Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG): Perspettivi Terapewtiċi Ġodda għan-Newroprotezzjoni, Tixjiħ, U Newroinfjammazzjoni Għall-Età Moderna Parti 2

Fid-dawl ta' dawn il-fatti, l-istrateġiji terapewtiċi huma l-aktar trattamenti sintomatiċi b'mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) murija li jnaqqas ir-riskju ta 'AD u jdewwem il-progressjoni, iżda biss fi studji ta' osservazzjoni prospettivi billi jwaqqfu cyclooxygenase2 (COX-2) jew ir-riċettur tal-prostaglandin E2, li jattiva l-fagoċitożi permezz tal-mikroglia, jikkawża riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome gamma (PPAR- ), u tnaqqis selettiv ta 'A 42 [19].

F'dawn l-aħħar snin, in-nies taw aktar u aktar attenzjoni biex jipproteġu l-memorja tagħhom. Ħafna nies jemmnu li l-użu fit-tul ta 'mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) jista' jweġġa' l-memorja. Madankollu, riċerka eżistenti tissuġġerixxi li dan it-tħassib jista 'jkun mhux ġustifikat.

L-NSAIDs huma klassi ta 'mediċini li jintużaw ħafna biex ittaffi l-uġigħ, id-deni u l-infjammazzjoni, bħall-aspirina, ibuprofen u naproxen. Jaħdmu billi jimblukkaw enzima fil-ġisem, li mbagħad tnaqqas ir-rispons infjammatorju. Xi riċerka bikrija ssuġġeriet li dawn il-mediċini jista 'jkollhom xi effett negattiv fuq il-memorja, iżda provi eżistenti kkontrollati randomised fuq skala kbira ma sabux dan l-effett.

Fi studju multinazzjonali, ir-riċerkaturi eżaminaw ir-relazzjoni bejn l-NSAIDs orali u r-riskju ta 'indeboliment konjittiv. Huma studjaw 2,721 persuna bejn 65 u 96 sena, li għamlu testijiet tal-kapaċità konjittiva għal ħames snin konsekuttivi. Ir-riżultati wrew li NSAIDs orali, speċjalment mediċini li jtaffu l-uġigħ, kienu assoċjati ma 'riskji konjittivi aktar baxxi. B'kuntrast, meta r-riċerkaturi analizzaw l-inibituri tat-tagħlim u analġeżiċi oħra separatament, ma nstabu l-ebda korrelazzjoni sinifikanti.

Ir-riċerkaturi rrimarkaw li minħabba l-effetti terapewtiċi ta 'NSAIDs, l-użu fit-tul ta' dawn il-mediċini jista 'jnaqqas ir-riskju ta' pazjenti li jbatu minn mard infjammatorju kroniku. L-infjammazzjoni hija assoċjata ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-moħħ, għalhekk l-NSAIDs jistgħu jgħinu biex jipproteġu l-memorja billi jnaqqsu l-infjammazzjoni. Barra minn hekk, f'dan l-istudju, ir-riċerkaturi ma sabux assoċjazzjoni bejn l-NSAIDs u r-riskju tal-marda ta 'Alzheimer jew dimenzja oħra.

B'mod ġenerali, ir-riċerka xjentifika ma kkonfermatx bis-sħiħ ir-relazzjoni negattiva bejn l-NSAIDs u l-memorja. Jekk tieħu NSAIDs orali fit-tul biex ittaffi l-iskumdità fiżika, m'għandekx għalfejn tinkwieta dwar l-effetti ħżiena fuq il-memorja tiegħek. Madankollu, xorta nirrakkomandaw li tikkuntattja lit-tabib tiegħek u ssegwi l-parir tat-tabib tiegħek meta tuża din it-tip ta' medikazzjoni. Meta niġu biex nipproteġu l-memorja tagħna, huwa ugwalment importanti li nżommu ma 'stil ta' ħajja b'saħħtu u nistabbilixxu drawwiet pożittivi, bħalma huma li nżommu eżerċizzju xieraq kuljum, li tiekol dieta raġonevoli u attivitajiet soċjali, intejbu l-għarfien personali, u nitgħallmu ħiliet ġodda, eċċ. . Ejja nipproteġu u niżviluppaw il-ħiliet tal-memorja tagħna flimkien. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

L-Amministrazzjoni tal-Ikel u tad-Droga (FDA) approvat acetylcholinesteraseinhibitors (AChEI) (rivastigmine u donepezil) u mediċini antagonisti tar-riċetturi NMDA (Memantine) ġew utilizzati biex itaffu d-diżintegrazzjoni/eċċitotossiċità kolinerġika u glutamaterġika, rispettivament, li wasslu għal tfixkil sinaptiku ikkawżat minn AD. 32–34]. It-terapewtiċi preżenti huma aġenti li jimmodifikaw il-mard iffokati prinċipalment fuq il-propagazzjoni A, iżda fallew fi provi kliniċi [35].

Strateġiji oħra mmirati huma sirtuins (SIRT), li reċentement ġew assoċjati ma 'mard relatat mal-età, u caspases, li huma involuti fl-apoptożi u l-awtofaġija [36]. Riċentement, aktar studji ffukaw fuq il-prevenzjoni tal-fatturi ta 'riskju u ko-morbiditajiet, b'mod partikolari, id-dieta u l-obeżità [37], ċerebrovaskulari (is-sistema renin-angiotensin tal-moħħ (RAS) [38]), u d-disregolazzjoni tal-enerġija [39].

2.3. Aggregazzjoni ta' Proteini f'AD: Ir-Rwol ta' Amyloid Beta (A )

Riċerka estensiva għaqqad l-APP mal-patoġenesi tal-AD [40]. L-adeżjoni ma 'APP isseħħ f'żewġ modi uniċi: -secretase, enzima proteolitika li tixpruna l-passaġġ nonamyloidogenic, li twassal biex APP jingħaqad fir-reġjun A, li jirriżulta f'ġenerazzjoni A. L-aderenza ta' APP minn -secretase tiġġenera APP (sAPP) u t-terminal C tal-framment li jibqa' (-CTF).

Ir-rotta l-oħra tinvolvi t-twaħħil katalizzat mill-BACE ta ' l-APP li jippromwovi l-formazzjoni A u l-mogħdija amyloidogenic. BACEcleavage jipproduċi -secreted APP (sAPP ) u l-framment c-terminal -CTF ta 'APP.Il-fdalijiet c-terminal (u CTF) huma sottostrati għal -secretase, protease multimerika universali. L-irbit ta' -CTF ma' -secretase jagħti nonamyloidogenicpeptide (p3) imqassar.

Madankollu, l-aderenza ta '-CTF tippromwovi propagazzjoni A. A hija evidenza tal-fdal proteina prinċipali tal-plakki amilojdi fil-moħħ AD [41]. Id-dominju intraċellulari APP (AICD) huwa ġġenerat kemm fil-mogħdijiet amyloidogenic kif ukoll nonamyloidogenic permezz tat-twaħħil ta '-secretase. Ħafna mill-fdalijiet tal-amyloid-beta huma A 40 fit-tul; madankollu, il-varjant A 42 tawwali huwa l-aktar patoġeniku.

Inferenza possibbli hija li l-assemblaġġ kontinwu ta 'oligomeri A jikkawża ħsara sinaptika li twassal fin-newrodeġenerazzjoni [3]. L-aħħar riċerka wriet li A jista 'jattiva l-mikroglia u jippromwovi stat infjammatorju kroniku li jirriżulta f'rilaxx ta' ċitokini proinfjammatorji mhux regolat, li jwassal għal newrodeġenerazzjoni [42,43].

Alasmari et al. [40] wera li ċ-ċitokini proinfjammatorji jistgħu jimmedjaw in-newrotossiċità A permezz tal-omeostażi/metaboliżmu tal-proteini APP. A ġie wkoll marbut li jikkawża dishomeostasis tal-ħadid, li jistimula stress ossidattiv fil-mikroglia li jwassal għal newrodeġenerazzjoni [44,45].

2.4. Proteina Tau: Tangles Neurofibrillari u Aggregazzjoni f'AD

Tau huwa relatat ma 'familja ta' proteini assoċjati ma 'mikrotubuli (MAPs) li jirrisjedu prinċipalment fin-newroni, jiffunzjonaw biex jappoġġjaw mikrotubuli, u jgħinu fit-traffikar ċellulari xieraq u scaffolds taċ-ċitoskeletru għaċ-ċelloli. Il-proteina Tau tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta 'newrofibrillarytangles minħabba fosforilazzjoni ossidattiva indebolita jew funzjoni apoptotika [46].

Tau isir patoloġiku minħabba iperfosforilazzjoni li sseħħ minħabba kinażi instabbli u fosfatasi li jaġixxu fuq il-proteina tau [47]. Il-fosforilazzjoni ta' tau ġiet assoċjata mar-riċettur N methyl D aspartate (NMDAR) f'postijiet postsinaptiċi, li jistgħu jkunu relatati mal-instabilità sinaptika li sseħħ fil-PD [48].

Il-mekkaniżmu tal-aggregazzjoni tal-filament li jseħħ fit-tau għadu qed jiġi investigat. Il-proċess tal-fibrilloġenesi (proċess simili għal fibrilloġenesi A) ġie postulat bħala wieħed mill-mekkaniżmi.

L-ewwel, id-dimerizzazzjoni tal-proteini sseħħ permezz tal-arranġament ta 'pontijiet disulfide jew bonds joniċi; imbagħad, issegwi fażi ta' nukleazzjoni, li fiha d-dimeri jinġabru waħedhom biex jiġġeneraw oligomeri; fl-aħħar, isseħħ il-fażi ta 'titwil li fiha l-oligomeri jeħxien.

Mutazzjonijiet dominanti awtosomali Tau fil-proteina assoċjata mal-mikrotubuli (MAPT), il-ġene li jikkodifika t-tau, instabu li jikkawżaw dimenzja frontotemporali b'mutazzjoni tal-parkinsoniżmu (FTPD-17) [49].

3. Rwol ta 'Infjammazzjoni

Ir-riċerka attwali wasslet għal newroinfjammazzjoni bħala fattur prominenti fil-ġenesi tan-newrodeġenerazzjoni. Ir-rispons immuni intrinsiku għal infezzjoni virali jew korriment traumaticbrain jinduċi attivazzjoni taċ-ċelluli gliali, jiġifieri, mikroglia u astroċiti, essenzjali għall-omeostasi tas-sistema nervuża ċentrali immunoregolattiva (CNS) [50].

Din ir-regolamentazzjoni titwettaq f'serje ta 'proċessi flimkien bejn il-mikroglia u l-astroċiti, li jwasslu tonewrodegeneration f'intervalli molekulari varji li jinvolvu medjazzjoni tal-mewt taċ-ċelluli, mudellar sinaptiku, kif ukoll regolazzjoni tas-sinjalar immuni, jiġifieri, (a) apoptożi, (b) nekroptożi, ( c)awtofaġija, (d) deġenerazzjoni retrograda, (e) deġenerazzjoni Wallerjana, (f) demjelinazzjoni, u (g) ​​astrogliopatija [51].

Is-sistema komplementari sservi bħala mogħdija ċentrali biex tirregola l-interazzjoni ta 'newroinfjammazzjoni akuta vs kronika fi ħdan il-mikroambjent tas-CNS u torbot għall-fehim tal-immunoregolazzjoni tas-CNS [52-54].

In-newroinfjammazzjoni hija normalment ta 'benefiċċju għall-kontroll xieraq ta' stressors esterni. Xorta waħda, jista 'jsir detrimentali meta r-rispons immuni huwa fit-tul (jew kroniku) minħabba tixjiħ immunosenexxenti, li jwassal għal disregolazzjoni tas-sinjalar immuni li tilħaq il-qofol tagħha f'patoġenesi newrodeġenerattiva [55,56].

De Oliveira et al. [57] jiddiskutu t-tfixkil tal-omeostasi tal-enerġija naturali (mitokondrijali) mill-mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara mitokondrijali (mDAMPs), li jistgħu jwasslu għal kaskata ta 'rispons immunoloġiku infjammatorju medjat mir-riċettur (riċettur simili NOD (NLR) u TLR). Ir-riċerka kontinwa hija ffukata fuq ir-relazzjoni bejn l-infjammazzjoni kronika u l-AD.

3.1. Mikroglia u l-Effetti Debilitanti Ikkawżati mix-Xjuħija

Il-mikroglia huma makrofaġi speċjalizzati tas-CNS. Il-funzjoni tal-mikroglia fis-sorveljanza tal-mikroambjent tas-CNS permezz ta 'sitt diviżjonijiet: (1) proliferazzjoni, (2) trasformazzjoni morfoloġika, (3) motilità u migrazzjoni, (4) Komunikazzjoni interċellulari, (5) fagoċitosi, u (6) proteostasi. Il-mikroglia huma differenti minn ċelluli gliali oħra, bħall-astroċiti, mill-oriġini ematopojetika tagħhom u r-rispons ewlieni għall-infezzjoni u l-ħsara tal-patoġenu [58].

Microgliafih ħafna markaturi assoċjati mal-makrofagi, jiġifieri, CD11b u CD14. Dawn iċ-ċelluli huma attivati ​​jew bis-sistema komplementari klassika jew alternattiva; klassikament, il-mikroglia tiġi attivata minħabba l-invażjoni tal-patoġenu u tibda l-kumpless tal-istokompatibilità maġġuri II (MHC-II), li jirrekluta ċelluli T u medjaturi proinfjammatorji oħra.

Fihom ukoll ħafna riċetturi li jaħdmu fis-sorveljanza, bħar-riċetturi ta’ rikonoxximent tal-mudell (riċetturi Tolllike (TLRs)), riċetturi simili tal-ġene I li jinduċibbli mill-aċidu retinojku (riċetturi bħal RIG-1), u dominju ta’ oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi riċetturi simili (riċetturi bħal NOD).

Ir-riċetturi ta’ rikonoxximent tal-proteini (PPRs) iħossu mudelli molekulari ta’ rikonoxximent tal-patoġeni (PAMPs), filwaqt li TLRs jiskopru mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (dAMPs) [59,60]. Fl-AD, il-progressjoni tidher li tagħmel iċ-ċelloli mikrogliali inqas effiċjenti biex jiddegradaw dawn l-aggregati densi [61] .

Il-mikroglia fih ukoll ħafna riċetturi oħra, bħal kanali joniċi, li jgħinu fir-rikonoxximent mikrogliali ta 'mudelli molekulari assoċjati mal-mard (DAMPs) imkeċċi minn ċelluli bil-ħsara jew nekrotiċi u jservu rwol fit-tneħħija ta' debris u stimulazzjoni tat-tiswija tat-tessuti wara korriment tas-CNS, bħal bħala riċettur purinerġiku u riċettur għall-prodotti aħħarija avvanzati ta 'glycation (RAGE).

Ir-riċetturi purinerġiċi P2 huma kategorizzati f'żewġ sottogruppi: riċetturi ionotropiċi (riċetturi P2X), li joħolqu kanali joniċi li jinfetħu minn adenosine triphosphate (ATP), u riċetturi metabotropiċi (riċetturi P2Y), li jorbtu purini jew pirimidini u jibdew avvenimenti ta' sinjalazzjoni downstream permezz tal-proteina G. riċetturi akkoppjati (GPCRs) [62].

Nucleoside triphosphates (NTPs) imkeċċi minn ċelluli danneġġjati jistgħu jehmeż mar-riċetturi P2X jew Y u jistimulaw il-medjaturi ta 'traskrizzjoni pro-infjammatorja permezz tal-fattur ta' traskrizzjoni, fattur nukleari kappa B (NF-κB), u proteina attivatur I (AP1). Intwera wkoll li l-mikroglia crosstalk mal-astroċiti u tintensifika r-rispons immuni. Il-mikroglia hija fattur kruċjali fil-maturazzjoni newrovaskulari u hija involuta fl-anġjoġenesi [63].

Dan ir-rwol ippermetta riċerka estensiva fl-assoċjazzjoni tagħha ma 'diversi mard relatat mal-moħħ, bħal puplesija iskemika, tumuri tal-moħħ, u disturbi newrodeġenerattivi.

It-tixjiħ jikkawża tnaqqis gradwali fil-funzjonijiet fiżjoloġiċi u l-kapaċitajiet tal-imġieba, li jintwera f'ħafna fażijiet tal-organiżmu, speċjalment fis-CNS [64].Microglia jesperjenza ħafna trasformazzjonijiet relatati mal-età li javvanzaw għall-promozzjoni ta 'ambjent infjammatorju kroniku ħafif, jiġifieri, produzzjoni elevata. ta 'ċitokini infjammatorji u ROS. Ir-riċerka wriet li l-massa normali tal-moħħ atrofija 2-3% kull għaxar snin wara50 [64].

Bl-użu tat-teknoloġija tar-reżonanza manjetika (MRT) u l-morfometrija bbażata fuq il-voxel, l-atrofiji kienu preżenti prinċipalment fil-bidliet fil-volum tal-materja griża u bajda fiż-żoni prefrontali, parietali u temporali. Barra minn hekk, il-funzjonijiet kumplessi tat-tagħlim huma mnaqqsa bl-età. Fil-livell ċellulari, it-tixjiħ iwassal għal telomeri li qed jiċkienu u l-bidu ta 'ġeni li jissoppressori tat-tumuri, il-kumpilazzjoni ta' ħsara lid-DNA, stress ossidattiv, u żbilanċ ta 'attività ta' ċitokin infjammatorju pro- u inibitorju.

Mosher u Coray [65] għamlu l-istqarrija importanti, "Il-karatteristiċi tat-tixjiħ tal-mikroglia jistgħu wkoll kultant jiġu kkaratterizzati bħala reazzjonijiet mhux funzjonali u saħansitra iper-reattivi." Ġie postulat li stimulazzjoni kumulattiva b'reazzjoni għal infezzjonijiet sistemiċi matul il-ħajja twassal għal infjammazzjoni sistemika, tikkawża li ċ-ċelloli jiġu iperattivati, u tgħin fin-newrodeġenerazzjoni.

Barra minn hekk, żieda fl-inġinerija ta 'ROS permezz tal-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​twassal għad-deterjorament tan-newroni u ċelluli oħra tal-moħħ u infjammazzjoni sistemika miżjuda [65].

Ir-riċerka wriet li l-proliferazzjoni tal-mikroglia u l-awtotiġdid jiżdiedu bl-età.

Xorta waħda, huwa maħsub li dan l-assemblaġġ progressiv ta 'mikroglia huwa mekkaniżmu ta' kumpens biex isostni l-livell meħtieġ ta 'protezzjoni mill-popolazzjoni mikrogliali ġenerali hekk kif iċ-ċelloli individwali jsiru inqas kapaċi bl-età [65]. Bidliet morfoloġiċi fl-AD juru li l-mikroglia għandhom proċessi qosra, ħoxnin u ramifikati ħażin [65]. Il-motilità mikrogliali titnaqqas bl-età u turi reazzjonijiet imnaqqsa għal ATP eżoġenu u korrimenti tat-tessut fokali kkaġunati bil-lejżer.

Il-mikroglia ta 'età turi espressjoni żejda ta' ħafna markaturi pro-infjammatorji, bħal MHCII, antiġeni, CD11b/CR3, u CD14. Intwera wkoll li l-medjaturi normali tal-attivazzjoni tal-mikroglia u r-risponsi infjammatorji huma mnaqqsa minħabba x-xjuħija [66].

Il-mikroglia normalment jimmodula l-proċessi fagoċitotiċi involuti fis-sistema immuni. Xorta waħda, it-tixjiħ inaqqas dawn il-proċessi kif jidher f'mogħdijiet ta 'proteostasi disregolati li jinvolvu tfixkil fit-tiwi u l-istabbiltà tal-proteini medjati minn chaperone, traffikar tal-proteini, tqassim tal-proteini, awtofaġija, u kumpilazzjoni ta' proteinsin AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com