Crosstalk Bejn il-Mikrobijota tal-Imsaren u l-Immunità tal-Ospitanti: Impatt fuq Infjammazzjoni U Immunoterapija(2)

7.2. Infezzjonijiet gastrointestinali

Skont il-kuntest, il-mikrobijota tal-musrana tista 'jew tipproteġi lill-ospitant jew iżid ir-riskju ta' infezzjoni minn patoġeni eżoġeni. Ir-rwol tal-mikrobijoma bħala forza protettiva huwa appoġġjat minn riċerka li tindika li l-mikrobijomi immaturi tat-trabi tat-twelid huma aktar suxxettibbli għall-invażjoni minn patobionti [222]. Hemm diversi mekkaniżmi differenti li bihom il-kummensali jistgħu jipprevjenu l-kolonizzazzjoni minn patoġeni u jipproteġu kontra l-infezzjonijiet, inkluż li jikkompetu għar-riżorsi, jirrilaxxaw batterjofaġi, u jipproduċu metaboliti antimikrobiċi [237-241]. B'kuntrast, il-metaboliti tal-mikrobijoma, bħal 4-methyl benzoic acid, 3,4-dimethylbenzoic acid, hexanoic acid, u heptanoic acid, intwerew li jżidu l-ħsara epiteljali tal-kolon, kif jidher minn E. coli enterohemorrhagic f'mudell organ-on-a-chip [223]. Barra minn hekk, is-supernatant meħud minn Escherichia albertii kommensali jista' wkoll iżid il-virulenza ta' speċi dijareaġeniċi ta' E. coli, li jirriżulta f'żieda medjata minn TLR5-f'IL-8 u rispons ġenerali miżjud pro-infjammatorju miċ-ċelloli intestinali ospitanti [242]. Il-preżenza ta 'ċerti commensali u bidliet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijoma huma marbuta mas-suxxettibilità għall-infezzjoni minn organiżmi bħal Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. reżistenti għall-vancomycin, u Citrobacter rodentium [238,239,241,243-245]. Wieħed mill-aħjar eżempji jinvolvi CDI, fejn iċ-ċelluli immuni intrinsiċi huma stimulati minn C. difficile-tossini permezz tal-inflammasome u t-TLR4, TLR5, u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tad-dominju ta' oligomerizzazzjoni li jgħaqqdu nukleotidi 1 (NOD1) [246,247]. Bosta ċitokini pro-infjammatorji (bħal interleukin (IL)-12, IL-1, IL{-18, interferon-gamma (IFN- ), u fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF)) u kimokini (MIP-1a, MIP-2, u IL-8) huma sussegwentement prodotti, li jirriżultaw f'żieda fil-permeabilità mukoża, degranulazzjoni taċ-ċelluli mast, mewt taċ-ċelluli epiteljali, u infiltrazzjoni newtrofilika [248] . B'mod importanti, is-CDI normalment ikun riżultat ta' tfixkil tal-mikrobijota tal-musrana medjat mill-antibijotiċi [249]. Il-qerda ta' batterji ta' benefiċċju fl-imsaren minn ċerti antibijotiċi, partikolarment clindamycin, tippermetti li C. difficile jiffjorixxi [250], li jirriżulta f'kolite u dijarea sussegwenti [251,252]. Minbarra d-disbijożi tal-mikrobijota tal-musrana, popolazzjonijiet ta' ċelluli immuni, bħal Th17- u ċelluli li jesprimu IL{-17-, jistgħu jippromwovu CDI rikorrenti [253]. B'mod komparattiv, IL-33-ILCs attivati ​​jistgħu jipprevjenu CDI [254]. Billi t-tnaqqis tal-mikrobijota tal-musrana huwa kawża ewlenija tas-CDI, interventi li jirrestawraw il-mikrobi jistgħu jkunu ta 'valur terapewtiku. Prebijotiċi, bħall-fibra tad-dieta u l-prodotti sekondarji fermentati tagħhom, jiġifieri, SCFA, huma trattamenti possibbli għas-CDI. Pereżempju, fibri tad-dieta, bħall-pektin, setgħu jirrestawraw l-ewbiożi tal-mikrobijota tal-musrana (denotata b'żieda ta 'Lachnospiraceae u tnaqqis ta' Enterobacteriaceae) u ttaffi l-infjammazzjoni wara kolite indotta minn C. difficile [255]. Il-batterju li jipproduċi l-butirat Clostridium butyricum instab bl-istess mod li jipproteġi kontra CDI billi jżid iċ-ċelluli newtrofili, Th1, u Th17 fil-fażi bikrija tal-infezzjoni; dan kien indipendenti mis-sinjalar GPR43 u GPR109a [256]. Kif imsemmi fit-Taqsima 6.2, is-CDI jista' jiġi ttrattat b'mod effettiv mill-FMT [152]. L-FMT hija appoġġjata aktar fi studju preċedenti li wera li Terapewtika tal-Ekosistema Mikrobika, li tikkonsisti minn 33 razza batterika iżolata mill-ippurgar tal-bniedem, tista 'tikkura kolite C. difficile reżistenti għall-antibijotiċi [257]. Ta 'min jinnota, osservazzjonijiet simili dehru meta l-Ekosistema Mikrobika Terapewtika ġiet applikata għall-infezzjoni tas-Salmonella typhimurium [258]. Dawn is-sejbiet jenfasizzaw li l-modulazzjoni xierqa tal-mikrobijota tal-musrana u r-risponsi immuni huma imperattivi għall-prevenzjoni u l-ġlieda kontra l-infezzjoni.

effetti ta 'stitikezza ta' kura ta 'cistance

7.3. Mard Infjammatorju tal-musrana

Il-mard infjammatorju tal-musrana (IBD) jiżviluppa minħabba difetti f'diversi fatturi, bħall-ambjent, il-mikrobi tal-musrana, is-sistema immunitarja u fatturi ġenetiċi. IBD jinvolvi infjammazzjoni kronika tal-GIT. Il-marda ta 'Crohn (CD) u l-kolite ulċerattiva (UC) huma żewġ kundizzjonijiet kliniċi distinti ta' IBD ibbażati fuq karatteristiċi istopatoloġiċi, post tal-marda fil-GIT, u sintomi [259]. Fl-IBD, batterji mukolitiċi u batterji patoġeniċi jiddegradaw il-barriera tal-mukuża u jżidu l-invażjoni ta 'patoġeni fit-tessuti intestinali fil-fond [224,260-262]. Alterazzjonijiet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana kienu marbuta ħafna mal-iżvilupp u l-progressjoni tal-IBD. Pazjenti bl-IBD juru popolazzjonijiet imnaqqsa ta' Firmicutes u espansjoni ta' Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae u Bilophila [263-265]. Barra minn hekk, ħafna speċi batterjali pro-infjammatorji huma miksija b'IgA, kif jidher f'pazjenti IBD u mudelli tal-ġrieden tal-kolite [266,267]. Il-mikrobi tal-imsaren jidhru li għandhom rwol dirett fl-iżvilupp tal-IBD ibbażat fuq l-evidenza li ġrieden ħielsa mill-mikrobi huma protetti kontra l-kolite [268]. Dan huwa msaħħaħ mill-iskoperta li l-impjantazzjoni ta 'mikrobi tal-imsaren minn ġrieden IBD għal ġrieden ħielsa mill-mikrobi rriżultat f'IBD għall-grupp tal-aħħar [268]. Bl-istess mod, id-digi b'IBD jistgħu essenzjalment jittrasferixxu 'mikrobijota IBD' lill-frieħ, li għaliha l-frieħ għandhom diversità mikrobjali mnaqqsa u inqas ċelluli B tal-memorja bidla fil-klassi u ċelluli Treg fil-kolon [269]. Ir-rabta qawwija bejn il-mikrobijota u l-IBD mexxa 'l quddiem approċċi metaġenomika biex tgħin tidentifika aħjar miri dijanjostiċi u terapewtiċi [270]. FMT huwa propost bħala trattament potenzjali, fejn pazjenti UC kkurati nstabu li kellhom abbundanza akbar ta 'Faecalibaterium li tikkorrispondi ma' inqas ċelluli ROR t + Th17 u aktar ċelluli Foxp3+ CD4+ Treg [166]. L-amministrazzjoni ta 'SCFAs hija wkoll maħsuba li hija terapewtika potenzjali għal pazjenti IBD [271]. L-evidenza ta 'appoġġ tinkludi l-inibizzjoni medjata mill-butirat ta' risponsi newtrofili pro-infjammatorji, jiġifieri, NETs fil-ġrieden kolitiċi [272]. Hemm rapporti konfliġġenti dwar jekk il-fibra tad-dieta, il-prekursur għal SCFA, tistax tkun intervent ta 'benefiċċju għall-pazjenti IBD. Fuq naħa waħda, instabet taħlita speċifika b'ħafna fibri li tikkontrobatti l-infjammazzjoni intestinali permezz taż-żieda taċ-ċelloli IL-10 u Treg [273]. Għall-kuntrarju, is-sejbiet tar-riċerka tagħna jindikaw dikotomija fir-reazzjonijiet tal-fibri prebijotiċi għall-ġrieden kolitiċi, fejn il-pektin jista 'jtaffi l-infjammazzjoni meta mqabbel mal-inulina, li aggravat il-patoloġija tal-marda [274]. Barra minn hekk, l-istudju tagħna ssuġġerixxa li butyrate jista 'jkun metabolit mikrobjali detrimentali billi jżid is-sinjalar infjammatorju NLRP3 [274]. Cocktail probijotiku, komparattivament, ttaffi l-infjammazzjoni billi ċaqlaq il-mikrobijota tal-musrana għal profil anti-infjammatorju li kien jinkludi Akkermansia u Bifidobacterium [275]. Dawn is-sejbiet jindikaw kollettivament li hija meħtieġa aktar investigazzjoni biex wieħed jifhem il-fibri prebijotiċi u l-SCFAs fl-IBD qabel ma jiġu implimentati fil-kliniċi. Minbarra l-SCFA, l-aċidi tal-bili sekondarji huma implikati fl-IBD. DCA ġie stabbilit sew biex jinduċi infjammazzjoni intestinali [276,277]. Dan jista 'jkun dovut, parzjalment, għall-inibizzjoni medjata mill-aċidu tal-bili tal-funzjoni taċ-ċelluli Paneth [278]. Madankollu, l-aċidi tal-bili sekondarji assoċjati mal-koleċistektomija, inkluż id-DCA, tjiebu l-kolite fil-ġrieden billi jinibixxu r-reklutaġġ ta 'monoċiti/makrofagi [279]. Barra minn hekk, UDCA jista 'wkoll ibaxxi s-severità tal-kolite billi jipprevjeni t-telf ta' Clostridium cluster XIVa u jżid l-abbundanza ta 'A. muciniphila [280]. L-effetti varji tal-aċidi tal-bili jistgħu jkunu relatati mal-istruttura kimika tagħhom u l-moeties konjugati potenzjali. Pereżempju, l-aċidi tal-bili sekondarji sulfatati jistgħu jeżerċitaw aktar effetti pro-infjammatorji meta mqabbla mal-kontropartijiet mhux konjugati tagħhom, kif jidher f'pazjenti IBD [281]. Ċertament, aktar profili metabolomiku huwa meħtieġ biex wieħed jifhem il-profil tal-aċidu tal-bili f'pazjenti IBD u jiddetermina l-effetti pro- jew anti-infjammatorji ta 'kull tip ta' aċidu tal-bili. B'mod ġenerali, jidher li kemm l-SCFA kif ukoll l-aċidi tal-bili sekondarji għandhom effetti anti-infjammatorji fl-imsaren (Figura 1A, B). F'dawn l-aħħar snin ġew identifikati diversi ġeni ta' suxxettibilità li jżidu r-riskju għall-IBD. Ir-riċerka attwali hija ffukata fuq l-idea li l-predispożizzjoni ġenetika, id-disbijożi u l-fatturi ambjentali, bħall-antibijotiċi, jaħdmu flimkien lejn l-IBD. Proteina 2 li fiha dominju ta 'oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi (NOD2, proteina ta' rikonoxximent intraċellulari immunoloġiċi) tidentifika muramil dipeptide intraċellulari (MDP), komponent integrali tal-ħitan taċ-ċelluli batterjali [282]. It-telf tal-funzjoni NOD2 ifixkel l-inibizzjoni tal-attivazzjoni medjata minn TLR2- ta 'NF-κB, li jirriżulta f'rispons Th1 attiv żżejjed u tolleranza immunoloġika mdgħajfa għall-mikrobi [282]. Barra minn hekk, bosta ġeni oħra li jżidu s-suxxettibilità għall-IBD, inklużi 16-bħal 1 (ATG16L1) relatati mal-awtofaġija, proteina 9 li fiha dominju ta' reklutaġġ ta' caspase (Card9), u membru A tad-dominju tal-lectin tat-tip C 7 (CLEC7A) , jirregolaw ir-risponsi taċ-ċelluli T u joħolqu disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana, li tikkontribwixxi wkoll għall-IBD [283-285]. Studji futuri għandhom jesploraw jekk hemmx polimorfiżmi ta' nukleotidi wieħed fil-ġeni relatati mal-produzzjoni tal-metabolit mikrobjali għal pazjenti IBD.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

7.4. Karċinoma Kolorettali (CRC)

Korp dejjem jikber ta 'letteratura jissuġġerixxi rwol għall-mikrobijota fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-kanċer. F'xenarji fejn is-sistema immunitarja għandha żvilupp ħażin, id-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana ssir riskju għoli, u l-espansjoni ta 'ċerti mikrobi tista' tirriżulta fil-produzzjoni ta 'tossini mutaġeniċi [286]. Dawn il-ġenotossini jinkludu Bacteroides fragilis toxin (Bft), cytolethal distending toxin (CDT), u colibactin [225]. Madankollu, dawn jenfasizzaw biss numru żgħir ta 'tossini relatati mal-batterja fejn hija meħtieġa aktar riċerka biex jiġi identifikat u mifhum il-potenzjal karċinoġeniku bil-firxa sħiħa ta' mikrobi tal-imsaren [225]. Polipi adenomatożi u bis-snien huma żewġ leżjonijiet prekanċerużi li ħafna drabi javvanzaw għal kanċer tal-kolorektum (CRC). F'pazjenti b'adenomi, diversi speċi, inklużi Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium, u l-phylum Bacteroidetes, huma miżjuda fil-ħmieġ, filwaqt li pazjenti b'polipi serrated wrew żidiet fit-taxa Fusobacteria u l-klassi Erysipelotrichia [226]. Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) huwa kkaratterizzat bħala mikrobu importanti fil-progressjoni tas-CRC [287,288]. F. nucleatum jippromwovi s-sinjalar TLR4 u s-sinjalar E-cadherin/-catenin, li finalment iwassal għall-attivazzjoni ta 'NF-κB u espressjoni mnaqqsa ta' miR-1322 [289]. Mikro-RNAs regolatorji, bħal miR-1322, jistgħu jirregolaw direttament l-espressjoni ta' CCL20, ċitokin li jippromwovi metastasi CRC [287]. Letteratura oħra tindika F. nucleatum adhesin A (FadA) bħala fattur ta 'virulenza ewlieni li jippermetti lil F. nucleatum jaderixxi, jinvadi, u jnaqqar l-epitelja tal-kolon [227]. Aktar reċentement, studju wieħed sab li F. nucleatum jista 'jippromwovi CRC billi jrażżan l-immunità kontra t-tumur permezz tal-attivazzjoni tar-riċetturi inibitorji CEACAM1 u TIGIT1, li jirregolaw ċelluli NK u ċelluli T [290]. Ir-razza F. nucleatum Fn7-1 intweriet ukoll li taggrava l-iżvilupp tas-CRC billi tgħolli r-risponsi Th17 [74]. Dawn is-sejbiet fuq F. nucleatum huma allarmanti minħabba li dan huwa batterju li jipproduċi SCFA [291], u SCFA ġie, b'mod ġenerali, enfasizzat bħala triq terapewtika potenzjali għal ħafna mard infjammatorju. F. nucleatum jipproduċi b'mod predominanti aċetat u butirat, fejn reċentement ġie ssuġġerit li F. nucleatum jinduċi Th17 permezz ta 'riċettur ta' aċidu xaħmi ħieles 2 (FFAR2), riċettur SCFA [74]. Madankollu, it-telf ta 'FFAR2 fil-ġrieden aggrava t-tagħbija batterjali tat-tumur u DCs attivati ​​żżejjed, li eventwalment jippromwovi l-eżawriment taċ-ċelluli T [292]. Barra minn hekk, il-butirrat mill-fibra tad-dieta instab li kien inqas metabolizzat fiċ-ċelloli CRC minħabba l-effett Warburg, li jippermettilu jaġixxi bħala inibitur HDAC u jippromwovi l-aċetilazzjoni tal-ġeni relatati mal-apoptożi [293]. Dawn is-sejbiet jenfasizzaw li l-effetti patoloġiċi ta 'F. nucleatum jistgħu jkunu indipendenti mill-SCFA, iżda huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw din il-possibbiltà. Mekkaniżmu ieħor propost fl-iżvilupp tas-CRC jissuġġerixxi li konsum eċċessiv tad-dieta ta 'zokkor, proteini, u lipidi jista' jippromwovi t-tkabbir ta 'mikrobi tolleranti għall-bili, li jżidu l-produzzjoni ta' aċidi tal-bili sekondarji, bħal DCA u LCA, u prodotti sekondarji, bħal sulfide tal-idroġenu. Aċidi tal-bili sekondarji eċċessivi huma ġenotossiċi u jistgħu jipproduċu ambjent pro-infjammatorju li jista 'jippromwovi l-iżvilupp ta' CRC [226]. B'mod partikolari, DCA jista 'jistimula l-karċinoġenesi intestinali billi jattiva r-rilaxx dipendenti fuq ir-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali tal-metalloprotease ADAM-17 [294].

effetti ta 'stitikezza ta' kura ta 'cistance

DCA jattiva wkoll is-sinjalar ta' -catenin [295] u jmexxi trasformazzjonijiet malinni fiċ-ċelloli staminali tal-kanċer li jesprimu Lgr5-(Lgr{5+) [296] għat-tkabbir u l-invażività tas-CRC. Madankollu, batterji assoċjati mal-produzzjoni ta 'aċidu tal-bili sekondarju, jiġifieri, Clostridium cluster XlVa, naqsu b'mod sinifikanti f'pazjenti IBD, li kien akkumpanjat minn trasformazzjoni mnaqqsa ta' aċidi tal-bili primarji għal sekondarji [297]. Minbarra l-aċidi tal-bili, il-folat tal-metabolit mikrobjali tal-musrana jista 'jaggrava l-patoġenesi tas-CRC billi jikkawża sinjalazzjoni AhR u jespandi l-livelli Th17 [298]. Simili għal SCFA, hija meħtieġa aktar investigazzjoni biex jintgħaraf l-effetti potenzjali pro-tumoriġeniċi ta 'aċidi tal-bili derivati ​​mill-imsaren-mikrobijota. Hemm reazzjonijiet immunoloġiċi distinti dipendenti fuq il-mikrobijota fis-CRC. F'termini ta' risponsi immuni intrinsiċi, l-arrikkiment ta' A. muciniphila ffaċilita l-polarizzazzjoni tal-makrofagi M1 b'mod dipendenti fuq NLRP3-li irażżan it-tumuriġenesi tal-kolon [299]. Bl-istess mod, E. coli aderenti intestinali jista 'jżid makrofaġi li jipproduċi IL-10-, li jillimita l-infjammazzjoni intestinali u jirrestrinġi l-formazzjoni tat-tumur [300]. F'termini ta 'immunità adattiva, dysbiosis mikrobjali iperstimula ċelluli CD8+ T biex jippromwovu infjammazzjoni kronika u eżawriment bikri taċ-ċelluli T, li tikkontribwixxi għas-suxxettibilità tat-tumur tal-kolon [301]. Iċ-ċelloli tal-kanċer intestinali jistgħu wkoll jirrispondu għall-mikrobijota billi jinduċu sekrezzjoni IL-6 dipendenti fuq il-kalċineurina, li tippromwovi l-espressjoni tat-tumur tal-molekuli ko-inibitorji B7H3/B7H4 li jnaqqsu ċ-ċelluli T CD8+ antitumorali [302]. B'mod komparattiv, l-introduzzjoni ta 'Helicobacter hepaticus indotta ċelluli T helper follikulari li restawraw l-immunità kontra t-tumur f'mudell CRC tal-ġrieden [303]. Meta mqabbla ma 'makrofaġi u ċelluli Th17, ċelluli δ T u ċelluli T tal-memorja residenti nstabu fi frekwenzi aktar baxxi fit-tessut tal-kolon ta' pazjenti CRC [60]. Ikun interessanti li jiġi investigat jekk panel taċ-ċelluli immuni jistax jiġi żviluppat għal dijanjosi bikrija tas-CRC.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

7.5. Karċinoma Epatoċellulari (HCC)

Karċinoma epatoċellulari (HCC), l-aktar kanċer tal-fwied primarju komuni, hija r-raba' kawża ewlenija ta' mortalità relatata mal-kanċer madwar id-dinja [304]. L-etjoloġija ewlenija għall-patoġenesi tal-HCC ġejja minn mard tal-fwied pre-eżistenti, bħal mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (NAFLD) u steatohepatitis, li jwasslu għal ċirrożi [305]. Dan huwa kkumplikat aktar minn konkomitanti oħra f'pazjenti NAFLD, inklużi reżistenza għall-insulina, obeżità, u disturbi metaboliċi li jippromwovu aktar l-infjammazzjoni tal-fwied u t-tumoġenesi permezz ta' IL-6 u TNF- [306]. Il-fwied huwa l-'ewwel waqfa' għad-demm tal-vini li ġej mill-imsaren, u jagħmilha vulnerabbli għall-mikrobijota tal-musrana permezz ta' traslokazzjoni mikrobjali tul il-barriera intestinali-epiteljali jew kuntatt ma' metaboliti mikrobjali assorbiti [307]. L-effetti magħrufa ta’ disbiosis tal-mikrobijota tal-musrana, inkluż tfixkil tal-barriera tal-musrana, traslokazzjoni ta’ mikrobi fid-demm, u risponsi immuni infjammatorji sussegwenti permezz ta’ induzzjoni ta’ PRRs minn PAMPs, bħal LPS, huma korrelatati b’mod qawwi mal-patoġenesi ta’ NAFLD, ċirrożi tal-fwied, u HCC [228,307]. Filwaqt li ilu maħsub li d-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana tippreċedi l-iżvilupp tal-HCC, din ir-relazzjoni kawżali ma ġietx esplorata fil-fond sa aktar reċentement. Behary, Raposo, et al. reċentement sabet, qabel il-progressjoni tal-HCC, li d-disbijożi tal-mikrobijota tal-musrana hija flimkien ma 'ħsara fil-fwied li tibda bikrija li hija segwita minn rispons taċ-ċitokini medjat minn Th1- u Th17-dependenti mill-LPS [308]. Investigazzjoni ulterjuri għandha tiddetermina jekk id-disbijożi tal-mikrobijota tal-musrana hijiex kawża jew konsegwenza tal-ħsara fil-fwied li tkun qabel l-HCC. Żieda fil-Enterobacteriaceae u Streptococcus u tnaqqis f'Akkermansia, flimkien ma' livelli elevati ta' medjaturi infjammatorji, bħal CCL3, CCL4, CCL5, IL-8, u IL-13, ġew innutati f'pazjenti b'HCC assoċjat man-NAFLD [ 309]. Studju aktar reċenti sab abbundanza mnaqqsa ta’ batterji li jipproduċu l-SCFA u żieda fil-batterji li jipproduċu l-LPS f’pazjenti b’HCC ikkawżat minn ċirrożi iżda l-ebda evidenza sinifikanti ta’ disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana f’mard ieħor tal-fwied, bħal epatite Ċ, epatite B jew fwied alkoħoliku. marda [310]. B'mod ġenerali, madankollu, għandu jiġi nnutat li popolazzjonijiet mikrobjali mibdula osservati fost studji multipli mhumiex konsistenti ma 'xulxin [309,311-313]. Barra minn hekk, filwaqt li ġeneralment huwa maħsub li SCFAs prodotti minn mikrobi tal-imsaren għandhom diversi benefiċċji għall-bnedmin, reċentement ġie skopert li l-inulina, prekursur tal-butirat SCFA, tista 'tippromwovi l-progressjoni għal HCC fi ġrieden diżbijotiċi ġenetikament mibdula [229]. Studji oħra ffukaw fuq l-impatt tal-metaboliti mikrobiċi fuq l-HCC. Pereżempju, dieta b'ħafna xaħam wasslet għal tkabbir żejjed tal-imsaren ta 'organiżmi Gram-pożittivi li jiġġeneraw aċidi tal-bili sekondarji, jiġifieri, DCA [230]. DCA jista 'jaħdem flimkien mal-aċidu lipoteichoic biex jattiva TLR2 u sussegwentement jirregola l-immunità kontra t-tumur, u joħloq mikroambjent favorevoli għall-iżvilupp ta' HCC [314,315]. B'mod ġenerali, jidher li l-metaboliti tal-mikrobijota tal-musrana huma potenzjalment pro-tumoriġeniċi għall-fwied.

7.6. Mard Kardjovaskulari

Il-mard kardjovaskulari (CVD) huwa marbut ħafna mas-sindromu metaboliku, kundizzjoni li tinvolvi sett ta’ mard interrelatat—prinċipalment aterosklerożi, NAFLD, pressjoni għolja, u dijabete mellitus tat-tip II (TIIDM)—li jirriżultaw minn infjammazzjoni kronika ta’ grad baxx [316] . Ħafna ċelluli b'attività metabolika għolja, bħal ċelluli parenkimali fil-fwied u l-frixa, adipoċiti, u mijoċiti skeletriċi, jipparteċipaw f'crosstalk estensiv ma 'ċelluli immuni. Kwalunkwe perturbazzjoni tal-mikrobijoma għandha l-potenzjal li tbiddel il-funzjoni immuni tal-host u, b'estensjoni, jista 'jkollha l-abbiltà li tikkawża jew tibdel il-proċessi tal-mard f'tessuti attivi metabolikament. Ir-rikonoxximent ta 'LPS u PAMPs mikrobjali oħra minn PRRs huwa maħsub li huwa mutur ewlieni f'dan l-istat infjammatorju ta' grad baxx [231]. Trimethylamine N-oxide (TMAO), ko-metabolit mikrobjali, huwa wkoll innutat li jikkawża infjammazzjoni ta 'grad baxx permezz ta' sinjalazzjoni NF-κB, attivazzjoni ta 'inflammasome, u żieda fil-produzzjoni ta' radikali ħielsa [317,318]. Barra minn hekk, TMAO iwassal għal aterosklerożi u, għalhekk, mard tal-qalb billi jfixkel il-metaboliżmu tal-kolesterol fil-makrofaġi u jikkontribwixxi għall-formazzjoni ta 'ċelloli tal-fowm [319]. Tabilħaqq, TMAO ogħla fis-serum huwa korrelatat ma 'riskju akbar ta' aterosklerożi, mard tal-arterji koronarji, puplesija, u infjammazzjoni vaskulari [232,233], u TMAO bħalissa qed jitqies bħala bijomarkatur għal avvenimenti kardjovaskulari avversi [320]. Riċerka aktar reċenti skopriet phenylacetylglutamine (PAGln) bħala metabolit mikrobjali relatat ma 'CVD permezz ta' attivazzjoni ta 'riċettur adrenerġiku u effetti pro-trombotiċi [321,322]. Hemm diversi rwoli potenzjali emerġenti għal PAGln fil-mediċina kardjovaskulari, bħal li jintuża bħala markatur dijanjostiku jew saħansitra bħala tbassir għar-rispons għat-terapija -blocker għal pazjenti b'CVD [322].

7.7. Dijabete

Id-dijabete mellitus hija marda separata f'żewġ klassijiet: id-dijabete mellitus tat-tip I (TIDM) tinvolvi qerda awtoimmuni taċ-ċelloli tal-gżejjer tal-frixa, filwaqt li d-dijabete mellitus tat-tip II (TIIDM) tinvolvi insensittività għall-insulina miksuba. Għalkemm ħafna riċerka li tinvolvi mikrobijota u dijabete ddur madwar TIIDM u l-obeżità, intwera li ż-żieda fil-konsum tad-dieta SCFA tista 'twassal għal mikrobijota mibdula u profili immuni distinti f'pazjenti TIDM [323]. Iż-żieda ta 'SCFAs tad-dieta, bħall-butirrat u l-aċetat, intwera wkoll li jaħdmu b'mod sinerġiku biex jagħtu protezzjoni kontra popolazzjonijiet ta' ċelluli T awtoreattivi u TIDM fil-ġrieden [100]. B'mod komparattiv, l-amministrazzjoni ta' Parabacteroides distasonis aċċellerat l-iżvilupp ta' T1DM f'mudell ta' ġrieden, u dan kien minħabba risponsi immuni aberranti, inklużi ċelluli CD8+ T elevati u tnaqqis ta' Foxp3+ CD4+ Treg. ċelluli [324]. Ta 'min jinnota, instab li l-metaboliżmu tal-aċidu tal-bili mhux regolat huwa fattur ta' predisposizzjoni potenzjali għall-awtoimmunità tal-gżejjer u d-dijabete tat-tip 1 [325]. Il-mikrobijoma u s-sistemi immuni huma t-tnejn involuti ħafna fil-patoġenesi tat-TIIDM. Aċidi amminiċi b'katina friegħi huma prodotti minn Prevotella copri (P. copri) u Bacteroides vulgatus spp., U P. copri direttament jinduċi reżistenza għall-insulina f'mudelli tal-ġrieden [326,327]. It-tnaqqis ta' A. muciniphila commensal jikkomprometti l-barriera intestinali, li jirriżulta fit-traslokazzjoni ta' endotossina fid-demm u l-attivazzjoni sussegwenti ta' monoċiti CCR2+. Dan jirriżulta fil-konverżjoni taċ-ċelloli B1a tal-frixa f'ċelloli 4BL, li jirrilaxxaw medjaturi infjammatorji u jikkawżaw reżistenza għall-insulina riversibbli jew irriversibbli [328]. Min-naħa l-oħra, metaboliti mikrobjali, bħall-aċidu linolejku u l-aċidu docosahexaenoic, għandhom effetti protettivi kontra r-reżistenza għall-insulina u TIIDM permezz ta 'effetti anti-infjammatorji u prevenzjoni ta' lipotossiċità [329]. FMT intwera wkoll li jnaqqas il-livelli ta 'glucose fid-demm sawm u jnaqqas ir-reżistenza għall-insulina fil-ġrieden b'TIIDM [330]. Barra minn hekk, xi wħud mill-effetti terapewtiċi ta 'diversi mediċini kontra d-dijabete jistgħu jkunu dovuti, parzjalment, għall-kapaċità tagħhom li jbiddlu l-mikrobijota [331-333].

7.8. Pressjoni għolja

Diversi studji osservaw kompożizzjonijiet tal-mikrobijoma mibdula b'mod sinifikanti bejn ġrieden normotensivi u ipertensivi, għalkemm profili mikrobjali speċifiċi fi ġrieden ipertensivi huma dipendenti fuq il-mudell ta 'pressjoni għolja użat [334-337]. Fil-mudell angiotensin II ta 'pressjoni għolja, in-nuqqas ta' mikrobijota fil-ġrieden ħielsa mill-mikrobi protett kontra l-ipertensjoni parzjalment billi jonqos il-popolazzjonijiet ta 'ċelluli infjammatorji fid-demm [338]. Madankollu, ġrieden ħielsa mill-mikrobi kienu aktar suxxettibbli għal korriment fil-kliewi wara kors ta’ kombinazzjoni ta’ angiotensin II u dieta b’ħafna melħ [339]. Barra minn hekk, l-introduzzjoni mill-ġdid tal-mikrobijota għal ġrieden ipotensivi ħielsa mill-mikrobi stabbiliet mill-ġdid il-kuntrattilità vaskulari [340]. Ġeneralment, il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tvarja bejn annimali ipertensivi u normotensivi u, b'mod interessanti, frieħ ipertensivi cross-fostering b'digi normotensivi jistgħu jnaqqsu l-pressjoni tad-demm fil-grupp ta 'qabel [341]. Simili għal CVD, il-metabolit tal-musrana TMAO għandu wkoll rilevanza għall-ipertensjoni. Studju reċenti skopra li TMAO aggrava l-vasokostrizzjoni permezz ta 'ROS fi ġrieden ipertensivi indotti mill-angiotensin II [342]. Bl-istess mod, attivazzjoni DC indotta minn melħ għoli hija assoċjata ma 'pressjoni għolja medjata minn disbiosis mikrobjali [343]. B'mod komparattiv, il-ketone body -hydroxybutyrate huwa mnaqqas f'firien ipertensivi b'ħafna melħ; is-salvataġġ bil-prekursur -hydroxybutyrate 1,3 butanediol naqqas il-pressjoni tad-demm u l-infjammazzjoni tal-kliewi permezz tal-prevenzjoni tal-infjammasoma medjat minn NLRP3-[344]. Filwaqt li HSD intwera x'imkien ieħor li jnaqqas Lactobacillus spp. u jinduċi popolazzjonijiet ta 'ċelluli Th17, dan jidher li huwa permezz ta' mekkaniżmu distintament differenti [176].

7.9. Artrite Rewmatika

Il-patoġenesi tal-artrite rewmatojde (RA), marda awtoimmuni sistemika kkaratterizzata primarjament minn infjammazzjoni tal-ġogi, qed issir aktar mifhuma. L-RA hija marda multifatturi b'alleli multipli identifikati u fatturi ambjentali li jagħtu suxxettibilità akbar għall-marda. Ġenus mikrobjali potenzjalment importanti fl-iżvilupp ta 'RA huwa Prevotella. Dan ġie identifikat għall-ewwel darba fl-2013 minn Scher et al., Li sabet li pazjenti b'RA li seħħet ġdid kellhom abbundanza akbar ta 'Prevotella spp., partikolarment Prevotella copri, meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom [234]. Madankollu, il-popolazzjoni ta' Prevotella ma żdiedetx f'pazjenti b'RA kronika [234]. Minn dakinhar, studji multipli sabu aktar korrelazzjonijiet bejn diversi speċi Prevotella u RA [345-347]. Madankollu, mhuwiex ċar jekk Prevotella spp. innifsu jikkontribwixxi għall-patoġenesi ta 'RA, jew l-ambjent immunoloġiku maħluq minn RA jżid l-abbundanza ta' Prevotella fl-imsaren. Ċaqliq batterjali notevoli oħra fil-mikrobijota tal-musrana għal pazjenti RA jinkludu bloom fi Proteobacteria, Clostridium cluster XlVa, u Ruminococcus, li kienu korrelatati ma 'inqas ċelluli CD4+ T u ċelluli Treg [348]. Bl-użu tal-mudell tal-artrite awtoimmuni K/BxN, instab li t-tnaqqis tal-antiġen tal-limfoċiti T ċitotossiċi -4 (CTLA-4) ikkawżat mill-SFB ikkawża ċelloli helper follikulari T awtoreattivi [349,350]. L-akkumulazzjoni ta 'ċelluli T helper follikulari u ċelluli Th17 fl-artrite tidher li hija dipendenti fuq l-età [351], li tgħin biex tispjega għaliex l-RA tinsab l-aktar fil-popolazzjoni anzjana. Interessanti, madankollu, il-mikrobijota tal-musrana tidher li taffettwa b'mod predominanti ċ-ċelloli helper follikulari T, mhux iċ-ċelloli Th17, kif ikkonfermat minn trattament antibijotiku tal-mudell tal-artrite awtoimmuni K / BxN [352]. Ta 'min jinnota, reċentement ġie rrappurtat li RA indotta mill-kollaġen fil-ġrieden tikkawża aberrenza fix-xejriet ritmiċi ċirkadjani fil-mikrobijoma tal-musrana, li tirriżulta f'integrità tal-barriera mnaqqsa minħabba alterazzjoni fil-fatturi derivati ​​mill-mikrobi li jiċċirkolaw, bħal metaboliti tat-triptofan [353]. SCFAs, speċifikament butyrate, ġew proposti bħala għażla terapewtika għall-RA. Is-supplimentazzjoni tal-butirat instabet li tippromwovi ċ-ċelloli Treg billi tinibixxi l-espressjoni ta 'HDAC, u rregolat ġeni ta' ċitokini pro-infjammatorji f'RA [354]. Barra minn hekk, il-butirrat itaffu l-artrite billi jinduċa direttament id-divrenzjar taċ-ċelluli Treg follikulari funzjonali in vitro billi saħħaħ l-aċetilazzjoni tal-histone permezz tal-inibizzjoni tal-HDAC [355]. Barra minn hekk, butyrate naqqas is-severità tal-artrite billi żied il-livelli ta' ligands AhR, jiġifieri, metabolit derivat minn serotonin 5-hydroxyindole-3-aċidu aċetiku, fejn l-attivazzjoni AhR appoġġat il-funzjoni regolatorja taċ-ċelluli B [356]. Minbarra l-SCFA, il-metaboliti derivati ​​mill-mikrobijota tal-musrana LCA, DCA, isoLCA, u 3-oxoLCA nstabu wkoll reċentement li juru effetti kontra l-artrite. Speċifikament, isoLCA u 3-oxoLCA inibixxu d-divrenzjar Th17 u ppromwovew il-polarizzazzjoni tal-makrofagi M2 [357]. Dawn l-effetti ta 'aċidi tal-bili sekondarji jistgħu jiġu sinerġizzati ma' supplimentazzjoni probijotika Parabacteroides distasonis [357]. Is-sejbiet ġodda li nstabu ta 'aċidi tal-bili sekondarji huma monumentali u jeħtieġu investigazzjoni addizzjonali.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

7.10. Mard Allerġiku

L-allerġiji jseħħu meta s-sistema immuni ssir ipersensittiva għal antiġeni barranin mhux patoġeniċi. Sensittività eċċessiva komuni jinkludu rinite allerġika, allerġija għall-ikel, ekżema, dermatite atopika, u ażma. Diversi fatturi responsabbli għall-iżvilupp ta 'allerġiji, bħal espożizzjoni mikrobjali mnaqqsa, twassil taċ-ċesarja, dieta, u użu antibijotiku huma marbuta b'mod qawwi ma' bidliet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijoma tal-musrana [358-361]. Id-disbijożi tal-mikrobijota tal-musrana, min-naħa tagħha, iżżid ir-riskju għal allerġiji, partikolarment allerġiji għall-ikel [235,236]. Dysbiosis indotta mill-użu ta 'antibijotiċi hija biżżejjed biex iżżid is-sintomi allerġiċi, tgħolli l-infjammazzjoni intestinali, u tfixkel il-junction stretta tal-mukuża tal-musrana fi ġrieden sensitizzati [362]. Dieta b'ħafna xaħam ġeneralment għandha effetti simili għall-antibijotiċi, li tikkawża disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana u sussegwentement iżżid ir-riskju għall-allerġiji tal-ikel [363]. Bidliet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana immedjatament wara t-twelid, meta l-mikrobijoma għadu stabbilit, jidher li għandu impatt partikolarment kbir fuq l-iżvilupp ta 'mard allerġiku aktar tard fil-ħajja [364]. Ta 'min jinnota, il-mikrobijota vaġinali tista' wkoll tirrifletti r-riskju ta 'allerġija, fejn raggruppamenti ta' mikrobijota vaġinali ddominati minn Lactobacillus kienu relatati mal-istatus IgE tas-serum tat-trabi f'sena 1 [365]. Diversi studji jsaħħu l-kunċett li d-dysbiosis hija marbuta ħafna mal-mard allerġiku, speċjalment l-ażma. Individwi b'ażma atopika għandhom livelli tal-ħmieġ ogħla b'mod sinifikanti ta' Lactobacillus u E. coli meta mqabbla ma' individwi b'saħħithom [366]. F'termini ta' metaboliti tal-mikrobijota, 12,13-diHOME (aċidu linolejku relattivament mhux ikkaratterizzat) jinstab komunement fi trabi tat-twelid b'riskju għoli għall-ażma [367]. Dan l-aħħar instab li l-epoxide hydrolase batterjali, li jipproduċi 12,13-diHOME, huwa wkoll ogħla fil-konċentrazzjoni waqt l-infjammazzjoni pulmonari, u 12,13-diHOME naqqas iċ-ċelluli Treg fil-pulmun [368,369]. B'mod komparattiv, il-ligand AhR tetrachlorodibenzo-p-dioxin kien kapaċi jnaqqas l-ipersensittività tat-tip ittardjat billi jinduċi ċelloli Treg, jissopprimi ċ-ċelloli Th17, u jreġġa 'lura d-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana [370]. Bl-istess mod, individwi b'SCFAs fekali ogħla, bħal butyrate u propionate, kmieni fil-ħajja kienu naqsu b'mod sinifikanti r-riskju għall-iżvilupp ta 'ażma u atopy [371]. Ta 'valur terapewtiku potenzjali, is-supplimentazzjoni SCFA tista' timmodula ċelluli T u DCs biex ittaffi l-ażma [372]. Bl-istess mod, supplimentazzjoni materna b'fibra tad-dieta jew aċetat intwera li tipproteġi lit-trabi tat-twelid mill-ażma billi tippromwovi l-aċetilazzjoni tal-ġene Foxp3 [373]. L-għalf tal-fibra tad-dieta ta wkoll protezzjoni mill-allerġeni tal-ikel permezz ta' attività dehydrogenase tar-retina f'CD103+ DCs [374]. Ta 'min jinnota, l-inulina tal-fibra tad-dieta reċentement instabet li tippromwovi infjammazzjoni tat-tip 2 indotta minn allerġeni u helminth, u dan kien dipendenti mill-aċidu tal-bili [375]. B'mod ġenerali, jidher li l-influwenza tal-mikrobijota tal-musrana fuq l-allerġiji hija regolata ħafna mill-metaboliti, iżda kull prodott mikrobjali għandu effetti indipendenti li jistgħu jew jippromwovu jew inaqqsu l-ipersensittività.

7.11. Disturbi Psikjatriċi: L-Assi Gut-Brain

L-informazzjoni msemmija hawn fuq tiddeskrivi l-mikrobijota tal-musrana biex tinfluwenza kemm mard intra-intestinali kif ukoll extra-intestinali. Organu ieħor li l-mikrobijota tal-imsaren jista' jkollha impatt huwa l-moħħ fejn 'imsaren stressat' qed isir aktar rikonoxxut bħala entità patoloġika f'diversi disturbi newroloġiċi. Għal trabi ta 'qabel it-terminu b'mikrobijota tal-musrana immatura, it-tkabbir żejjed ta' Klebsiella huwa tbassir ħafna ta 'ħsara fil-moħħ u huwa assoċjat ma' ton immunoloġiku pro-infjammatorju [376]. Il-marda ta 'Parkinson hija kkaratterizzata minn akkumulazzjoni ta' alpha-synuclein fl-imsaren, u l-pazjenti ħafna drabi jbatu minn imsaren leaky minħabba dysbiosis tal-mikrobijota b'popolazzjonijiet ogħla ta 'Prevotellaceae [13]. Dawn is-sintomi jistgħu jitreġġgħu lura billi jiġu amministrati probijotiċi [377,378]. Riċentement, l-idea li l-mikrobijota tifforma s-saħħa mentali bdiet tieħu trazzjoni. Il-firem tassonomiċi u metaboliċi ġew proposti bħala bijomarkatur għall-istratifikazzjoni tad-disturb depressiv maġġuri f'kategoriji ta' sintomi ħfief, moderati u severi [379]. Diversi studji li jistudjaw id-differenzi fil-mikrobijota bejn dawk li huma mentalment b'saħħithom u dawk b'disturbi tas-saħħa mentali, bħal ansjetà u/jew dipressjoni, issuġġerew li l-kolonizzazzjoni mikrobjali qabel u wara t-twelid għandha rwol ewlieni aktar tard fil-ħajja. Pereżempju, l-istress matern jista' jinduċi newrożvilupp anormali fil-frieħ, li kien ikkaratterizzat minn tnaqqis sinifikanti ta' Bifidobacterium spp. [380]. Barra minn hekk, trabi tat-twelid mogħtija minn C-section, għall-kuntrarju tat-twelid vaġinali, għandhom riskju akbar li jiżviluppaw psikożi aktar tard fil-ħajja [377,381]. B'mod impressjonanti, it-trattament bikrija tal-ossitoċina jista' jimminimizza d-defiċits tal-imġieba li dehru fil-frieħ mogħtija minn C-section [382]. Cocktail ta’ antibijotiċi ta’ spettru wiesa’, li jnaqqsu l-mikrobijota, speċifikament fl-istadji ta’ wara t-twelid u tal-ftim, jista’ jikkawża effetti fit-tul ta’ riżultati ta’ mġiba relatati mal-ansjetà fl-adoloxxenza u l-adulti [383]. Studju eleganti reċenti minn Li et al. iddelinea li l-espożizzjoni tat-trabi għall-antibijotiċi rriżultat f'imgieba bħal ansjetà u dipressjoni u indebolimenti tal-memorja li kienu konkorrenti ma 'ambjent infjammatorju miżjud; sejbiet simili dehru wara trattament antibijotiku fit-tul fl-istadji adolexxenti u adulti fil-ġrieden [384]. L-interruzzjoni bikrija tal-mikrobijota tal-musrana tista 'wkoll tikkawża mġiba li tixbaħ ansjetà speċifika għas-sess, fejn it-trattament LPS fil-firien Wistar irriżulta f'inqas interazzjoni soċjali fl-irġiel meta mqabbla man-nisa, li kellhom żieda fl-imġieba soċjali [385]. Ta' min jinnota li l-FMT minn 'mikrobijoma anzjan' għal ġrieden ħielsa mill-mikrobi naqas l-SCFAs, u dan kien assoċjat ma' tnaqqis konjittiv [386]. L-assi mikrobijota-immunità-moħħ tal-imsaren għadu fil-bidu tiegħu u jeħtieġ investigazzjoni biex jiġu stabbiliti mekkaniżmi involuti fir-regolamentazzjoni immuni responsabbli għal anormalitajiet fl-imġieba u disturbi newroloġiċi. Madankollu, għandu jiġi enfasizzat li wieħed iħares lejn mikro-organiżmi oħra minbarra batterji minħabba li nstabu fungi mukożi li jippromwovu mġiba soċjali permezz ta 'mekkaniżmi immuni Th17 komplementari [387].

8. Relazzjoni bejn il-Mikrobijota tal-Imsaren u l-Metaboliti Tagħhom fl-Immunoterapija

Bħalissa, it-trattamenti ta 'immunoterapija ta' quddiem jinkludu ċelluli T (inibituri tal-punt ta 'kontroll, agonisti tar-riċetturi kostimulatorji), modifika taċ-ċelluli T, trasferiment taċ-ċelluli T adottivi, ċelluli qattiel awtologi indotti minn ċitokini, terapija ta' riċettur tal-antiġen kimeriku, ċitokini, viruses onkolitiċi u vaċċini [388,389]. F'dawn l-aħħar snin, immunoterapija bbażata fuq l-applikazzjoni ta 'inibituri tal-punti ta' kontroll immuni (ICIs), inklużi antikorpi kontra CTLA-4, proteina tal-mewt taċ-ċelluli programmata 1 (PD-1), u ligand tal-mewt programmata 1 (PD-L1) ), ġie approvat bħala trattamenti tal-ewwel jew tat-tieni linja f'varjetà ta 'tumuri [390]. B'mod partikolari, ICIs li jimmiraw il-PD-1 u l-ligand tiegħu PD-L1 ġew approvati mill-Food and Drug Administration (FDA) tal-Istati Uniti għat-trattament ta' 10 tipi differenti ta' kanċer [391]. Studji reċenti jissuġġerixxu li l-mikrobijota tal-musrana tista 'tkun determinant sinifikanti tar-rispons għall-immunoterapija tal-kanċer f'xi studji prekliniċi u kliniċi [392-394]. Matson et al. wera li Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, u Enterococcus faecium għandhom abbundanza ogħla f'pazjenti li jirrispondu għall-inibituri tal-PD-1 [395]. Diversi studji sabu differenzi sinifikanti fil-mikrobijomi ta’ dawk li rrispondew kontra dawk li ma wieġbux għall-inibituri tal-PD-1, inklużi żidiet f’Faecalibacterium, Ruminococcus, u Akkermansia f’dawk li wieġbu u żidiet f’Bacteroides f’dawk li ma rrispondewx [392,396,397]. Barra minn hekk, kura kontra l-PD-1 għal pazjenti bil-kanċer tal-fwied irriżulta f'abbundanza elevata ta' Faecalibacterium u sopravivenza aħjar mingħajr progressjoni [398]. Studji addizzjonali wrew ukoll li l-kompożizzjoni tal-batterji tal-musrana tista 'tinfluwenza l-metaboliżmu ta' ċerti mediċini immunoterapewtiċi. It-trasferiment tal-ħmieġ minn pazjenti li rrispondew PD-1-kkurati għal ġrieden ħielsa mill-mikrobi tejbu r-risponsi taċ-ċelluli T u tejbu l-effettività tat-terapija tal-inibitur tal-PD-1 [395]. Inosine, li huwa prodott minn Bifidobacterium pseudolongum u Akkermansia muciniphila, ippromwova wkoll terapija anti-CTLA-4 u anti-PD-L1 billi attiva ċelluli T [213]. B'mod komparattiv, studju reċenti minn Coutzac et al. wera li butyrate u propionate illimitaw l-effikaċja tal-inibituri CTLA-4, li kienu assoċjati ma' popolazzjoni Treg ogħla u sopravivenza aktar baxxa [399]. Ta' min jinnota, razza Lactobacillus probijotika iżolata ġdida (L. paracasei sh2020) ippromwoviet effetti anti-PD-1 fil-ġrieden CRC li jġorru tumuri billi rregola l-espressjoni ta' CXCL10 fit-tumuri u sussegwentement ittejjeb CD8+ T reklutaġġ taċ-ċelluli [400]. B'mod notevoli, dawn l-effetti kontra t-tumur seħħew anke fil-preżenza ta 'disbiosis tal-mikrobijota tal-musrana. Dawn il-biċċiet ta 'evidenza prekliniċi u kliniċi jappoġġjaw l-investigazzjoni kontinwa biex jiddeterminaw ir-rekwiżit għall-mikrobijota tal-musrana biex tipprovdi l-effikaċja massima tal-immunoterapiji (Figura 3). Dan jinkludi possibbilment l-użu tal-mikrobijota tal-musrana biex tillimita l-effetti sekondarji negattivi minn immunoterapiji, bħal kardjotossiċità relatata mal-ICI. Chen et al. inibitur PD-1/PD-L1 deskritt b'mod eleganti biex inaqqas il-popolazzjonijiet tal-mikrobijota Prevotellaceae u Rikenellaceae, inaqqas il-livelli ta 'butirat, u jippromwovi l-polarizzazzjoni pro-infjammatorja tal-makrofagi M1 permezz ta' downregulation tal-assi PPAR -CYP4 × 1 [401]. Ta’ rilevanza terapewtika, ir-rikolonizzazzjoni ta’ Prevotella loescheii u s-supplimentazzjoni ta’ butirrat naqqsu l-kardjotossiċità relatata mal-inibitur ta’ PD-1/PD-L1 [401]. Peress li l-punti ta 'kontroll immuni ħafna drabi huma eteroġeni u mhux persistenti, li jistgħu jirriżultaw f'rata aktar baxxa ta' rispons għat-trattament, reżistenza għall-mediċina, u reazzjonijiet avversi [402-404], terapiji mmirati lejn il-mikrobijota tal-musrana jistgħu jkunu aġġuvanti essenzjali (Figura 3). It-terapiji IBD approvati u disponibbli bħalissa huma aġenti anti-TNF, aġenti anti-integrin, antikorpi monoklonali anti- 7, u inibituri ta' Janus kinase (JAK). L-inibituri JAK (eż., baricitinib) kellhom suċċess fir-restawr tas-sinjalar ta 'l-insulina u t-titjib tal-mijosteatożi wara tmigħ b'ħafna xaħam u zokkor għoli, iżda ma reġġgħux lura alterazzjonijiet indotti mid-dieta fil-mikrobijota tal-musrana fil-ġrieden [405]. L-inibituri ta 'anti-TNF tejbu riżultati kliniċi kemm fis-CD kif ukoll fl-UC, iżda xorta jeħtieġu aktar provi kliniċi randomised [402]. Madankollu, huwa notevoli li l-FMT reċentement instab li huwa terapija alternattiva potenzjali għal pazjenti CD b'telf preċedenti ta 'rispons jew intolleranza għal terapija anti-TNF (jiġifieri, infliximab) [406]. B'mod impressjonanti, il-probijotiku Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 ippromwova l-effikaċja ta 'infliximab f'mudell ta' kolite tal-ġrieden billi naqqas l-abbundanza ta 'patoġeni opportunistiċi, jiġifieri, Enterococcus u Pseudomonas, u żiedu l-aċidi tal-bili sekondarji [407]. Studju reċenti ieħor sab bl-istess mod li kemm it-terapiji kontra t-TNF kif ukoll kontra l-IL-12/23 biddlu l-mikrobijota tal-musrana biex jiffavorixxu speċi mikrobjali li kapaċi jipproduċu aċidu tal-bili sekondarju [408]. L-elevazzjoni fl-aċidi tal-bili sekondarji tista 'tkun dovuta għal trattament anti-TNF li jippromwovi l-bloom ta' Clostridia spp. bħala parti mir-restawr tal-mikrobijota intestinali [409]. L-aċidi tal-bili huma kkunsidrati bħala bijomarkatur metaboliku potenzjali għar-rispons tat-terapija anti-TNF [410], iżda hija meħtieġa aktar riċerka biex tiddetermina jekk l-aċidi tal-bili jtejbux l-effikaċja tal-immunoterapija (Figura 3). Hemm ħjiel li l-aċidi tal-bili sekondarji jistgħu jkunu ta 'benefiċċju meta tiġi kkunsidrata l-evidenza għal trattament UDCA biex jipprevjeni r-rikors CRC billi jinibixxi s-sinjalar NF-κB [411,412]. Barra minn hekk, UDCA instab li jissinerġizza ma 'effetti anti-PD1 biex jinibixxi l-progressjoni tal-kanċer fil-ġrieden li jġorru t-tumur [413]. B'mod ġenerali, jidher li l-mikrobijota tal-musrana tista 'tiġi sfruttata kemm bħala bijomarkatur kif ukoll bħala mira terapewtika biex ittejjeb ir-rispons tal-immunoterapija.

Figura 3. Il-modifika tal-abbundanza tal-popolazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana tista 'tinfluwenza r-riżultati tal-immunoterapija. Mikrobijoma tal-imsaren b'saħħtu jista 'jżid il-bijodisponibilità u l-effikaċja tad-drogi fl-ospitant. Dysbiosis, ikkawżata minn diversi fatturi murija, tista 'tnaqqas l-effikaċja tal-mediċini terapewtiċi, li twassal għal riżultati terapewtiċi ħżiena. Il-modifika tal-mikrobijota tal-musrana tista 'żżid l-effettività ta' ċerti mediċini immunoterapewtiċi, bħal antikorpi anti-PD-1, antikorpi anti-PD-L1, u trattamenti ta 'antikorpi anti-CTL4. Il-mikrobijota tal-imsaren tista' tinbidel permezz ta' supplimentazzjoni b'antibijotiċi, probijotiċi, prebijotiċi, aċidi tal-bili sekondarji, aċidi grassi b'katina qasira (eż. butirrat), inosin, jew trapjant ta' materja ippurgar.

9. Wegħdiet, Sfidi, u Riskji fir-Riċerka Immune-Mikrobijoma

L-interazzjoni bejn il-mikrobijota u s-sistemi immuni u l-impatt tagħhom fuq mard, inkluż IBD, artrite awtoimmuni, u kanċer, hija oerhört kumplessa. Saff wieħed ta 'kumplessità jinkludi l-isfida li turi l-implikazzjoni eżatta ta' ċertu wieħed jew grupp ta 'batterji fil-bidu ta' mard jew fiżjoloġija ospitanti ġenerali. Il-kolonizzazzjoni tal-mikrobi għal mudelli ħielsa mill-mikrobi hija strateġija rilevanti biex jifhmu aħjar l-effetti potenzjali tal-mikro-organiżmi tal-musrana fis-saħħa u l-mard tal-ospitanti [414]. Madankollu, il-mikrobijota tal-musrana hija ħafna aktar minn sempliċiment ftit speċi magħżula. Hemm dinamika qawwija fl-ambjent tal-mikrobijoma, fejn l-ispeċi huma jew esklussivi reċiprokament jew kompetittivi għar-riżorsi, u ħafna mikrobi jiddependu minn xulxin għat-tkabbir [415]. Saff ieħor ta 'kumplessità jinkludi fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra li jinteraġixxu, bħad-dieta, it-tipjip, id-drogi u l-mediċini (Figura 2). Dan jinkludi differenzi fil-mikrobijota (u risponsi potenzjalment immuni) bejn żoni urbani vs rurali għall-individwi [416]. Minkejja dan, l-osservazzjonijiet li jidhru f'mudelli ta' annimali gerriema mhux dejjem jistgħu jiġu tradotti għall-bnedmin. B'mod ġenerali jista' jiġi ddikjarat li l-bnedmin u mammiferi oħra jgħixu f'ambjent 'aktar maħmuġ' meta mqabbla ma' annimali gerriema tar-riċerka li jgħixu f'ambjenti speċifiċi ħielsa minn patoġeni. Għalhekk, l-indafa tal-ambjent, li tirrifletti l-ipoteżi tal-iġjene, tista 'tħalli impatt fuq il-kompożizzjoni tal-mikrobijota u s-suxxettibilità tal-mard. Dan il-kunċett huwa appoġġjat mis-sejba reċenti li ġrieden fertilizzati (annimali esposti kontinwament għal ambjent tat-tip tarzna tal-bhejjem) kellhom mikrobijota tal-musrana aktar stabbli u baqgħu reżistenti għan-neoplażja kkaġunata minn mutaġeni u kolite meta mqabbla ma 'ġrieden imwielda b'mod iġjeniku [417].

Diversi studji li jiffokaw fuq ir-riċerka tal-mikrobijoma–immunità użaw is-sekwenzjar tal-rRNA 16S biex jikkaratterizzaw il-mikrobijoma, iżda dan il-metodu għandu limitazzjonijiet peress li jista 'jidentifika b'suċċess il-ġeneri iżda ma jistax jipprovdi distinzjonijiet fil-livell tal-ispeċi [418]. Għalhekk, biex jinkiseb studju aktar inklussiv tal-mikrobijomi, huwa rakkomandabbli li l-metagenomics għandhom jiġu kkombinati ma 'approċċi oħra -omics [419]. Aktar reċentement, il-metatraskriptomika u l-metabolomika qed isiru malajr importanti għall-istudji tal-mikrobijoma. Metagenomics tiġġenera l-profil tassonomiku tal-kampjun, metatrascriptomics tikseb profil funzjonali, u metabolomics tiffinalizza l-istampa billi tiddetermina liema prodotti sekondarji huma rilaxxati mill-mikrobijota fl-ambjent [419]. Għalkemm kull wieħed minn dawn l-approċċi -omics jipprovdi informazzjoni siewja waħdu, huwa ssuġġerit li stampa aktar kompleta tiġi minn -omics magħquda. Benefiċċju importanti wieħed ta 'dawn l-approċċi -omics huwa li l-fajls mhux maħduma jistgħu jiġu depożitati f'databases u mbagħad imminati għall-analiżi minn gruppi ta' riċerka oħra. Limitazzjoni waħda li tista' tinħoloq meta jiġi applikat it-tagħlim tal-magni biex jitqabblu databases multipli hija l-irregolarità fid-daqs tal-kampjun [420]. Barra minn hekk, ir-riżultati -omics jistgħu jitqiesu speċifiċi għall-istudju, peress li jista 'jkun diffiċli li jinstabu mudelli li jikkoinċidu ta' bidliet fil-mikrobijota tal-musrana bejn ir-riċerka u/jew studji kliniċi. Dan minħabba li l-mikrobijota tal-imsaren (flimkien mal-metaboliti tagħhom) u s-suxxettibilità tal-mard jistgħu jvarjaw fil-bnedmin skont l-oriġini ġeografika tagħhom [421], u anke l-kompożizzjoni batterjali f'annimali gerriema komuni tal-laboratorju tista 'tkun differenti fost il-faċilitajiet ta' riċerka u l-bejjiegħa [422]. B'mod ġenerali, -omics żgur qed tavvanza l-qasam bijomediku biex tidentifika miri dijanjostiċi u terapewtiċi potenzjali, iżda għad hemm xi limitazzjonijiet biex jingħelbu.

10. Konklużjonijiet

Fil-qosor, is-sistema immuni ospitanti u l-mikrobijoma tal-musrana jiddependu ħafna fuq xulxin għall-funzjoni normali u l-benessri tal-ospitanti (miġbura fil-qosor fl-Astratt Grafiku). Din ir-reviżjoni kopriet sejbiet ġodda, inkluż kif l-idoneità immuni tal-fetu hija ambjentalment dipendenti fuq il-mikrobijota materna (b'saħħitha vs. dysbiosis jew stressata). Ġew diskussi mogħdijiet mekkanistiċi ġodda, bħal SCFA u aċidi tal-bili sekondarji li jimmodulaw l-omeostażi tal-musrana billi jinduċu ċelluli Treg u sekrezzjoni IL-10 (Figura 1A, B). Matul ir-reviżjoni, il-butirrat u l-fibra tad-dieta prekursur tiegħu ssemmew ripetutament biex jinfluwenzaw ir-risponsi immuni u jaġixxu bħala terapewtiċi potenzjali għal ħafna mard, iżda xi evidenza tissuġġerixxi li l-prattika klinika tagħhom jista 'jkollha bżonn tkun kuntestwali tal-marda. B'mod komparattiv, il-probijotiċi u l-FMT jidhru li huma aktar promettenti fir-restawr tal-ewbijotiċi tal-mikrobijota tal-musrana u jtaffu l-mard infjammatorju. Barra minn hekk, il-mikrobijota tal-musrana tidher li hija mira rilevanti biex ittejjeb l-immunoterapiji attwali u tnaqqas l-effetti sekondarji negattivi tagħhom (Figura 3). Iddiskutejna wkoll l-isfidi attwali fir-riċerka tal-mikrobijoma, li essenzjalment hija msejsa f'fatturi ġenetiċi u ambjentali (Figura 2), li jagħmlu kull mikrobijota unika fost il-bnedmin u meta tqabbel mudelli ta 'speċi. Aħna nipposponu li żviluppi reċenti fil-metodi multi-omics, inklużi l-epiġenomika, il-meta-ġenomika, il-meta-proteomics, il-metabolomics, il-culturomics, u t-traskriptomika b'ċellula waħda, se jiċċaraw l-interazzjonijiet bejn il-mikrobijoma tal-musrana u s-sistema immuni fis-saħħa u l-mard [423] . Bħala tali, se jkun eċċitanti li wieħed ibassar ir-risponsi immuni "speċifiċi" tal-ospitanti bbażati fuq profili tal-mikrobijoma tal-musrana, li se jappoġġaw l-iżvilupp ta 'terapija "immirata għall-mikrobijoma personalizzata" għal mard immunoloġiku.

Referenzi

1. Donne, J. Ebda Man Huwa Gżira; Illustrat minn Paul Peter Piech; Taurus Press: Willow Dene, UK, 1975.

2. Raġġ, A.; Clinger, E.; Hao, L. Effett tad-dieta u l-komponenti tad-dieta fuq il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana. Nutrijenti 2021, 13, 2795. [CrossRef] [PubMed]

3. Shanahan, F.; Ghosh, TS; O0 Toole, PW Il-Mikrobijoma B'saħħtu-X'Inhi d-Definizzjoni ta' Mikrobijoma tal-Imsaren b'Saħħtu? Gastroenteroloġija 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]

4. Valdes, AM; Walter, J.; Segal, E.; Spector, TD Rwol tal-mikrobijota tal-musrana fin-nutrizzjoni u s-saħħa. BMJ 2018, 361, k2179. [CrossRef] [PubMed]

5. Bull, MJ; Plummer, NT Parti 1: Il-Mikrobijoma tal-Imsaren tal-Bniedem fis-Saħħa u l-Mard. Integr. Med. 2014, 13, 17–22.

6. Xkejjer, D.; Baxter, B.; Campbell, BC; Mastrudaxxa, JS; Cognard, C.; Dippel, D.; Eesa, M.; Fischer, U.; Hausegger, K.; Hirsch, JA Dikjarazzjoni ta 'Kunsens Riveduta dwar Kunsens ta' Multisoċjetajiet għat-Titjib tal-Kwalità għal Terapija Endovaskulari ta 'Puplesija Iskemika Akuta. Int. J. Stroke 2018, 13, 612–632. [CrossRef]

7. Matijasic, M.; Mestrovic, T.; Paljetak, HC; Peric, M.; Baresic, A.; Verbanac, D. Gut Microbiota lil hinn minn Batterji-Mycobiome, Virome, Archaeome, u Parassiti Eukaryotic fl-IBD. Int J. Mol. Sci. 2020, 21, 2668. [CrossRef]

8. Giuffre, M.; Campigotto, M.; Campisciano, G.; Comar, M.; Croce, LS Storja ta 'mikrobi tal-fwied u tal-imsaren: Kif taffettwa l-flora intestinali l-mard tal-fwied? Reviżjoni tal-letteratura. Em. J. Physiol. Gastrointest. Fwied Physiol. 2020, 318, G889–G906. [CrossRef]

9. Gomaa, EZ Mikrobijota / mikrobijoma tal-musrana umana fis-saħħa u l-mard: Reviżjoni. Antonie Van Leeuwenhoek 2020, 113, 2019–2040. [CrossRef]

10. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precision Nutrition and the Microbiome, Parti I: L-Istat kurrenti tax-Xjenza. Nutrijenti 2019, 11, 923. [CrossRef]

11. Adak, A.; Khan, MR Ħarsa lejn il-mikrobijota tal-imsaren u l-funzjonalitajiet tagħha. Ċellula. Mol. Ħajja Sci. 2019, 76, 473–493. [CrossRef]

12. Gensollen, T.; Iyer, SS; Kasper, DL; Blumberg, RS Kif il-kolonizzazzjoni mill-mikrobijota fil-bidu tal-ħajja tifforma s-sistema immuni. Xjenza 2016, 352, 539–544. [CrossRef] [PubMed]

13. Giuffre, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, ABM; Monda, VM; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, RM; Luzzati, R.; Croce, LS Inti Tkellimni? Tgħid is-Sistema Nervuża Enterika (ENS) lill-Mikrobu. Kif il-Mikrobi intestinali jinteraġixxu mal-ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [CrossRef]

14. Cho, Y.; Shore, SA Obeżità, Ażma, u l-Mikrobijoma. Fiżjoloġija 2016, 31, 108–116. [CrossRef] [PubMed]

15. McComb, S.; Thiriot, A.; Akache, B.; Krishnan, L.; Stark, F. Introduzzjoni għas-Sistema Immune. Metodi Mol. Biol. 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]

16. Chan, L.; Karimi, N.; Morovati, S.; Alizadeh, K.; Kakish, JE; Vanderkamp, ​​S.; Fazel, F.; Napoleoni, C.; Alizadeh, K.; Mehrani, Y.; et al. Ir-rwoli tan-newtrofili fil-maltemp taċ-ċitokini. Viruses 2021, 13, 2318. [CrossRef]

17. Dominguez-Bello, MG; Costello, EK; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Il-mod ta 'kunsinna jifforma l-akkwist u l-istruttura tal-mikrobijota inizjali f'diversi ħabitats tal-ġisem fi trabi tat-twelid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [CrossRef]

18. Mitchell, CM; Mazzoni, C.; Hogstrom, L.; Bryant, A.; Bergerat, A.; Cher, A.; Pochan, S.; Herman, P.; Carrigan, M.; Sharp, K.; et al. Il-Mod ta' Kunsinna Taffettwa l-Istabbiltà tal-Mikrobijota Bikrija tal-Imsaren tat-Trabi. Ċellula Rep Med. 2020, 1, 100156. [CrossRef]

19. Selma-Royo, M.; Calatayud Arroyo, M.; Garcia-Mantrana, I.; Parra-Llorca, A.; Escuriet, R.; Martinez-Costa, C.; Collado, MC L-ambjent perinatali jifforma kolonizzazzjoni tal-mikrobijota u tkabbir tat-trabi: Impatt fuq ir-rispons tal-ospitanti u l-funzjoni intestinali. Microbiome 2020, 8, 167. [CrossRef]

20. Subramanian, S.; Geng, H.; Du, C.; Chou, PM; Bu, HF; Wang, X.; Swaminathan, S.; Tan, SC; Ridlon, JM; De Plaen, IG; et al. Il-mod ta 'tmigħ jinfluwenza l-firem dinamiċi tal-mikrobijota tal-musrana u jaffettwa s-suxxettibilità għal korriment intestinali indott minn mAb anti-CD3 fil-ġrieden tat-twelid. Em. J. Physiol. Gastrointest. Fwied Physiol. 2022, 323, G205–G218. [CrossRef]

21. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, JV; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, AH; Bindl, L.; et al. Il-mod tat-twelid huwa assoċjat ma 'l-aktar funzjonijiet bikrija tal-mikrobijoma tal-musrana mogħtija mir-razza u potenzjal immunostimulatorju. Nat. Komun. 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; Hashimoto-Hill, S.; Alenghat, T. Interazzjonijiet mikrobijota-epiteljali tat-trabi li għandhom impatt fuq l-infezzjoni. Quddiem. Microbiol. 2022, 13, 955051. [CrossRef] [PubMed]

23. Senn, V.; Bassler, D.; Choudhury, R.; Scholkmann, F.; Righini-Grunder, F.; Vuille-Dit-Bile, RN; Restin, T. Kolonizzazzjoni mikrobjali mill-fetu sat-tfulija bikrija-Reviżjoni Komprensiva. Quddiem. Ċellula. Infetta. Microbiol. 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]

24. Rackaityte, E.; Halkias, J.; Fukui, EM; Mendoza, VF; Hayzelden, C.; Crawford, ED; Fujimura, KE; Burt, TD; Lynch, SV Il-kolonizzazzjoni batterjali vijabbli hija limitata ħafna fl-imsaren tal-bniedem in utero. Nat. Med. 2020, 26, 599–607. [CrossRef]

25. Li, Y.; Toothaker, JM; Ben-Simon, S.; Ozeri, L.; Schweitzer, R.; McCourt, BT; McCourt, CC; Werner, L.; Snapper, SB; Shouval, DS; et al. L-imsaren tal-bniedem fl-utru għandu metaboloma uniku, inklużi metaboliti batterjali. JCI Insight 2020, 5, e138751. [CrossRef] [PubMed]

26. Jain, N. L-edukazzjoni tal-ħajja bikrija tas-sistema immunitarja: Ommijiet, mikrobi u opportunitajiet (mitlufa). Gut Microbes 2020, 12, 1824564. [CrossRef]

27. Gierynska, M.; Szulc-Dabrowska, L.; Struzik, J.; Mielcarska, MB; Gregorczyk-Zboroch, KP Integrità tal-Ostakolu intestinali: L-Involviment ta 'Ċelloli Epiteljali u Mikrobijota-A Relazzjoni Reċiproka. Annimali 2022, 12, 145. [CrossRef]

28. Westrom, B.; Arevalo Sureda, E.; Pierzynowska, K.; Pierzynowski, SG; Perez-Cano, FJ L-Immatur Gut Barrier u l-Importanza tiegħu fl-istabbiliment ta 'immunità fil-mammiferi tat-twelid. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 1153. [CrossRef]

29. Rabe, H.; Lundell, AC; Sjoberg, F.; Ljung, A.; Strombeck, A.; Gio-Batta, M.; Maglio, C.; Nordstrom, I.; Andersson, K.; Nookaew, I.; et al. Il-kolonizzazzjoni tal-musrana tat-trabi tat-trabi minn Bifidobacterium hija assoċjata ma' risponsi ogħla taċ-ċitokini fit-tfulija. Gut Microbes 2020, 12, 1847628. [CrossRef]

30. Henrick, BM; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; et al. Imprinting tas-sistema immuni medjata minn bifidobacteria kmieni fil-ħajja. Ċellula 2021, 184, 3884–3898. [CrossRef]

31. Chin, N.; Mendez-Lagares, G.; Taft, DH; Laleau, V.; Kienu, H.; Narayan, NR; Roberts, SB; Mills, DA; Hartigan-O0 Connor, DJ; Flaherman, VJ Effett Transitorju tas-Suppliment tal-Formula tat-Trabi fuq il-Mikrobijota intestinali. Nutrijenti 2021, 13, 807. [CrossRef]

32. Al Nabhani, Z.; Dulauroy, S.; Marques, R.; Cousu, C.; Al Bounny, S.; Dejardin, F.; Sparwasser, T.; Berard, M.; Cerf-Bensussan, N.; Eberl, G. Reazzjoni tal-Ftim għall-Mikrobijota Hija Meħtieġa għar-Reżistenza għal Immunopatoloġiji fl-Adult. Immunità 2019, 50, 1276–1288. [CrossRef] [PubMed]

33. Roubaud-Baudron, C.; Ruiz, VE; Swan, AM, Jr.; Vallance, BA; Ozkul, C.; Pei, Z.; Li, J.; Battaglia, TW; Perez-Perez, GI; Blaser, MJ Effetti fit-tul ta 'espożizzjoni antibijotika ta' ħajja bikrija fuq ir-reżistenza għal infezzjoni batterika sussegwenti. mBio 2019, 10, e02820-19. [CrossRef] [PubMed]

34. Cahenzli, J.; Koller, Y.; Wyss, M.; Geuking, MB; McCoy, KD Id-diversità tal-mikrobi intestinali matul il-kolonizzazzjoni tal-ħajja bikrija tifforma livelli ta 'IgE fit-tul. Cell Host Microbe 2013, 14, 559–570. [CrossRef] [PubMed]

35. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Backhed, F.; Kleerebezem, M. Il-mikrobijota tal-musrana u l-omeostasi mukożali: Kolonizzat fit-twelid jew fl-età adulta, jimpurtax? Gut Microbes 2013, 4, 118–124. [CrossRef]

36. Wang, C.; Li, Q.; Ren, J. Interazzjoni Microbiota-Immune fil-Patoġenesi ta 'Infezzjoni Derivata mill-Imsaren. Quddiem. Immunol. 2019, 10, 1873. [CrossRef]

37. McGuckin, MA; Linden, SK; Sutton, P.; Florin, TH Dinamika tal-Mucin u patoġeni enteriċi. Nat. Dun Microbiol. 2011, 9, 265–278. [CrossRef]

38. Mogensen, TH Rikonoxximent tal-patoġenu u sinjalar infjammatorju fid-difiża immuni intrinsika. Clin. Microbiol. Rev 2009, 22, 240–273. [CrossRef]

9. Minarrieta, L.; Ghorbani, P.; Sparwasser, T.; Berod, L. Metaboliti: Jiddeċifraw il-lingwa molekulari bejn DCs u l-ambjent tagħhom. Semin. Immunopathol. 2017, 39, 177–198. [CrossRef]

40. Levy, M.; Kolodziejczyk, AA; Thaiss, CA; Elinav, E. Dysbiosis u s-sistema immuni. Nat. Dun Immunol. 2017, 17, 219–232. [CrossRef]

41. Morikawa, M.; Tsujibe, S.; Kiyoshima-Shibata, J.; Watanabe, Y.; Kato-Nagaoka, N.; Shida, K.; Matsumoto, S. Microbiota ta 'l-imsaren iż-żgħir Jinġibed b'mod selettiv minn Phagocytes tal-Lamina Propria u Peyer0 s Garża. PLoS ONE 2016, 11, e0163607. [CrossRef]

42. Kohler, A.; Delbauve, S.; Smout, J.; Torres, D.; Flamand, V. L-espożizzjoni tal-ħajja bikrija ħafna għal TNF indott mill-mikrobijota tmexxi l-maturazzjoni ta 'pre-cDC1 tat-twelid. Gut 2021, 70, 511–521. [CrossRef] [PubMed]

43. Johansson, ME; Hansson, GC Aspetti immunoloġiċi ta 'mukus intestinali u muċini. Nat. Dun Immunol. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]

44. Humayun, M.; Ayuso, JM; Park, KY; Martorelli Di Genova, B.; Skala, MC; Kerr, SC; Knoll, LJ; Beebe, DJ Ir-rispons taċ-ċelluli immuni innat għall-interazzjoni host-parassita f'sistema mikrofiżjoloġika tat-tessut intestinali tal-bniedem. Sci. Adv. 2022, 8, eabm8012. [CrossRef] [PubMed]

45. Artis, D.; Spits, H. Il-bijoloġija ta 'ċelluli limfoid intrinsika. Natura 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Lankelma, JM; van Vught, LA; Belzer, C.; Schultz, MJ; van der Poll, T.; de Vos, WM; Wiersinga, WJ Pazjenti morda b'mod kritiku juru varjazzjoni interpersonali kbira fid-disregolazzjoni tal-mikrobijota intestinali: Studju pilota. Kura Intensiva Med. 2017, 43, 59–68. [CrossRef]

47. Fournier, BM; Parkos, CA Ir-rwol tan-newtrofili waqt l-infjammazzjoni intestinali. Mukosali Immunol. 2012, 5, 354–366. [CrossRef]

48. Loh, JT; Lee, KG; Lee, AP; Teo, JKH; Lim, HL; Kim, SS; Tan, AH; Lam, KP DOK3 iżomm l-omeostażi intestinali billi jrażżan is-sinjalar JAK2/STAT3 u l-produzzjoni S100a8/9 fin-newtrofili. Ċellula Mewt Dis. 2021, 12, 1054. [CrossRef]

49. Seo, DH; Che, X.; Kim, S.; Kim, DH; Ma, HW; Kim, JH; Kim, TI; Kim, WH; Kim, SW; Cheon, JH Triggering Receptor Espress fuq Ċelloli Myeloid -1 Agonist Jirregola l-Infjammazzjoni intestinali permezz ta 'Cd177(+) Newtrofili. Quddiem. Immunol. 2021, 12, 650864. [CrossRef]

50. Vong, L.; Yeung, CW; Pinnell, LJ; Sherman, PM Escherichia coli Aderenti-invażivi Jaggrava l-Attivazzjoni tan-Nassa Extraċellulari ta' Disbiożi Intestnali assoċjata mal-antibijotiċi u Neutrophil Extracellular. Inflamm. Musrana Dis. 2016, 22, 42–54. [CrossRef]

51. Delano, MJ; Ward, PA Ir-rwol tas-sistema immunitarja fil-progressjoni, ir-riżoluzzjoni u r-riżultat fit-tul tas-sepsis. Immunol. Rev 2016, 274, 330–353. [CrossRef]

52. Apostolov, AK; Hamani, M.; Hernandez-Vargas, H.; Igalouzene, R.; Guyennon, A.; Fesneau, O.; Marie, JC; Soudja, SM Karatteristiċi Komuni u Esklussivi ta 'Ċelloli T gammadelta intraepiteliali intestinali u Subsettijiet oħra ta' Ċelloli gammadelta T. Immunohorizons 2022, 6, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

53. Ismail, AS; Severson, KM; Vaishnava, S.; Behrendt, CL; Yu, X.; Benjamin, JL; Ruhn, KA; Hou, B.; DeFranco, AL; Yarovinsky, F.; et al. Gammadelta limfoċiti intraepiteljali huma medjaturi essenzjali tal-omeostasi tal-mikrobi ospitanti fil-wiċċ tal-mukuża intestinali. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8743–8748. [CrossRef]

54. Holtmeier, W.; Iċ-ċelluli T Kabelitz, D. Gammadelta jgħaqqdu r-risponsi immuni intrinsiċi u adattivi. Chem. Immunol. Allerġija 2005, 86, 151–183. [CrossRef]

55. Tyler, CJ; McCarthy, NE; Lindsay, JO; Stagg, AJ; Moser, B.; Eberl, M. Ċelloli T tal-Bniedem gammadelta li Jippreżentaw l-Antiġen Jippromwovu l-Espressjoni taċ-Ċellola T CD4(+) intestinali ta 'IL-22 u r-Rilaxx Mukożali ta' Calprotectin. J. Immunol. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Wang, Y.; Shi, F.; Zhang, X.; Zhang, Y.; Bi, K.; Chen, X.; Li, L.; Diao, H. Il-metaboliti tal-fosfolipidi tal-mikrobijota tal-musrana jippromwovu l-ħsara intestinali indotta mill-ipoksja permezz ta 'ċelluli T gamma delta dipendenti fuq CD1d. Gut Microbes 2022, 14, 2096994. [CrossRef] [PubMed]

57. Tomasello, E.; Bedoui, S. Ċelloli immuni innate intestinali fl-omeostasi tal-imsaren u immunosorveljanza. Immunol. Cell Biol. 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]

58. Grimaldi, D.; Le Bourhis, L.; Sauneuf, B.; Dechartres, A.; Rousseau, C.; Ouaaz, F.; Milder, M.; Louis, D.; Chiche, JD; Mira, JP; et al. Imġieba speċifika taċ-ċelluli MAIT fost limfoċiti T innate-like f'pazjenti morda b'mod kritiku b'infezzjonijiet severi. Kura Intensiva Med. 2014, 40, 192–201. [CrossRef]

59. Andreu-Ballester, JC; Tormo-Calandin, C.; Garcia-Ballesteros, C.; Perez-Griera, J.; Amigo, V.; Almela-Quilis, A.; Ruiz del Castillo, J.; Penarroja-Otero, C.; Ballester, F. Assoċjazzjoni ta 'ċelluli T gamma delta b'severità tal-mard u mortalità f'pazjenti settiċi. Clin. Vaċċin Immunol. 2013, 20, 738–746. [CrossRef]

60. Nobbli, A.; Pring, ET; Durant, L.; Man, R.; Dilke, SM; Hoyles, L.; James, SA; Tqardix, SR; Jenkins, JT; Knight, SC Immunità mibdula għall-mikrobijota, attivazzjoni taċ-ċelluli B u ċelluli T tal-memorja gamma-delta/residenti mnaqqsa fil-kanċer tal-kolorektum. Kanċer Immunol. Immunother. 2022, 71, 2619–2629. [CrossRef]

61. Suzuki, H.; Jeong, KI; Itoh, K.; Doi, K. Varjazzjonijiet reġjonali fid-distribuzzjonijiet ta 'limfoċiti intraepiteliali intestinali żgħar fil-ġrieden ħielsa mill-mikrobi u ħielsa mill-patoġeni speċifiċi. Exp. Mol. Pathol. 2002, 72, 230–235. [CrossRef]

62. Bedoui, S.; Heath, WR; Mueller, l-għajnuna taċ-ċelluli T SN CD4(+) tkabbar is-sinjali innati għall-immunità taċ-ċelluli T CD8(+) primarji. Immunol. Rev 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]

63. Belz, GT; Shortman, K.; Bevan, MJ; Iċ-ċelloli dendritiċi ta' Heath, WR CD8alpha+ jippreżentaw b'mod selettiv antiġeni virali mhux ċitolitiċi u batteriċi intraċellulari ristretti MHC klassi I in vivo. J. Immunol. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]

64. Szstein, MB; Bafford, AC; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi espożizzjoni twassal għal bidliet epiġenetiċi speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli ex vivo fiċ-ċelloli tal-musrana tal-bniedem. Sci. Rep 2020, 10, 13581. [CrossRef]

65. Becattini, S.; Littmann, ER; Seok, R.; Amoretti, L.; Fontana, E.; Wright, R.; Gjonbalaj, M.; Leiner, IM; Plitas, G.; Hohl, TM; et al. It-titjib tal-immunità tal-mukuża permezz tat-tnaqqis temporanju tal-mikrobijota. Nat. Komun. 2020, 11, 4475. [CrossRef]

66. De Wit, J.; Souwer, Y.; Jorritsma, T.; Klaasse Bos, H.; għaxar Brinke, A.; Neefjes, J.; van Ham, SM Ċelloli B speċifiċi għall-antiġeni jerġgħu jattivaw rispons effettiv taċ-ċelluli T ċitotossiċi kontra Salmonella fagoċitosata permezz ta' preżentazzjoni inkroċjata. PLoS ONE 2010, 5, e13016. [CrossRef] [PubMed]

67. Schnell, A.; Huang, L.; Kantanta, M.; Singaraju, A.; Barilla, RM; Regan, BML; Bollhagen, A.; Thakore, PI; Dionne, D.; Delorey, TM; et al. Ċelloli Th17 intestinali bħal staminali jagħtu lok għal ċelluli T effeturi patoġeniċi matul l-awtoimmunità. Ċellula 2021, 184, 6281–6298.e23. [CrossRef]

68. Omenetti, S.; Bussi, C.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Lee, S.; Tolaini, M.; Li, Y.; Kelly, G.; Chakravarty, P.; Shoaie, S.; et al. Il-Portijiet tal-Imsaren Funzzjonalment Distinti Ċelloli Th17 Residenti tat-Tessuti Omeostatiċi u Infjammatorji. Immunità 2019, 51, 77–89. [CrossRef] 69. Ivanov, II; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, EL; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, KC; Santee, CA; Lynch, SV; et al. Induzzjoni taċ-ċelluli Th17 intestinali minn batterji filamentożi segmentati. Ċellula 2009, 139, 485–498. [CrossRef]

70. Tan, TG; Sefik, E.; Geva-Zatorsky, N.; Kua, L.; Naskar, D.; Teng, F.; Pasman, L.; Ortiz-Lopez, A.; Jupp, R.; Wu, HJ; et al. L-identifikazzjoni ta 'speċi ta' batterji simbjoti mill-imsaren tal-bniedem li, waħedhom, jistgħu jinduċu ċelluli Th17 intestinali fil-ġrieden. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E8141–E8150. [CrossRef]

71. Sano, T.; Kageyama, T.; Fang, V.; Kedmi, R.; Martinez, CS; Talbot, J.; Chen, A.; Cabrera, I.; Gorshko, O.; Kurakake, R.; et al. Rekwiżit ta 'ċitokini żejda għal differenzjazzjoni taċ-ċelluli Th17 indotta mill-mikrobijota intestinali fil-lymph nodes li drain. Cell Rep. 2021, 36, 109608. [CrossRef]

72. Ħdejjed tal-mogħdija, EE; Cortes Gomez, E.; Andersen, VL; Lau, JTY Il-kolonizzazzjoni tal-batterji u l-immunità TH17 huma ffurmati permezz ta 'sialylation intestinali fil-ġrieden tat-twelid. Glycobiology 2022, 32, 414–428. [CrossRef] [PubMed]

73. Alexander, M.; Ang, QY; Nayak, RR; Bustion, AE; Ramlija, M.; Zhang, B.; Upadhyay, V.; Pollard, KS; Lynch, SV; Turnbaugh, PJ Il-metaboliżmu batterjali tal-musrana tal-bniedem imexxi l-attivazzjoni u l-kolite Th17. Cell Host Microbe 2022, 30, 17–30. [CrossRef] [PubMed]

74. Brennan, CA; Clay, SL; Lavoie, SL; Bae, S.; Lang, JK; Fonseca-Pereira, D.; Rosinski, KG; Ou, N.; Glickman, JN; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum imexxi mikroambjent intestinali pro-infjammatorju permezz tal-modulazzjoni tal-espressjoni IL-17 dipendenti fuq ir-riċettur tal-metaboliti. Gut Microbes 2021, 13, 1987780. [CrossRef] [PubMed]

75. Malchow, S.; Leventhal, DS; Lee, V.; Nishi, S.; Socci, ND; Savage, PA Aire Jinforza t-Tolleranza Immune billi Tidderieġi Ċelloli T Awtorattivi lejn in-Nisel Regolatorju taċ-Ċelloli T. Immunità 2016, 44, 1102–1113. [CrossRef]

76. Yang, S.; Fujikado, N.; Kolodin, D.; Benoist, C.; Mathis, D. Tolleranza immuni. Iċ-ċelloli T regolatorji ġenerati kmieni fil-ħajja għandhom rwol distint fiż-żamma ta 'awtotolleranza. Xjenza 2015, 348, 589–594. [CrossRef]