Ikkumplimenta Attivazzjoni U Mikroanġjopatija Trombotika Assoċjata Ma' Gammopatija Monoklonali: Serje Nazzjonali ta' Każijiet Franċiżi Ⅰ

Motivazzjoni u Għan: Is-sindromu emolitiku uremiku (HUS), mikroanġjopatija trombotika (TMA) b'involviment tal-kliewi, hija kundizzjoni rari f'pazjenti b'gammopatija monoklonali. Fin-nuqqas ta 'kawżi magħrufa ta' TMA, ir-rwol tal-attivazzjoni tal-kompliment fil-ħsara endoteljali f'pazjenti b'gammopatija monoklonali għadu mhux magħruf u kien il-fokus ta 'din l-investigazzjoni.

Disinn ta' Studju: Serje ta' każijiet.

Setting & Parteċipanti: Studjajna l-24 pazjent fir-reġistru nazzjonali Franċiż ta 'HUS bejn l-2000 u l-2020 li kellhom gammopatija monoklonali mingħajr kawżi oħra ta' TMA sekondarja. Aħna nipprovdu l-istorja kliniċi u nikkumplimentaw l-istudji ta 'dawn il-pazjenti.

Sejbiet: Gammopatija monoklonali assoċjata ma' TMAinvolviment tal-kliewihuwa stmat li huwa 10 darbiet inqas frekwenti minn HUS atipiċi adulti (aHUS) fir-reġistru nazzjonali Franċiż. Huwa kkaratterizzat minn karatteristiċi kliniċi severi, b'17 minn 24 pazjent jeħtieġu dijaliżi mal-bidu tal-marda, u b'sopravivenza renali medjana ta' 20 xahar biss. Manifestazzjonijiet extrarenali medjati minn TMA, partikolarment involviment tal-ġilda u newroloġiku, kienu komuni u assoċjati ma 'pronjosi ġenerali ħażina. Studji komplementari identifikaw livelli baxxi ta' C3, C4 normali, u C5b solubbli għolja-9 fi 33%, 100%, u 77% tal-pazjenti ttestjati, rispettivament, li jindikaw kontribut tal-mogħdijiet alternattivi u terminali komplementari fil-patofiżjoloġija tal- mard. Anormalitajiet ġenetiċi fil-ġeni komplementari magħrufa li huma assoċjati ma 'aHUS instabu biss fi 3 minn 17 (17%) li ġew ittestjati.

Limitazzjonijiet: Studju retrospettiv mingħajr grupp ta' tqabbil; numru limitat ta' pazjenti, kampjuni tad-demm disponibbli limitati.

Konklużjonijiet: Fi ħdan l-ispettru ta 'TMA, TMA assoċjata ma' gammopatija monoklonali tirrappreżenta subsett distint. Is-sejbiet tagħna jissuġġerixxu li l-HUS assoċjata ma 'immunoglobulina monoklonali hija marda medjata mill-kompliment simili għal aHUS.

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

AGĦFA HAWN BIEX JIKSEB ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦAT-trattament ta' cKD

Is-sindromu uremiku emolitiku huwa mikroanġjopatija trombotika (TMA) ikkaratterizzata, fil-forma sħiħa tagħha, minn trijade ta 'tromboċitopenja, anemija emolitika mekkanika, u ħsara akuta fil-kliewi, li tirriżulta mill-formazzjoni ta' trombi fi ħdan kapillari glomerulari, arterioli u arterji żgħar. Kawżi ta 'TMA sekondarja huma eteroġenji u jirriflettu l-ispettru kbir ta' mekkaniżmi bijoloġiċi involuti fil-ħsara endoteljali renali, inklużi batterji li jipproduċu t-tossina Shiga, difett ta 'cobalamin C, u diversi mard jew kundizzjonijiet koeżistenti (malinn, drogi, trapjant, mard sistemiku, infezzjonijiet). Is-sindromu uremiku emolitiku atipiku (aHUS) jirreferi għal TMA medjat mill-kompliment ikkaratterizzat minn attivazzjoni żejda tal-passaġġ alternattiv tal-kompliment (AP) fuq uċuħ taċ-ċelluli endoteljali. L-aHUS taffettwa prinċipalment it-tfal u l-adulti żgħażagħ u tintiret l-aktar, b’60% tal-pazjenti li għandhom varjanti patoġeniċi ta’ proteini regolatorji AP bħal fattur H, fattur I, CD46, komponenti tal-konvertażi C3 (C3 jew fattur B), jew, inqas spiss, trombomodulin.1 Kawżi akkwistati ta' TMA medjata minn AP huma inqas frekwenti, identifikati f'5%-15% tal-każijiet f'pajjiżi Ewropej, ukoll b'bidu predominanti tat-tfulija. F'dawn il-każijiet, l-attivazzjoni eċċessiva tal-AP endoteljali hija mmexxija minn antikorpi poliklonali kontra l-fattur H, li huma tipikament assoċjati ma' omozigoti CFHR1-CFHR3 deletion.2 aHUS huwa assoċjat ma' livell C3 baxx fi 30% tal-każijiet.1 Mill-2011, it-trattament tal-aHUS kien ibbażat fuq eculizumab, antikorp monoklonali kontra l-proteina komplementari C5 li bidlet il-pronjosi renali tal-pazjenti.3

Il-gammopatija monoklonali hija definita mill-preżenza ta 'immunoglobulina monoklonali fis-serum jew fl-awrina, li titnixxi minn ċelluli tal-plażma klonali beninni jew malinni jew limfoċiti B. Prevalenza għolja ta’ immunoglobulina monoklonali ġiet deskritta reċentement f’2 serje żgħar ta’ pazjenti adulti b’TMA, inklużi pazjenti b’involviment tal-kliewi, li tissuġġerixxi rabta patoġenika bejn gammopatija monoklonali u TMA.4,5 Schurder et al irrapportaw rispons renali favorevoli għal eculizumab f’ pazjent b'gammopatija monoklonali u TMA,6 li jindika li l-attivazzjoni tal-kompliment anormali tista' tkun ċentrali għall-iżvilupp ta' TMA, kif diġà muri fil-glomerulopatija C3 assoċjata ma' Ig monoklonali.7 Sal-lum, il-mekkaniżmi potenzjali ta' ħsara endoteljali f'TMA assoċjata mal-gammopatija monoklonali jibqgħu mhux magħruf.

F'din is-serje retrospettiva ta 'każijiet identifikati fir-reġistru nazzjonali Franċiż tas-sindromu uremiku emolitiku, għandna l-għan li niddeterminaw karatteristiċi epidemjoloġiċi, kliniċi u immunoloġiċi ta' TMA assoċjata mal-gammopatija monoklonali b'involviment tal-kliewi.

Metodi Studju Popolazzjoni

Il-pazjenti ntgħażlu għall-inklużjoni abbażi tal-kriterji li ġejjin: (i) dijanjosi ta' TMA f'2000-2020, b'involviment tal-kliewi (ara hawn taħt); (ii) skoperta ta' immunoglobulina monoklonali fis-serum u/jew awrina permezz ta' elettroforeżi u immunofissazzjoni; u (iii) jikkumplimentaw studji mwettqa fil-Laboratorju tal-Immunoloġija fl-Isptar Europeen Georges-Pompidou (ara hawn taħt). Il-pazjenti taw il-kunsens għall-parteċipazzjoni fir-reġistru nazzjonali Franċiż u għall-analiżi ġenetika. L-istudju ġenetiku ġie approvat mill-kumitat tal-etika tal-Awtorità Nazzjonali tal-Proġetti ta 'Riċerka Klinika Franċiża (approvazzjoni AOM08198).

Eskludejna pazjenti b'kawżi oħra possibbli ta' TMA, bħal purpura trombotika tromboċitopenika (TTP), krijoglobulinemija, sindromu POEMS (polinewropatija, organomegalija, endokrinopatija, proteina monoklonali, bidliet fil-ġilda), jew TMA sekondarja għal mediċini, trapjant tal-mudullun, infezzjoni, jew disturbi awtoimmuni. Pazjenti b'antikorp pożittiv anti-nukleari, anti-double-stranded, anti-fosfolipidi, jew anti-2-glikoproteina 1 u dawk b'antikorpi ċitoplasmiċi antinewtrofili ġew esklużi. Il-kriterji dijanjostiċi għal TMA b’involviment tal-kliewi kienu definiti mill-okkorrenza ta’ dan li ġej: tromboċitopenja (għadd ta’ plejtlits<150 × 109 / L), mechanical hemolytic anemia (at least 2 among hemoglobin level <10 g/dL, increased serum lactate dehydrogenase level, low haptoglobin level, or full blood count showing >1% spherocytosis), acute kidney injury (1.5-fold increase in serum creatinine level or >15% żieda mil-livell bażi), u/jew bijopsija tal-kliewi li turi leżjonijiet akuti u/jew kroniċi ta 'TMA, kif deskritt qabel.

Dejta demografika klinika u tal-laboratorju ġiet irreġistrata fil-ħin tad-dijanjosi u fl-aħħar segwitu. Ir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata ġiet ikkalkulata bl-użu tal-ekwazzjoni tal-krejatinina CKD-EPI.9 L-immunoglobulina monoklonali tas-serum u tal-awrina ġew skoperti u kkwantifikati permezz tal-elettroforesi u kkaratterizzati minn immunofissazzjoni. Id-dijanjosi ta' gammopatija monoklonali ta' sinifikat mhux determinat, majeloma multipla, lewkimja limfoċitika kronika, u makroglobulinemija Waldenstrom ġew stabbiliti skond kriterji internazzjonali.10,11

Studji tal-Patoloġija

Saret bijopsija tal-kliewi fi 22 minn 24 pazjent. Il-kampjuni kollha tal-bijopsija tal-kliewi ġew ipproċessati għal mikroskopija ħafifa u immunofluworexxenti skont metodi standard. Għall-immunofluworexxenza, sezzjonijiet tal-kriostat 3-μm kienu mtebbgħin bl-użu ta 'konjugati polyclonal fluorescein isothiocyanate speċifiċi għal , , u μ katina tqila u katina ħafifa κ u λ (Dakopatts) u C3, C4, C1q, fibrin, u albumina (Morphosys). Id-dijanjosi tat-TMA akuta bbażata fuq il-patoloġija ġiet evalwata fil-preżenza ta’ bidliet iskemiċi glomerulari, inkluż nefħa endoteljali u tidjiq tal-lumeni kapillari, depożiti ta’ fibrin/trombi fil-lumeni kapillari jew nekrożi fibrinojde ta’ bastimenti akbar, u trombożi u proliferazzjoni ta’ ċelluli endoteljali żgħar. arterji u arterioli. TMA kronika ġiet iddijanjostikata bbażata fuq tħaxxin intens tal-ħajt ta 'arterji żgħar u ħitan arteriolari, dilatazzjoni anewrismali u proliferazzjoni ta' arterioli, dehra ta 'kontorn doppju tal-membrani tal-kantina glomerulari, nefħa u distakk ta' ċelluli endoteljali glomerulari, u akkumulazzjoni subendoteljali ta 'proteini u debris ċellulari. Il-mikroskopija elettronika saret f'9 każijiet fuq sezzjonijiet ultrarqaq ipproċessati u eżaminati taħt mikroskopju elettroniku JEM-1010 (JEOL).

Analiżi għal Komponenti ta' Kompliment u Analiżi Ġenetika

L-analiżi immunoloġika u ġenetika kollha twettqu fil-laboratorju ta’ referenza Franċiż għall-investigazzjoni tas-sistema komplementari (Hospital Europ een Georges Pompidou). Inkisbu kampjuni tal-plażma EDTA mill-pazjenti kollha waqt id-dijanjosi tas-sindromu emolitiku uremiku. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' C3 u C4 ġew imkejla permezz ta' nefelometrija. Il-livell C5b-9 solubbli ġie ddeterminat bl-użu tal-immunoassay tal-enżimi MicroVue sC5b-9 Plus (Quidel) skont l-istruzzjonijiet tal-manifattur. Il-valuri ta' referenza ġew determinati wara ttestjar tal-plażma minn 100 donatur b'saħħtu. L-antikorpi kontra CFH ġew skrinjati b'assaġġ immunosorbenti marbut ma' enżimi kif deskritt qabel.12 Is-sekwenzjar dirett tal-esons CFH, CFI, CD46, C3, CFB, u trombomodulin kollha sar kif deskritt qabel.13 Screening għal alterazzjonijiet ġenetiċi kumplessi li jaffettwaw CFH, CFHR1 , u CFHR3 sekondarja għal rikombinazzjoni omologa mhux allelika twettqet bl-użu ta' amplifikazzjoni tas-sonda dipendenti fuq ligation multiplex (MRC Holland) u sondi homemade kif deskritt qabel.14 Fl-istudju tagħna, varjanti rari biss (jiġifieri, frekwenza alleli minuri).<0.1% in the European population per the GnomAD database; gnomad.broadinstitute.org) were reported.

Biex nuru l-kontribut ta’ attivazzjoni żejda tal-kompliment, ittestjajna l-kapaċità ta’ immunoglobulina G purifikata totali (IgG) minn 7 pazjenti b’TMA assoċjata mal-gammopatija monoklonali biex ittejjeb il-kumpliment fuq ċelluli endoteljali meta mqabbla mal-kontroll IgG minn donaturi b’saħħithom u pazjenti akbar minn 50 sena. b'aHUS mingħajr immunoglobulina monoklonali.

Riżultati Dejta Epidemjoloġika

Between 2000 and 2020, after the exclusion of all secondary causes of TMA, 24 adult patients with a diagnosis of TMA in the setting of monoclonal gammopathy were referred to the laboratory of immunology at Hospital Europ
een Georges-Pompidou for complement studies (9 patients in 2000-2010 and 15 patients in 2011-2020, corresponding to a mean incidence of 1.5 cases per year). In comparison, in 2011-2020, there were 199 adult (aged >18-il sena) pazjenti li ġew dijanjostikati b'aHUS u riferuti għal-laboratorju tal-immunoloġija għal studji komplementari, inklużi 60 pazjent ta 'aktar minn 50 sena. Il-199 kollha ġew ittestjati għall-immunoglobulina monoklonali u kienu negattivi. Dan jissuġġerixxi li TMA assoċjata mal-gammopatija monoklonali hija 13 u 4 darbiet inqas frekwenti minn aHUS fl-adulti u fl-adulti akbar minn 50 sena, rispettivament. Osservazzjonijiet relatati ma' 3 minn dawn il-pazjenti kienu rrappurtati qabel.6,15,16

Tabella 1. Parametri Kliniċi u tal-Laboratorju fil-Linja Bażi u Waqt is-Segwitu ta' 24 Pazjent b'TMA u Gammopatija Monoklonali

Karatteristiċi Kliniċi u Evalwazzjoni tal-Laboratorju tal-Pazjenti fil-Bidu tal-Mard tal-Kliewi

Id-dejta klinika u tal-laboratorju tal-pazjenti hija dettaljata fit-Tabella 1. Fid-dijanjosi, l-età medjana kienet 63.5 (firxa, 30-85) snin, u l-proporzjon ta 'rġiel għal nisa kien 1.4:1. Il-pazjenti kollha kellhom tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi kkaratterizzata minn ħsara akuta fil-kliewi, b’livell medjan ta’ kreatinina fis-serum ta’ 363 (firxa, 124-1,708) μmol/L u rata medjana stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ 15 mL/ min/1.73 m2 . Fid-dijanjosi, 17 minn 24 (71%) pazjent kellhom bżonn id-dijalisi. Proteinurja medja kienet 4 (medda, 0.5-17) g/d, u l-ebda wieħed mill-pazjenti ma kellu sindromu nefrotiku. L-għadd medjan ta' plejtlits kien 110 (firxa, 28-277) × 109 /L, b'livell ta' emoglobina ta' 8.3 (medda, 5-15) g/dL. Għoxrin minn 22 pazjent b'dejta disponibbli kellhom sinjali tal-laboratorju ta' TMA kif deskritt f'Metodi (tromboċitopenja u/jew anemija emolitika mekkanika). Sittax (63%) pazjent kellhom manifestazzjonijiet extrarenali konkomitanti medjati minn TMA, inklużi feriti fil-ġilda (n=7), sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (n=9) jew newropatija periferali (n=3), involviment tal-passaġġ gastrointestinali (n=2), involviment tal-qalb (n=1), u leżjonijiet pulmonari (n=1). Gammopatija monoklonali kienet tas-sottotip IgG (n=19), IgA (n=1), jew IgM (n=4). L-iżotip tal-katina ħafifa kien λ f'14 minn 24 (58%) pazjent. Fuq l-elettroforeżi tas-serum, il-livell medjan ta' immunoglobulina monoklonali kien 5.5 (medda, 2-25) g/L. Id-dijanjosi ematoloġika kienet konsistenti ma' gammopatija monoklonali ta' sinifikat mhux determinat (n=18), majeloma multipla sintomatika (n=2), lewkimja limfoċitika kronika (n=1), u makroglobulinemija Waldenstrom (n=2). {48}}; Tabella 2).

Tabella 2. Sejbiet immunoloġiċi u ematoloġiċi fid-Djanjosi ta' 24 Pazjent b'TMA u Gammopatija Monoklonali

Ikkumplimenta Studju u Analiżi Ġenetika

Eight of 24 (33%) patients had low C3 level, with a median plasma C3 level of 835 (range, 383-1,710) mg/L. C4 level was normal in all but one case. Soluble C5b-9 was increased in 10 of 13 (77%) tested patients (Table 2). Six of 22 tested patients (27%) were positive for anti–factor H antibodies with low titers. In 2 cases, the anti–factor H isotype specificity was IgG3 and did not match the subclass of the serum IgG1 monoclonal gammopathy (patients 1 and 17). Patient 5 had IgA monoclonal gammopathy and anti–factor H IgA antibodies. Of 17 patients who underwent genetic analysis, rare pathogenic variants in complement genes were identified in 3 (17%), including 2 with a C3 variant (a predicted lysine-to-glutamine substitution at amino acid 65 [p.Lys65Gln]; minor allele frequency, 0.006%) and 1 with a CFI variant (a predicted alanine-to-threonine change at amino acid 258 [p.Ala258Thr]; minor allele frequency, 0.04%). Among the 6 patients positive for anti–factor H antibodies, only 1 was found to have a homologous deletion in CFHR1. When endothelial cells were incubated with IgG purified from patients, C3 and C5b-9 deposits were significantly increased in samples from 4 of 7 (57%) patients with monoclonal gammopathy–associated TMA (ie, had a mean value >2 SD akbar minn dak osservat fil-preżenza ta’ IgG minn 13-il donatur b’saħħtu). Żieda sinifikanti fid-depożiti komplementari kienet osservata fil-preżenza ta 'immunoglobulina minn 1 minn 7 (14%) pazjenti ta' kontroll b'aHUS mingħajr immunoglobulina monoklonali (Fig S1).

Dejta dwar il-Patoloġija

Bijopsiji tal-kliewi, li saru fi 22 minn 24 pazjent, invarjabbilment ikkonfermaw il-preżenza ta 'leżjonijiet TMA li jaffettwaw il-glomeruli u/jew il-bastimenti żgħar extraglomerulari (Tabella 3). Fi 18 (82%) każ, leżjonijiet TMA kienu akuti, definiti minn trombi glomerulari u/jew arteriolari (Fig 1A u B; Fig S2), mesangiolysis, u/jew nefħa endoteljali. Erba' pazjenti wrew bidliet predominantement kroniċi (Fig 1D u E; Fig S3) b'dehra b'kontorn doppju tal-ħitan kapillari glomerulari u leżjonijiet arteriolari "ġilda tal-basla". Minn dawn, 3 pazjenti kellhom evidenza klinika konkomitanti ta' TMA minn studji tal-laboratorju minkejja leżjonijiet akuti ta' TMA fil-kliewi li ma jistgħux jinstabu. Proliferazzjoni extra-kapillari glomerulari kienet osservata f'2 pazjenti, u 2 oħrajn wrew iperċellulari endokapillari diffuż ħafif. Studji ta 'immunofluworexxenza wrew ħajt kapillari glomerulari segmentali jew tbajja intraluminali għal fibrin f'7 pazjenti (Fig 1C). F'5 pazjenti, tebgħa C3 dgħajfa kienet pożittiva fil-ħitan kapillari. F'pazjent wieħed, it-tbajja 'IgA kienet pożittiva tul il-ħitan kapillari. Is-16-il kampjun tal-bijopsija li fadal ma wrew l-ebda immunoglobulina monoklonali u/jew C3 fil-glomeruli jew tul il-ħitan tal-bastimenti. Kif irrappurtat qabel,16 għal pazjent wieħed, depożizzjoni ta 'katina ħafifa monoklonali IgA λ ġiet skoperta fi ħdan trombi glomerulari u tul ħitan kapillari. Każ ieħor, f'bijopsija sussegwenti, imwettqa ftit xhur wara, wera depożiti lineari glomerulari ta 'katina tqila monoklonali li tissuġġerixxi marda ta' depożizzjoni ta 'katina tqila. Studji ultrastrutturali kkonfermaw il-preżenza ta 'leżjonijiet TMA fis-7 pazjenti kollha b'kampjuni adegwati disponibbli (Fig 1F-H).