe et al., 2017). Mill-1990 sal-2016 il-każijiet ta' Parkinson kważi żdiedu b'2.4 darbiet (Kollaboraturi u GBDPsD, 2018).

L-ewwel PD kien ikkunsidrat bħala disturb mhux ġenetiku u ta' oriġini 'sporadika' biss, iżda fl-aħħar deċennji, instab li kien assoċjat b'mod qawwi ma' sfond ġenetiku. Flimkien mal-fatturi ambjentali, fatturi ereditarji huma ugwalment responsabbli għar-riskju tal-PD. Il-ġenetiċi multipli u l-ġeni li huma assoċjati mal-PD huma kif ġej: Il-locus PARK1 u PARK4 it-tnejn huma mmappjati fuq il-kromożomi 4q21 u u assoċjati ma' SNCA, ġene li jikkodifika għal -synuclein.

Tliet mutazzjonijiet raremissense: A53T, A30P, u E46K iseħħu fl-SNCA, li minnha A53T instab l-aktar frekwenti. Id-duplikazzjoni u t-triplikazzjoni ta' PARK4 huma meqjusa bħala tossiċi. Id-duplikazzjoni tal-ġeni tixbah PD idjopatiku filwaqt li t-triplikat huwa responsabbli għal bidu bikri u avvanz rapidu tal-mard (Lesage u Brice, 2009).

Mutazzjonijiet (duplikazzjoni/-triplication) huma patoloġikament responsabbli għat-tnaqqis konjittiv, disfunzjoni awtonomika, u telf newronali fir-reġjuni nigral u hippocampal (Farrer, 2006) .PARK2 loci huma plottjati fuq il-kromożoma 6q25.2 u huma assoċjati mal-ġene parkin, mutazzjonijiet jistgħu twassal għal forma awtosomali reċessiva ta 'PD.Parkin huwa ubiquitin e3 ligase li jaħdem flimkien ma' PINK1 fir-regolazzjoni tal-mitofaġija.

Studju rrapporta li mutazzjonijiet eterozigotiċi komposti f'PARK2 b'mutazzjoni ta' punt wieħed ta' G403C u mutazzjoni ta' tħassir ta' exon 6 jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'EOPD (Fang et al., 2019). Il-loċi huma assoċjati mal-patoloġija tal-ġisem ta' Lewy u tat-tau u wkoll ma' telf newronali. fir-reġjun nigral.

PARK5: L-UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) geneon loci PARK5 jinsab fuq il-kromożoma 4p14, u jikkodifika għal ubiquitinthiolesterase. Il-proteina UCHL1 hija preżenti ħafna fin-newroni madwar il-moħħ. Din il-proteina hija assoċjata mas-sistema ubiquitin-proteasome, li tgħin fit-tneħħija tal-proteini anormali u mitwija ħażin.

Mutazzjoni ħażina f'dan il-ġene sseħħ billi tissostitwixxi l-lewċina tal-aċidu amminiku b'methionine f'pożizzjoni 93 (I93M), li tirriżulta fi tfixkil fil-funzjonament normali tas-sistema ubiquitin-proteasome. Din il-mutazzjoni hija assoċjata ma' PD awtosomali dominanti (Selvaraj u Piramanayagam, 2019).PARK6: Il-locus PARK6 jinsab fuq il-kromożoma 1p 36 assoċjat mal-ġene PINK1 (PTEN-induced kinase 1), serine/threonine protein kinase mitokondrijali, u huwa assoċjat ma' awtosomali. bidu reċessiv bikri tal-PD.

Il-funzjoni ta 'PINK1 hija li tidentifika l-mitokondrija bil-ħsara biex tevita l-akkumulazzjoni tagħhom ġewwa ċ-ċellula. Il-mutazzjoni PINK1 p.I3689 tinstab li hija involuta fil-PD li taffettwa l-attività tal-kinase u l-attivazzjoni tal-PARKIN (Ando et al., 2017). PD awtosomali reċessiv.

Huwa magħruf li jkun involut fil-protezzjoni tal-moħħ mill-istress ossidattiv. Takahashi-niki K et al. sabet 4 mutanti assoċjati ma' DJ-1 li minnhom tnejn kienu mutazzjonijiet omozigoti (L166P, M26I0) u żewġ mutazzjonijiet eterozigoti (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Wara l-mutazzjoni, tintilef il-funzjonalità normali bħall-effetti antiossidanti u newroprotettivi tagħha tal-proteina.

PARK8: Il-locus PARK8 huwa identifikat fuq il-kromożomi 12q12, assoċjat ma' LRRK2 (repeti kinase 2 b'ħafna leucine). Jgħin fit-trasport vesikulari, l-interazzjoni proteina-proteina, u wkoll fl-awtofaġija (Selvaraj u Piramanayagam, 2019). Diversi mutazzjonijiet huma involuti fl-LRRK2 li jistgħu jinżammu responsabbli għall-fosforilazzjoni ta '-synuclein u tau, fattur ewlieni assoċjat ma' l-aggregazzjoni u l-akkumulazzjoni ta 'proteini mhux mitwija ħafna ND (Zimprich et al., 2004). ġene ATPase 13A2).

Diversi mutazzjonijiet missense kienu magħrufa li jikkawżaw patoġeniċità tal-PD iżda l-mekkaniżmu eżatt għadu mhux magħruf (Klein and Westenberger, 2012). Mutazzjoni f'ATP13A2 mhix assoċjata biss mal-PD iżda wkoll f'NDs oħra bħas-sindromu ta' Kufor-Rabef u lipofuscinoses taċ-ċerojdi newronali. Bl-istess mod, PARK10 identifikat fuq il-kromożoma 1p32 għad irid jiġi assoċjat ma' ġene. Minbarra dawn il-ġeni PD kawżattivi kollha, diversi loci PARK huma identifikati minn GWAS biex jikkawżaw patoġeniċità f'pazjenti PD.

F'meta-analiżi reċenti, aktar minn 800 GWAS sabu loci multipli assoċjati ma 'PD bħal CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39, u SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a).ND ieħor li jinvolvi mutazzjonijiet tal-ġeni multipli fil-patoloġija tagħhom huma:

4.3. Sklerożi multipla

L-SM hija disturb kroniku, infjammatorju, awtoimmuni li jaffettwa s-CNS. Th1 u Th17 huma l-fattur patoġenetiku ewlieni peress li jipproduċu ċitokini u kemokini pro-infjammatorji bħal IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- , u INF- (Jadidi-Niaragh andMirshafiey, 2011).

Il-ġene funzjonali IL-6 jinsab fuq il-kromożoma7p21; huwa responsabbli għall-attivazzjoni ta 'mikroglia u astroċiti, induzzjoni ta' molekuli ta 'adeżjoni ċerebrovaskulari, u trasport ta' B & Tlimfoċiti madwar BBB fis-CNS. Instab SNP f'rs1800975 bħala fattur ta' riskju għall-SM. Fattur proinfjammatorju importanti ieħor IL-7ġene jinstab li jinsab fuq il-kromożoma 5p13.2, li jikkodifika għall-proteina CD127.

Għandu rwol kruċjali fil-modulazzjoni tat-Tlimfocytes. Varjazzjoni kawżali fil-ġene SNP rs6897932 f'exon6 kienet ukoll osservata li qed taffettwa l-MS. Bl-istess mod, IL7RA rs3194051, rs6897932,rs987107, u rs11567686 varjanti jistgħu jkunu involuti fil-kontribut tas-suxxettibilità ġenetika għall-MS (Benesova et al., 2018). Ukoll, HLA (Humanleukocyte antigen) DRB1 * 1501 huwa wieħed mill-ġeni ewlenin maħsuba li huma involuti fl-SM (Alcina et al., 2012).

4.4. Sklerożi laterali amiotrofika

L-ALS hija ND fatali u progressiva. Hemm għadd kbir ta' ġeni li huma assoċjati mal-ALS: il-ġene SOD1 jinsab fuq il-kromożoma 21q22.1, u huwa dokumentat li għandu aktar minn 150 mutazzjoni li jidhru li huma mifruxa mal-proteina tradotta kollha.

Tali aggregati tal-proteini aberranti meta jkunu akkumulati, jistgħu jirriżultaw fil-mewt ta 'motor newrons li jwasslu għall-iżvilupp tal-fenotip ALS. Mill-ġeni kollha, mutazzjoni ġenetika f'SOD1 waħedha tammonta għal sa 20% tal-ALS tat-tip familjari.

It-tieni ġene importanti assoċjat mal-ALS huwa TARDBP li jinsab fuq il-kromożoma 1 u jikkodifika għall-proteina TDP-43 li għandha rwol importanti fir-regolazzjoni tat-twaħħil u t-trasport tal-RNA. F'newroni disregolati/patoloġiċi, TDP-43 jinstab li huwa ubikwitinat f'aggregati li jiffurmaw iċ-ċitoplasma (Jeon et al., 2019).

Fi studju, bidla ta' par bażi waħda fil-pożizzjoni 1028 (A1028G) f'TDP-43 instab li kienet affettwata ALS mhux familjari (Yokoseki et al., 2008). Ġeni mutati oħra involuti fil-progressjoni tal-ALS huma ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3, u TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Il-marda ta' Huntington

HD huwa diżordni fatali, ta 'ġene wieħed li jinvolvi mutazzjoni fir-repetizzjoni CAGtriplicate fil-punt tal-bidu tal-eson fil-ġene HTT fuq il-kromożoma 6. Kważi 10-35 ripetizzjoni anormali ġew marbuta ma' HD (Ghosh and Tabrizi, 2018).

Tali ġene meta tradott jifforma proteina ċitotossika (f'dan il-każ Huntingtin) b'passaġġi twal tal-polyglutamine.Fil-qosor, jista 'jiġi konkluż li l-mard newroġenerattiv kollu, b'mod wieħed jew mod ieħor, huwa assoċjat ma' ġeni multipli u huwa ta 'oriġini multifatturali. Il-mutazzjoni tal-ġeni f'marda waħda tista' tkun il-fattur ta' riskju għall-marda l-oħra.

Bħala riżultat, hemm bżonn li ssir aktar riċerka fil-qasam tal-ġenetika biex tifhem ir-rwol patoloġiku tal-ġeni relatati mal-ND b'mod aħjar. Il-ġeni msemmija hawn fuq huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

5. Polifarmakoloġija

Kull molekula tad-droga disponibbli fis-suq farmaċewtiku hija kompost kimiku magħmul minn bosta scaffolds eteroċikliċi sostitwiti bi gruppi funzjonali differenti.

Il-gruppi funzjonali flimkien mal-isterjokimika jiddeterminaw l-affinità fil-mira tal-molekula tad-droga. Interazzjoni speċifika tad-droga-mira tipproduċi effett terapewtiku filwaqt li fl-istess ħin, interazzjoni mhux intenzjonata tad-droga-mira tista 'twassal għal xi effetti sekondarji serji.

Il-polifarmakoloġija hija terminu wiesa’ li jirreferi jew għal mediċina waħda li taġixxi fuq miri multipli jew taħlita ta’ mediċini li jistgħu jimmodulaw miri multipli fl-istess ħin biex isolvu s-sintomi patoġeniċi ta’ marda partikolari (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Il-programm ta' skoperta ta' drogi fis-snin ta' qabel kellu fokus kbir fuq "strateġija ta' mira waħda ta' droga waħda".

Madankollu, il-falliment ta 'kwalunkwe mediċina mmirata monofunzjonali waħda li turi benefiċċji terapewtiċi konsiderevoli f'kundizzjonijiet newrodeġenerattivi kumplessi bħall-Alzheimer u l-Parkinson qed iwassal għal bidla gradwali lejn skoperta ta' mediċina polifarmakoloġika.

Barra minn hekk, in-natura multifatturali ta 'ND u l-kurżità li jiskopru l-possibilitajiet off-miri għal mediċini terapewtiċi kurrenti (repurposing tad-droga) iservu bħala fattur motivanti addizzjonali biex nimxu lejn approċċ polifarmakoloġiku għat-trattament ta' ND.

5.1. Approċċ polifarmakoloġiku ta' mira multipla ta' mediċina waħda

Drogi klassifikati taħt dan il-grupp jissejħu wkoll ligandi diretti multi-mira (MTDL) jew sempliċiment ligands/drogi multi-mira (Albertini et al.,2020). MTDLs meta mqabbla mal-mediċini monofunzjonali mmirati diġà eżistenti jistgħu jimmiraw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni multipli fl-istess ħin u bħala riżultat, MTDLs juru effikaċja terapewtika akbar ikkreditata minħabba l-mekkaniżmi sinerġistiċi jew addittivi tagħhom.

Ukoll, iċ-ċansijiet ta 'reżistenza għall-mediċina minn mekkaniżmi oħra ta' kumpens bijoloġiku u minn mutazzjonijiet tal-ġeni huma mnaqqsa (Van der Schyf, 2011). MTDLs huwa terminu barra mill-pajjiż u jistgħu jiġu kklassifikati aktar f'1) Ko-ligands u 2) Hybridligands.

Tqabbil tekniku bejn iż-żewġ klassijiet ta 'ligands jidher fil-Fig. 3. Ftit MTDLs li għadhom mhumiex approvati iżda jistgħu juru benefiċċju terapewtiku f'diversi kundizzjonijiet ND huma diskussi fit-taqsima li ġejja.

For more information:1950477648nn@gmail.com