Epigallocatechin-3-Gallat (EGCG): Perspettivi Terapewtiċi Ġodda Għal Neuroprotezzjoni, Tixjiħ, U Newroinfjammazzjoni Għall-Età Moderna Parti 3

3.2. Microglia u Tau

Is-senescence tal-mikroglia timmanifesta ruħha bħala alterazzjonijiet morfoloġiċi, espressjoni ta 'ċitokini, fagoċitożi, stimulazzjoni, u densità [67]. L-inkjesta li għaddejja turi li l-mikroglia jista 'jkun responsabbli għaċ-ċirkolazzjoni sinaptika u mhux sinaptika ta' tau patoloġiku.

F'dawn l-aħħar snin, aktar u aktar studji xjentifiċi kkonfermaw ir-relazzjoni mill-qrib bejn l-espressjoni taċ-ċitokini u l-memorja. Iċ-ċitokini huma molekuli ta 'sinjalazzjoni li jistgħu jistimulaw jew jinibixxu r-rispons tas-sistema immuni tal-ġisem. Jistgħu wkoll jaffettwaw it-trażmissjoni ta 'informazzjoni bejn newroni fil-moħħ. Studji sabu li l-livelli ta 'espressjoni ta' ċerti ċitokini huma relatati mill-qrib mat-titjib tal-memorja.

Pereżempju, studju ppubblikat fil-ġurnal Nature sab li proteina fil-moħħ imsejħa BDNF tista 'tippromwovi konnessjonijiet bejn in-newroni u ttejjeb il-memorja. Il-livelli ta 'BDNF huma affettwati minn ħafna fatturi, inklużi l-eżerċizzju, id-dieta, l-irqad u l-attivitajiet soċjali. Ir-riċerka turi li n-nies li jipparteċipaw f'dawn l-attivitajiet huma aktar probabbli li jżommu livelli ogħla ta 'BDNF, li jagħmilha aktar faċli biex tinżamm memorja tajba.

Barra minn hekk, risponsi infjammatorji jistgħu wkoll jaffettwaw il-memorja. Studju ppubblikat fil-ġurnal Cell juri li rispons infjammatorju fil-moħħ jista’ jikkawża li l-konnessjonijiet bejn in-newroni jsiru instabbli, u taffettwa l-memorja. Għalhekk, iż-żamma ta 'stil ta' ħajja b'saħħtu u l-kontroll tar-rispons infjammatorju tal-ġisem huma wkoll modi importanti biex tinżamm memorja tajba.

Bħala konklużjoni, hemm relazzjoni mill-qrib u importanti bejn l-espressjoni taċ-ċitokini u l-memorja. Għandna nipparteċipaw b'mod attiv f'attivitajiet bħall-eżerċizzju, id-dieta, l-irqad u l-interazzjoni soċjali filwaqt li nagħtu attenzjoni biex nikkontrollaw ir-rispons infjammatorju tal-ġisem biex inżommu livelli għoljin ta 'ċitokini u b'hekk ikollna memorja aħjar. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Il-mikroglia jgħaqqad kemm l-istati solubbli kif ukoll dawk insolubbli tat-tau. L-envelopment ta 'tau jippermetti jew degradazzjoni tau jew rilaxx f'mikrovesicles exocytosing magħrufa bħala exosomes li fihom livelli elevati jinsabu fis-CSF u fid-demm ta' pazjenti AD [68]. Postulazzjoni ulterjuri hija li t-tau defosforilat jikkontribwixxi għan-newrotossiċità mikrogliali [69].
4. Medjaturi newroinfjammatorji

It-tfixkil konjittiv minħabba assoċjazzjonijiet regolati minn ċitokini/kimokini bejn il-korpi newronali tas-CNS ġie riċerkat bir-reqqa [70]. Il-patoloġija tal-AD twassal għall-espressjoni żejda ta 'dawn il-medjaturi li tirriżulta f'formazzjoni msaħħa tal-plakka u deterjorazzjoni taċ-ċelluli newronali [70].

Regolaturi infjammatorji involuti fl-AD huma kif ġej: (1) fattur-tumurnecrosis-alpha (TNF- ), (2) interleukin (IL)-6, (3) interferon-gamma (IFN)- , (4)proteina inducibbli -10 (CXCL10), (5) monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), u (6) CXC motif ligand (CXCL-8). Interleukin 6 (IL-6) jirregola bosta reazzjonijiet immuni li jaffettwaw l-iżvilupp taċ-ċelluli tas-CNS u d-diversità ċellulari billi jikkoperaw ma' riċetturi preċiżi solubbli jew marbuta mal-membrana [30].

IL-6 intwera li għandu numru kbir ta 'proprjetajiet infjammatorji regolatorji [71], iżda jista' wkoll jistimula proteini tal-fażi akuta li jwasslu għal permeabilità vaskulari msaħħa, provokazzjoni tal-limfoċiti, u ħolqien ta 'antikorpi. L-attivazzjoni ta' IL-6 bil-fattur nukleari kappa B (NF-κB) timmodula l-infjammazzjoni vaskulari [72]. TNF- hija ċitokina proinfjammatorja oħra li ġiet marbuta ma 'ħafna disturbi newroloġiċi.

Micestudies wrew telf newronali msaħħaħ wara leżjoni minħabba n-nuqqas ta 'TNFreceptor meta mqabbel ma' ġrieden normali adegwati għar-riċettur TNF. Studji addizzjonali wrew li TNF- jinstiga l-preżenza ta 'molekuli protettivi, bħal manganese superoxidedismutase (MnSOD) [73-75]. Investigazzjonijiet ġodda wrew li t-TGF-s jgħollu l-espressjoni tal-APP fl-astroċiti kkultivati ​​u l-formazzjoni tal-mikroglia u tal-apolipoprotein-E (ApoE) f'sliceculture tal-moħħ [30].

Il-kimokini tas-sottofamilja CXC jew alpha ( ) jikkonsistu f'residwi ta' ċisteina kkonservat b'mod pożizzjoni fit-tarf amino diviż b'aċidu amminiku wieħed li jippermetti kimo-taxis ta' newtrofili u ċelluli endoteljali (IL-8). Chemokines jidderieġu risponsi bijoloġiċi permezz ta 'seven-transmembrane G-protein coupled cell surface receptors (GPCRs). CXC Motif ligand12 huwa involut fin-newroġenesi u jimmobilizza korpi newroloġiċi għal siti ta 'leżjonijiet fis-CNS [76].

Fattur inibitorju tal-migrazzjoni tal-makrofagi (MIF) huwa proinflammatorycytokine plejotropiku li jsaħħaħ il-ħolqien ta 'ċitokini infjammatorji oħra u huwa lokalizzat fil-mikroglia. Ir-riċerka wriet li l-MIF tehmeż ma' A f'żoni kompromessi mill-AD [76].

L-espressjoni tal-proteina infjammatorja tal-makrofagi 1 (MIP-1) tinsab f'ħafna żoni newroloġiċi u immunoloġiċi bħal astroċiti, mikroglia, u ċelluli T. Ir-riċerka wriet li l-mogħdija tas-sinjalar tar-riċettur tal-chemokine tip 5 (CCR5) MIP-1/CC hija responsabbli għall-aggregazzjoni stimulata taċ-ċelluli gliali, reazzjonijiet infjammatorji, u disregolazzjoni sinaptika/konjittiva [76].

Infjammazzjoni vaskulari ġiet implikata bħala proġenitur ta 'AD fil-forma ta' artrite rewmatojde (RH), aterosklerożi, u mard kardjovaskulari (CVD). L-infjammazzjoni vaskulari tista' tkun strumentali biex tgħolli numru kbir ta' medjaturi proinfjammatorji li jaġixxu permezz ta' mikrobastimenti ċerebrali bħal TNF- u IL-6 [77].

4.1. Stress Ossidattiv

L-istress ossidattiv huwa kundizzjoni li hija elevata fil-moħħ mat-tixjiħ, prodotta minn anibilanċ fl-istat redox, li tinvolvi l-ġenerazzjoni ta 'ROS eċċessiv jew id-disfunzjoni tas-sistema antiossidant. Minħabba r-rata metabolika eċċessiva tal-moħħ u l-kapaċità mnaqqsa għar-riġenerazzjoni ċellulari, huwa suxxettibbli ħafna għal ROS [78].

Il-moħħ fih ukoll ħafna fosfolipidi, li huma sinjuri f'aċidi grassi polyunsaturated (PUFAs), bħal aċidu docosahexaenoic (DHA) u aċidu arakidoniku (AA). Ir-riċerka wriet li hekk kif tiżdied il-produzzjoni tar-radikali ħielsa, il-kontenut ta 'PUFA fil-moħħ jonqos gradwalment [79]. Il-lipidroperossidi huma parzjalment instabbli u jistgħu jiddegradaw awtomatikament fi prodotti varji, bħal malondialdehyde (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), ketoni, epossidi, u idrokarburi fil-preżenza tal-ħadid. Fil-moħħ AD, hemm livell elevat ta 'proteincarbonyl.

Reazzjonijiet ta' diversi ROS u speċi ta' nitroġenu reattiv (RNS) mat-tyrosine iwasslu għall-produzzjoni ta' 3-nitrotyrosine u tyrosine [79]. L-ossidazzjoni tad-DNA tista' tirriżulta li toħloq 8-Oxo-20-deoxyguanosine (8-OHdG), li hija espressa ħafna fid-DNA mitokondrijali ta' pazjenti AD [79].

Fil-varjazzjonijiet kollha tal-ġenerazzjoni ROS, l-ossiġnu molekulari għandu jiġi attivat, u s-sistema ċellulari evolviet ħafna metalloenzymes li jiffaċilitaw il-ġenerazzjoni ta 'ROS fuq l-interazzjoni ta' metalli redox ma 'O2 li jutilizzaw diversi mogħdijiet katalitiċi [80].

Il-katina tat-trasport tal-elettroni mitokondrijali tonfoq kważi 98% tal-ossiġenat molekulari tal-kumpless cytochrome oxidase, u l-ossiġnu li jifdal jitnaqqas għal radicals hydrogenperoxide u superoxide. Matul il-metaboliżmu normali jinħolqu diversi funzjonijiet tal-anjoni superossidu radikali tal-ossiġnu -(O2-•) il-perossidu tal-idroġenu ossidant mhux radikali (H2O2), u l-aċidu ipokloruż (HOCl jew HClO).

Meta l-produzzjoni ta’ (O2−) u (H2O2) issir bla rażan, jistgħu jirriżultaw fi ħsara fit-tessuti li spiss tinvolvi l-ġenerazzjoni tar-radikali idroksil reattiv ħafna (OH·) u molekuli ossidanti oħra fil-preżenza ta’ ħadid katalitiku jew jonji tar-ram [81]. Il-moħħ għandu ċelluli lipidi suxxettibbli għall-perossidazzjoni abbundanti u huwa organu b'indulġenza għolja għall-ossiġnu.

Barra minn hekk, il-fluwidu ċerebrospinali ma jistax jorbot jonji tal-ħadid imkeċċi. Konsegwentement, stress ossidattiv fit-tessut nervuż jista 'jagħmel ħsara serja lill-moħħ permezz ta' diversi mekkaniżmi interkonnessi, bħal żieda fil-Ca ħieles intraċellulari 2+, ir-rilaxx ta 'aċidi amminiċi eċċitatorji, u newrotossiċità [82].

Proġenituri oħra ta 'stress ossidattiv huma RNS, NO, u peroxynitrite (ONOO-), li jistgħu jkunu reattivi ħafna ma' proteini, lipidi, aċidu nuklejku, u molekuli oħra li jirriżultaw li jimmodifikaw l-istruttura u l-funzjonalitajiet u li jkollhom effetti detrimentali fuq il-moħħ.

Ċelloli b'akkumulazzjoni ta 'prodotti ossidizzati, jiġifieri, aldeidi, proteini karbonili, andbase adducts mill-ossidazzjoni tad-DNA, jistgħu jiġu trasformati serjament. Il-formazzjoni ROS kbira mgħollija mis-sistema tat-trasport tal-elettroni fi ħdan il-mitokondrija taħt sitwazzjonijiet stressanti u tixjiħ tinkludi riskju għall-iżvilupp tal-AD [81].

L-NO mhux biss jikkontribwixxi għall-istress ossidattiv iżda jaħdem ukoll fl-infjammazzjoni [83].NO huwa medjatur infjammatorju f'diversi mard tal-ġogi, tal-musrana u tal-pulmun, jiġifieri, rewmatoidartrite [84].

L-EBDA assoċjazzjoni mas-sistema immunitarja u ċ-ċelluli gliali ma ġabet interess li jimmedja mard newrodeġenerattiv, bħal AD u PD. Riċerka reċenti wriet ir-rwol ta 'NO fid-dimenzja vaskulari [85], li fiha mekkaniżmi molekulari infjammatorji simili jistgħu jintużaw fl-eżaminazzjoni tal-patoloġija AD.

4.2. Ossidu nitriku

NO hija molekula medjatur multidimensjonali li hija espressa ħafna fin-newroni [{{0}},87].L-enzima nitric oxide synthase (NOS) ġiet iżolata fl-1990 fil-moħħ tal-firien (neuronalnNOS jew NOS{{3 }}), kif ukoll fil-makrofaġi (iNOS inducibbli jew NOS-2) u ċelluli endoteljali (eNOS jew N0S-3) [88].

Ir-reazzjonijiet enżimatiċi ta' iNOS huma regolati b'mod traskrizzjoni minn ċitokini, filwaqt li modifiki wara t-traduzzjoni permezz ta' Ca2+/calmodulin jikkontrollaw l-attività ta' eNOS jew nNOS [88]. Normalment NO jiġi mkeċċi b'mod kostanti f'żidiet żgħar u jiffunzjona fil-vażodilatazzjoni. Ħafna ċelluli differenti tas-sistema immuni (lewkoċiti, ċelluli mast, plejtlits, u makrofaġi) jipproduċu u jirrispondu għal NO [83,86].

L-EBDA twaqqaf l-irbit tal-plejtlets u l-lewkoċiti mal-endotelju, li jnaqqas il-proċessi pro-infjammatorji [86]. It-tixjiħ u l-infjammazzjoni jżidu l-ġenerazzjoni tal-anjoni superossidu ROS/RNS (O2−•) li jista’ jirreaġixxi ma’ NO biex jifforma peroxynitrite (ONOO-), li jinterferixxi mar-respirazzjoni mitokondrijali u jikkawża NO dishomeostasis li twassal għal disfunzjoni mitokondrijali u mewt newronali [88,89] .

Intwera li t-tixjiħ jikkawża tnaqqis fil-produzzjoni ta 'NO iġġenerat minn DENOS, li jwassal għal riskji kardjovaskulari akbar, li jistgħu jinvolvu t-tnaqqis tal-attività antiossidanti, produzzjoni żejda ta' superossidu, u modifiki tal-attività tal-enzima/espressjoni NOS.

AD jista 'jkun korrelatat ma' deġenerazzjoni vaskulari fl-azzjoni nervuża ċentrali permezz ta 'disregolazzjoni ta' sinjalazzjoni NO. L-evidenza turi li n-newrotossiċità medjata minn NO fl-AD hija kkawżata minn stimulazzjoni taċ-ċelluli mikrogliali, li tippromwovi l-iskariku NO regolat mill-INOS [89]. Barra minn hekk, pro-inflammatorycytokine TNF- jinduċi NO assemblaġġ. Komponenti immunoreattivi bħall-makrofaġi jistgħu jipproduċu superoxide permezz ta' NADPH oxidase [87].

Il-mikroglia, il-glia u n-newroni jeħilsu ammonti għoljin ta' glutamate [89]. NO jista 'jwaqqaf ir-respirazzjoni u jikkawża rilaxx ta' glutamate minn sinaptosomi u newroni, ifixkel ir-respirazzjoni mitokondrijali u jreġġa' lura l-assorbiment tal-glutamate jew jibda eżoċitożi vaskulari [89].NO intwera li jikkawża mewt newronali permezz ta 'nekrożi indotta minn tnaqqis tal-enerġija, fosforilazzjoni ossidattiva, jew eċċitotossiċità [83].

Il-mekkaniżmi postulati li jkunu involuti, skont id-dokument ta' Brown u Bal Price [87], huma kif ġej: (1) stimulazzjoni ta' polyADP ribose polymerase (PARP) segwita minn nicotinamide adenosine diphosphate (NAD+) u tnaqqis ta' ATP, (2) promozzjoni ta' apoptożi b'reazzjonijiet mifhuma dgħajjef, (3) rilaxx tal-glutamate, u (4) waqfien tar-respirazzjoni mitokondrijali.

RIt-riċerka wriet li l-fluss tad-demm ċerebrali jonqos mat-tixjiħ, u jippromwovi disfunzjoni taċ-ċelluli endoteljali fir-rigward ta 'skarika NO depressa [87]. NF-κB huwa postulat li jkun involut minħabba l-proprjetajiet infjammatorji regolatorji tiegħu; eNOS irażżan l-attivazzjoni tiegħu permezz ta 'ċitokini proinfjammatorji [87].

Il-mikrovaskolopatija tista 'tqum minħabba r-rilaxx ta' NO mnaqqas u l-istimulazzjoni ta 'NF-κB [87].NO f'konċentrazzjonijiet imnaqqsa jrażżan cytochrome oxidase f'kunflitt ma' ossiġenu u jista 'jservi bħala medjatur tal-metaboliżmu tal-enerġija ċellulari [88].

4.3. Awtofaġija

L-awtofaġija hija mekkaniżmu ippreservat b'mod evoluttiv biex isostni l-omeostażi newronali matul l-iżvilupp u l-maturazzjoni ċellulari. Huwa miżmum permezz ta 'azzjoni lisosomali, li tikkontrolla r-riċiklaġġ tan-nutrijenti fil-ġuħ, ir-rilaxx ta' newrotrasmettituri, ristrutturar sinaptiku, u żbir waqt it-tkabbir ta 'axons u dendrites [90].

Sal-lum, hemm tliet tipi ewlenin ta 'awtofaġija fil-mammiferi: (1) Makroawtofaġija, li tirreferi għall-iżolament ta' materjali ċitoplasmiċi f'vesikuli doppji jew b'ħafna membrani msejħa autophagosomes.

Il-proċess jinvolvi trasport żviluppat awtofagosomali bl-użu tal-mikrotubulesin liema prodotti sekondarji ċellulari huma kkonsenjati f'kompartimenti degradattivi; sadanittant, matul din l-operazzjoni, liżosomi joħolqu awtoliżosomi. (2) Mikroawtofaġija tinvolvi l-ingaġġ distint tas-sustanza ċitosolika bl-invaġinazzjoni tal-membrana lisosomali. (3) Awtofaġija medjata minn Chaperone (CMA), li tikkonsisti minn proteini li għandhom mudell pentapeptide (sekwenza bħal KFERQ) li huma identifikati mill-chaperona ċitosolika. heatshock cognate protein ta '70 kDa (hsc70) u l-ko-chaperones tagħha jqassmuhom fuq il-wiċċ taċ-ċelluli tal-liżosomi [91].

L-awtofaġija għandha rwol ċentrali fis-sopravivenza taċ-ċelluli billi tissalvagwardja sitwazzjonijiet stressanti, jiġifieri, ER u stress metaboliku. L-awtofaġija selettiva tippermetti regolazzjoni aħjar tal-organelli, tillimita l-kompartiment li ma jiffunzjonax, u r-rimi tal-patoġenu billi tgħaqqad is-sistema ubiquitin-proteasome (UPS) u l-apparat awtofaġiku. Hekk kif dan il-proċess jista' jkun effiċjenti, il-kundizzjonijiet ikkawżati minn abbundanza żejda u destabilizzazzjoni jistgħu jwasslu għall-mewt taċ-ċelluli [92-94].

It-tixjiħ u l-infjammazzjoni jaġixxu bħala prekursuri għad-disregolazzjoni awtofaġika u l-mewt taċ-ċelluli billi jaggravaw il-piż ċellulari ta 'depożiti ċellulari mitwija ħażin u bil-ħsara u jnaqqsu ċ-ċelloli tal-kapaċità degradattiva ċellulari u modifiki oħra ta' sistemi intraċellulari proteolitiċi [95]. Intwera li l-awtofaġija timmodula elementi kritiċi tas-sistema immuni, jiġifieri, makrofaġi, limfoċiti u newtrofili [96].

Proteini awtofaġiċi (Beclin1 jew ATG16L1) jistgħu jimmedjaw il-produzzjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji f'makrofaġi u regolaturi infjammatorji oħra. Tista' wkoll, min-naħa tagħha, tikkontrolla l-produzzjoni taċ-ċitokini nfisha, li taġixxi permezz ta' Il-1 . Riċerka bla għadd f'diversi organiżmi mammiferi (annimali gerriema u bnedmin) wriet li t-tixjiħ jikkontribwixxi għal stress ossidattiv, ħsara lid-DNA, u tqassir tat-telomeri li jirriżulta f'awtofaġija indebolita, u jippromwovi ADgenesis [97,98].

Riċerka reċenti wriet li f'AD, id-disregolazzjoni tal-mitofaġija (forma ta 'awtofaġita selettiva li tinvolvi l-mitokondrija) twassal għall-aggregazzjoni ta' mitokondrialdebris u d-destabilizzazzjoni tal-integrità mitokondrijali li twassal għall-mewt taċ-ċelluli [93,97].

Il-proċess riċerkat bir-reqqa tal-phosphatase u tensin homolog (PTEN) indott il-kinase 1 (PINK1)-mogħdija Parkin juri t-tnaqqis tal-potenzjal tal-membrana mitokondrijali, li żżid PINK1 fuq il-membrana ta 'barra tal-mitokondrija (OMM) toenlist u tixgħel Parkin, a ubiquitin ligase, permezz ta' fosforilazzjoni ta' ubiquitin.

Parkinubiquitinates bosta proteini OMM, li jistimulaw lill-UPS biex jiddeġenera dawn il-proteini OMM ubikwitinati, li jirriżulta fil-mobilizzazzjoni tal-makkinarju awtofaġiku biex jinstiga l-ingaġġ ta 'mitokondrija indebolita minn fagofori jew membrani secluded u b'hekk joħolqu mitophagosomes riżervati għat-tneħħija permezz tas-sistema [99osomal].

Evidenza ta' stress ossidattiv fil-moħħ AD tinkludi (1) perossidazzjoni tal-lipidi, li fihom prodotti sekondarji tal-lipidi, jiġifieri, 4-hydroxy-2,3-nonenal (HNE); (2) ossidazzjoni tal-proteini fil-forma ta'3-nitrotyrosine u proteini karbonili kienu osservati fl-ippokampus ta' pazjenti AD; u 3) ħsara fid-DNA/RNA twassal għal mekkaniżmi ta' tiswija tad-DNA mfixkla u mutazzjonijiet elevati tad-DNA esibiti fi ħdan l-ippokampus u l-kortiċi ċerebrali. [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com