Il-kejl tar-rwol u l-impatt tal-interazzjonijiet tad-droga u l-użu mill-ġdid f'disturbi newrodeġenerattivi Parti 2
May 14, 2024
3.2. Predispożizzjoni ġenetika
Il-ġenetika hija waħda mill-fatturi ewlenin li jiddeterminaw il-bidu tal-ND. Forom familjari ta 'ND huma dovuti għal mutazzjonijiet ġenetiċi u jammontaw għal 5-10% ta' ND. Il-predispożizzjoni ġenetika ta 'individwu tista' tiġi kklassifikata f'żewġ tipi (Pihlstrom et al., 2017).
Hemm relazzjoni bejn il-ġenetika u l-memorja, iżda mhux il-memorja kollha tista 'tiġi attribwita għall-ġenetika. Ir-riċerka turi li l-memorja hija affettwata minn fatturi multipli, inklużi l-ambjent, is-saħħa fiżika, l-istil tal-ħajja, u l-edukazzjoni. Madankollu, il-ġeni għandhom rwol importanti fil-memorja ġenetika.
Ix-xjentisti skoprew ġeni marbuta mal-memorja. Pereżempju, il-ġene APOE huwa maħsub li huwa involut fil-marda ta 'Alzheimer, li għandha impatt sinifikanti fuq il-memorja. Barra minn hekk, il-ġene BDNF instab ukoll li jaffettwa l-abbiltajiet konjittivi u l-proċessi ta 'tagħlim u memorja.
Madankollu, il-ġeni mhumiex kollox. Studju ta 'tewmin u mhux tewmin sab li anki meta ġenetikament identiċi, l-ambjent għadu fattur importanti fil-memorja. L-ambjent jista 'jinkludi affarijiet bħall-ikel, eżerċizzju, attivitajiet soċjali, u esperjenzi ta' tagħlim.
Għalhekk, ma nistgħux nikkontrollaw il-ġeni tagħna, iżda nistgħu nieħdu passi biex intejbu l-memorja tagħna. Hawn huma xi modi li jistgħu jgħinuk ittejjeb il-memorja tiegħek:
1. Eżerċizzju u ssaħħaħ is-saħħa fiżika.
2. Żomm attitudni ottimista.
3. Oqgħod attent għad-dieta tiegħek u tikkonsma ikel rikk fin-nutrijenti tal-moħħ.
4. Ipparteċipa regolarment f'attivitajiet soċjali u tespandi ċ-ċirku soċjali tiegħek.
5. Tespandi l-esperjenza tat-tagħlim u titgħallem għarfien ġdid.
Fil-qosor, jeħtieġ li nagħtu attenzjoni lill-memorja tagħna, iżda m'għandniex ninkwetaw wisq jew nagħtu tort lilna nfusna. Nistgħu ntejbu l-memorja tagħna permezz ta 'stil ta' ħajja b'saħħtu u azzjonijiet attivi, u l-ġeni huma biss parti mill-ekwazzjoni. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.
Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir
3.2.1. Wirt ibbażat Mendelian
Hawnhekk, mutazzjoni fil-ġene tiġi propagata permezz ta' ġenerazzjonijiet permezz tal-forma awtosomali dominanti. L-eżempju klassiku ta 'wirt bħal dan ibbażat fuq mendelian ta' mutazzjoni ġenetika jinstab f'AD li fih mutazzjoni ġenetika f'wieħed mit-tliet ġeni APP, PSEN1, u PSEN2 tista 'tirriżulta AD familjali bikrija. Bl-istess mod, fil-PD mutazzjonijiet ġenetiċi f'SNCA, LRRK1, PARKIN, u PINK1 huma relatati ma' PD familjali bikri (Pihlstrom et al., 2017).
3.2.2. Ġeni li jagħtu suxxettibilità għolja għal ND
Mutazzjonijiet f'ġeni bħal dawn iżidu l-probabbiltà li jiżviluppaw ND. Interazzjoni kumplessa bejn il-fatturi etjoloġiċi l-oħra bħat-tixjiħ u l-fatturi ambjentali tiddetermina l-bidu tal-marda. Per eżempju- l-APOEgene jagħti suxxettibilità għolja għall-AD ibbażata fuq l-età u fatturi tad-dieta.
3.3. Fatturi ambjentali
Fatturi ta 'riskju ambjentali huma waħda mill-kawżi ewlenin ta' ND. Ħafna drabi, l-espożizzjoni ta 'età bikrija għal tossini ambjentali/okkupazzjonali tilħaq il-qofol tagħha f'newrodeġenerazzjoni fl-aħħar stadji tal-ħajja ta' individwu.
Xi wħud mill-metalli li jikkawżaw newrotossiċità huma ċomb, merkurju, arseniku, aluminju u kadmju kif ukoll xi nanopartiċelli u pestiċidi. Huma involuti fid-diżregolazzjoni tas-sintesi u d-degradazzjoni tal-proteina APP, A, u tau permezz ta 'mekkaniżmi differenti bħal stress ossidattiv, mutazzjonijiet fil-proteini relatati mal-awtofaġija, u perossidazzjoni tal-lipidi (Chin-Chanet al., 2015).
Bl-istess mod, il-qerda ta 'newroni dopaminerġiċi fir-reġjun substantia nigra tista' tkun assoċjata ma 'espożizzjoni għal tossiċi ambjentali bħall-MPTP, pestiċidi bħall-paraquat, u insettiċidi bħal rotenone (Klingelhoefer u Reichmann, 2015). Ukoll, inalazzjoni ta 'solventi kimiċi volatili bħal trichlorethylene (TCE) u SiO2 huwa fattur kawżattiv ippruvat tajjeb għal disfunzjoni mitokondrijali.
3.4. Stil ta' ħajja/dieta
Fatturi tal-istil tal-ħajja f'nofs il-ħajja għandhom influwenza importanti fuq ir-riskju li tiżviluppa ND matul il-ħajja aktar tard (Schulz u Deuschl, 2015). Stil ta' ħajja sedentarja jżid ir-riskju ta' ND.
Il-fatturi komuni li jikkontribwixxu għal stil ta’ ħajja sedentarja huma l-istatus soċjoekonomiku, l-età u s-sess, l-avvanz fit-teknoloġiji, u sigħat twal ta’ xogħol. Konċentrazzjonijiet baxxi ta 'komponenti antiossidanti endoġeni bħall-glutathione, u proporzjon għoli ta' aċidi grassi polyunsaturated (PUFAs) jagħmlu l-mira anideal tal-moħħ għal ħsara ossidattiva (Abdel Moneim, 2015).
Il-perossidazzjoni tal-lipidi fil-moħħ toħloq speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS) li jistgħu jirreaġixxu ma' makromolekuli u jistgħu jikkawżaw indeboliment fil-funzjoni tal-proteini tal-membrana eż., inibizzjoni ta 'trasportaturi tal-glutamate, inibizzjoni ta' Naþ/Kþ ATPases, inibizzjoni ta 'enzimi antiossidanti bħal SOD1 u disregolazzjoni fl-omeostasi tal-kalċju.
Barra minn hekk, tfixkil ta 'Ca2þ omeostażi jista' jwassal għal kaskata ta 'avvenimenti intraċellulari u eċċitotossiċità. Intake ta' antiossidanti bħal flavonoids, blueberries, u frawli (anthocyanins), huwa maħsub li jnaqqas ir-rata ta 'tnaqqis konjittiv (Feng andWang, 2012).
It-teħid ta 'ġewż speċifikament lewż, ġellewż, u ġewż, li huma sorsi naturali sinjuri ta' aċidi grassi monounsaturated u polyunsaturated huwa assoċjat ma 'proprjetajiet anti-infjammatorji, anti-ossidanti, anti-iperlipidemiċi u newroprotettivi kontra l-AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al ., 2018). Ukoll, l-attività fiżika hija assoċjata ma 'funzjoni konjittiva aħjar f'individwi ta' età (Weuve et al., 2004).
3.5. Mikrobijota tal-musrana
Jgħixu ġewwa kulħadd hemm triljuni ta 'mikro-organiżmi, organiżmi mikroskopiċi, infezzjonijiet, parassiti, u forom oħra ta' ħajja li huma magħrufa b'mod aggregat bħala l-mikrobijoma.
Organi differenti għandhom okkupanti mikrobjali, madankollu, il-ġbir li ġibdet l-aktar konsiderazzjoni esplorazzjoni inbijomedika hija dik fl-imsaren. Ftit eżamijiet indikaw li l-mikrobijota intestinali tibgħat u tirċievi varjetà ta’ sinjali lejn u mill-moħħ, deher progressivament ċar li l-immarkar bidirezzjonali tal-imsaren u l-moħħ relatat mal-mikroorganiżmi jassumi parti fil-kapaċitajiet konjittivi tal-bniedem, is-saħħa tal-moħħ u l-patofiżjoloġija tal-moħħ (Collins and Bercik , 2009).
Ftit eżamijiet dehru li espansjoni fil-porożità intestinali tista 'tippermetti l-moviment mill-imsaren għall-fluss sistemiku jew ta' mikro-organiżmi jew tal-komponenti u metaboliti tagħhom (eż., -N-methylamino-L-alanine-BMAA, newrotossina prodotta minn Cyanobacteria u Lipopolysaccharide ) (Kohler et al., 2016; dela Fuente-Nunez et al., 2018).
Komponenti batterjali bħall-LPS wara li jilħqu l-fluss tad-demm jistgħu jaqsmu l-BBB kompromess f'pazjenti ND u jattivaw riċettur 4 simili għal pedaġġ li jistgħu jaggravaw aktar in-newroinfjammazzjoni u n-newrodeġenerazzjoni. Bl-istess mod, BMAA instabet f'konċentrazzjonijiet sinifikanti fl-imħuħ ta 'pazjenti AD, PD, u ALS (Brenner, 2013).
Il-BMAA fid-demm jista 'jaqsam il-BBB b'mekkaniżmi ta' trasport attiv (Xie et al., 2011). Ladarba ġewwa l-moħħ, BMAA jgħaqqad u jattiva r-riċetturi tal-glutamate eċċitatorji li jikkawżaw eċċitotossiċità u mewt newronali medjata minn stress ossidattiv (Caller et al., 2018; Chiu et al., 2012). Tali tossiċità assoċjata mal-BMAA hija rabta kawżali possibbli waħda biss f'qasam li għadu taħt esplorazzjoni jiġifieri, assi mikrobijota-musrana-moħħ u newrodeġenerazzjoni.
3.6. Tkissir mikrovaskulari tal-moħħ
It-tkissir endoteljali ġie maqbud bħala okkażjoni kruċjali fl-avvanz ta' ftit kwistjonijiet tas-CNS, bħal AD, PD, ALS, sklerożi multipla (MS), virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV)-1-disturb newrokognijattiv assoċjat u korriment trawmatiku fil-moħħ (Grammi et al., 2011). Kapillari huma l-iżgħar vini tad-demm ċerebrali; huma jirrappreżentaw madwar 85% tat-tul tal-bastiment ċerebrali u huma sit sinifikanti tal-barriera tad-demm-moħħ (BBB) (Zlokovic, 2008).
Iż-żamma tal-integrità ta' BBB hija kruċjali. Peress li, it-tqassim ta 'BBB jista' jiftaħ id-dħul għal lewkoċiti infjammatorji u endotossini batterjali fiċ-ċerebru, li jista 'jibda katina ta' rispons immuni u avvenimenti newro-infjammatorji li jwasslu għal tqassim ta 'ND.BBB fl-ippokampus qabel ma jseħħ l-atrofija tal-ippocampus, kif jidher f'individwi ta' età. u pazjenti li jbatu minn AD (Montagne et al., 2015, 2016).
Alterazzjoni żgħira fl-integrità tal-BBB tista’ tirriżulta fil-formazzjoni ta’ mikroemorraġiji fil-moħħ, mikroemorraġiji bħal dawn jistgħu jidhru spiss f’pazjenti li jbatu minn AD (Brundel et al., 2012). Bosta studji juru li ħsara kapillari fil-moħħ u anormalitajiet fil-perfużjoni ċerebrali jistgħu jkunu bijomarkaturi bikrija ta’ debilitazzjoni intellettwali u newrodeġenerazzjoni (Shams u Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011;Nation et al., 2019).
3.7. Disturbi metaboliċi
Hekk kif kulħadd dejjem jixjieħ, il-pervasività tal-obeżità, il-mard metaboliku u l-problemi newrodeġenerattivi jibqgħu jiżdiedu, peress li huma interkonnessi bir-reqqa.
Il-mard metaboliku u n-newrodeġenerazzjoni huma relatati sew. Bosta investigazzjonijiet wrew li l-ipergliċemija tista' tkun konnessa mal-patofiżjoloġija tal-AD. Fil-punt meta l-ġrieden huma kkontrollati b'miżuri għoljin ta 'glukożju, hemm żieda fil-qsim tat-tau u l-apoptosi li twassal għal newronaldemise fiċ-ċerebru tal-ġrieden (Kim et al., 2009).
Bl-istess mod, indeboliment insulinsignaling, u reżistenza għall-insulina (IR) instabu wkoll fis-CNS ta 'pazjenti AD. Interessanti, it-trasport tal-glukożju medjat f'ħafna mill-partijiet tal-moħħ mhuwiex dipendenti fuq l-insulina. Madankollu, ftit reġjuni tal-moħħ bħall-ippokampus (involut fil-memorja) jesprimu kanali GLUT4 li huma trasportaturi tal-glukożju dipendenti fuq l-insulina.
Ir-reżistenza għall-insulina fil-moħħ tista' tfixkel l-omeostasi/metaboliżmu ta' l-enerġija fin-newroni Hippocampal sinjuri tal-GLUT4-, biex iġġib deġenerazzjoni newronali HC osservata fil-patoloġija ta' l-AD. Barra minn hekk, reċentement, studju kliniku mwettaq minn De La Monte et al. jirrapporta taqlib fis-CSF u l-livelli periferali tas-sistemiċinsulina f'pazjenti MCI u AD. L-istudju jkompli jikkonferma li livell imnaqqas ta' Insulina huwa osservat fis-CSF ta' pazjenti li jbatu minn MCI/AD meta mqabbel mal-kontrolli normali.
Tali tnaqqis fil-livell ta 'insulina jissuġġerixxi li l-AD mhix patoloġija ta' proteina monomolekulari iżda patoloġija ta 'proteina multi-molekulari li hija relatata ma' irregolaritajiet metaboliċi marbuta mal-insulina (de la Monte et al., 2019). Ir-rwol tar-reżistenza għall-insulina f'marda konjittiva bħall-Alzheimer huwa diskuss aktar b'mod aktar dettaljat minn Rhea et al. fir-reviżjoni tagħhom (Rhea et al., 2020).
3.8. Kumplessità ta 'ND
Mekkaniżmi patoloġiċi differenti jikkontribwixxu għan-newrodeġenerazzjoni, dawn il-mekkaniżmi kollha huma interkonnessi ma 'xulxin u jikkontribwixxu għall-kumplessità osservata fl-ND. Fig. 2 turi mekkaniżmi patoloġiċi varjati involuti fl-ND.
4. Ġene multiplu ta 'marda waħda
Diversi NDs huma distinti mid-distribuzzjoni klinika oranatomika tagħhom (Dugger and Dickson, 2017). Saru ħafna avvanzi fl-aħħar ftit deċennji fil-fehim tal-mogħdijiet patoloġiċi li jikkontribwixxu għall-progressjoni tal-mard ta 'newrodeġenerazzjoni, li minnu l-ġenetika hija waħda mill-kontributuri ewlenin.
L-istudju ġenetiku ġie revoluzzjonat mis-sekwenzjar inizjali tal-ġenoma uman (Lander et al., 2001), segwit mill-proġett internazzjonali HapMapproject u 1000 ġenoma.
Il-metodoloġija bħall-iskrining Highthroughput, u l-arrays tal-ġenotipi għamlu avvanzi fil-ġenerazzjoni tad-dejta ġenetika.
Studju ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) sar id-disinn ta' studju prinċipali mill-2005 għall-istudju ta 'ġenetika kumplessa, fejn eluf u miljuni ta' polimorfiżmi ta 'nukleotide wieħed (SNPs) jistgħu jiġu analizzati biex jifhmu marda waħda (Pihlstrom et al., 2017) . Innumeru ġeni huma assoċjati mal-progressjoni ta 'ND, li huma diskussi hawn taħt:
4.1. Il-marda ta' Alzheimer
L-Alzheimer hija forma fatali ta' dimenzja li hija s-sitt kawża ewlenija tal-mewt fl-Istati Uniti (Taylor et al., 2017). Wieħed mill-fatturi ta' riskju ewlenin għall-iżvilupp tal-AD huwa l-wirt jew l-ġeni tal-mutazzjoni.
Fuq il-bażi tal-bidu tal-marda hija maqsuma f'Early Bidu tal-marda ta' Alzheimer (EOAD) li l-aktar isseħħ qabel l-età ta' 65 sena u tammonta għal madwar 10% tal-każijiet totali ta' AD u l-aħħar hija Late Bidu tal-marda ta' Alzheimer (LOAD) li hija aktar komuni u l-aktar. iseħħ wara l-età ta’ 65 sena (Giri et al., 2016).
Il-fattur ta' riskju għal EOAD jinvolvi prinċipalment tliet mutazzjonijiet rari f'APP, PSEN1 & PSEN2.APP huwa lokalizzat u kklonat fuq il-kromożoma 21. Pazjenti b'sindromu Down b'duplikazzjoni parzjali jew sħiħa tal-kromożoma 21 li tirriżulta induplikazzjoni tal-ġene APP huma f'riskju akbar li jiżviluppaw bidu bikri tal-marda (Hunter u Brayne, 2018).
Aktar tard, ġie osservat li mhux il-familji kollha b'EOAD wrew rabta mal-kromożoma 21. Studji sussegwenti sabu li r-rabta mal-kromożoma 14 assoċjata ma' mutazzjoni f'PSEN1 u kromożoma 1 li kienet tinvolvi l-omoloġija ta' PSEN1, li kienet PSEN2 hija wkoll responsabbli għall-bidu bikri ta' AD ( Najand Schellenberg et al., 2017).
L-apolipoproteina E (ApoE) li tinsab fuq il-kromożoma 19q13.2 hija l-uniku fattur ġenetiku ewlieni assoċjat mat-TAGĦBIJA misjub s'issa, li ApoE4 jinstab li huwa l-kawża prinċipali ta' AD u ApoE3 sa ċertu punt. Studju ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) irriforma l-istudju ġenetiku u l-analiżi f'diversi stadji assoċjata ma' SNP sabet kważi 10 ġeni relatati ma' AD: ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A u PICALM (Misra et al., 2018).
Skont il-funzjonijiet ċellulari mwettqa mill-proteina tradotta jistgħu jiġu kategorizzati fi: i) Metaboliżmu tal-lipidi: ABCA7 uCLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) Rispons immuni u infjammazzjoni: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) u iii) Endocytosis u funzjoni sinaptika: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. ,2011).
For more information:1950477648nn@gmail.com
