Glomerulonefrite Assoċjata Antikorp Ċitoplażmiku kontra n-newtrofili Trattament li jikkomplika b'Hydralazine

Għal aktar informazzjoni:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1, u Glen S. Markowitz

1 Dipartiment tal-Patoloġija, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, l-Istati Uniti;

2 Diviżjoni tan-Nefroloġija, Dipartiment tal-Mediċina, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, l-Istati Uniti

Astratt

Hydralazine, terapija użata ħafna għall-ipertensjoni u l-insuffiċjenza tal-qalb, tista 'tikkawża mard awtoimmuni, inkluż glomerulonefrite assoċjata ma' antikorpi taċ-ċitoplasmika anti-newtrofili (ANCA-GN). Aħna identifikajna 80 każijiet ta’ ANCA-GN li tikkomplika t-trattament b’hydralazine, li jammontaw għal 4.3 fil-mija (80/1858 bijopsiji) ta’ ANCA-GN iddijanjostikati bejn l-2006 u l-2019. Aktar minn tliet kwarti tal-pazjenti kienu fuq hydralazine għal mill-inqas sena, b'doża medja ta' kuljum ta' madwar 250 mg/jum.L-ittestjar ANCA wera seropożittività p-ANCA/myeloperoxidase-ANCA fi 98 fil-mija, inkluż 39 fil-mija b'p-ANCA myeloperoxidase-ANCA u cANCA/anti-proteinase doppju {{21 }} Pożittività ANCA, ħafna drabi akkumpanjata minn antikorp anti-nukleari (89 fil-mija), antikorp anti-histone (98 fil-mija), u ipocomplementemia (58 fil-mija). Bijopsija tal-kliewi żvelat glomerulonefrite nekrotizzanti u crescentic, simili għal ANCA-GN primarju, iżda b'mod sinifikanti inqas frekwenti pauci-immune (77 vs.100 fil-mija) u aktar komunement assoċjati ma 'iperċellulerija mesanjali (30 vs.5 fil-mija), depożiti densi fl-elettroni (62). vs.20 fil-mija), u inklużjonijiet tubuloreticular endoteljali (11 ys,0 fil-mija); id-differenzi sinifikanti kollha. Matul is-segwitu, 42 minn 51 pazjent irċevew induzzjoni

immunosoppressjoni:19 laħqet il-punti finali magħquda ta'kliewifallimentjew mewt u 32 kellhom krejatinina medja ta' 1.49 mg/dL fl-aħħar segwitu. Għalhekk, ANCA-GN assoċjat ma 'hydralazine spiss juri karatteristiċi kliniċi u patoloġiċi li jikkoinċidu ta' glomerulonefrite kumplessa immuni ħafifa li tixbaħ lupus nefrite. Bit-twaqqif ta 'hydralazine u immunosoppressjoni, ir-riżultati huma simili għal ANCA-GN primarju.

Cistanch jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

It-trattament jew l-espożizzjoni għal ċerti mediċini jista’ jwassal għall-ġenerazzjoni ta’ awtoantikorpi u mard kliniku awtoimmuni li jaffettwa l-kliewi, inkluż glomerulonefrite (GN) medjata minn kumpless immuni jew awtoimmuni u glomerulopatija membranosa.1 L-għarfien kliniku tal-marda awtoimmuni kkaġunata mill-mediċina hija importanti minħabba l-ħtieġa li jitwaqqaf l-aġent li joffendi fil-ġestjoni ta 'dawn il-kundizzjonijiet. Drogi assoċjati ma 'antikorpi ċitoplasmiċi anti-newtrofili (ANCA) assoċjati ma' vaskulite (AAV) jinkludu propylthiouracil, kokaina adulterata b'levamisole, inibituri tal-fattur-x tan-nekrożi tat-tumur, u hydralazine.

Hydralazine, vażodilatatur arterjali, huwa użat ħafna bħala aġent kontra l-pressjoni għolja u fil-ġestjoni ta 'insuffiċjenza tal-qalb. L-awtoimmunità kkaġunata mid-droga, inkluż AAV ikkawżat mid-droga u lupus ikkawżat mid-droga, hija kumplikazzjoni potenzjali rikonoxxuta fit-tul tal-użu tal-hydralazine. Lupus ikkawżat mid-droga jseħħ f'59 fil-mija sa 10 fil-mija tal-pazjenti li jirċievu hydralazine u huwa kkaratterizzat mill-iżvilupp ta 'awtoantikorpi anti-nukleari (ANAs) u antikorpi u sintomi kontra l-istone li jinkludu mialġiji, deni u serożite. L-involviment tal-kliewi mhuwiex komuni. AAV jidher li huwa kumplikazzjoni rari, bil<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Il-kors kliniku ta 'AAV assoċjat ma' hydralazine huwa ddominat minn GN progressiv malajr. Mard extrarenali, inkluż involviment pulmonari, huwa rari. Minbarra l-MPO-ANCA b'titer għoli, l-evalwazzjoni seroloġika tipikament tiżvela awtoantikorpi pożittivi ANA u anti-histone u ipocomplementemia. 'Deskrizzjonijiet ta' ANCA-GN assoċjati ma' hydralazine ippruvati bi bijopsija huma fil-biċċa l-kbira limitati għal rapporti ta' każijiet u serje ta' każijiet żgħar, ħafna minn li jiżvelaw pauci-immuni nekrotizzanti u GN crentic. Madankollu, deskrizzjonijiet sistematiċi u dettaljati ta 'sejbiet istoloġiċi, immunofluworexxenti (IF), u ultrastrutturali, kif ukoll paraguni ma' ANCA-GN primarju u rapporti dwar segwitu fit-tul, huma neqsin. Hawnhekk, nirrapportaw 80 pazjent iddijanjostikati b'ANCA-GN waqt li kienu fuq hydralazine, l-akbarkliewiserje ta 'bijopsiji sal-lum, li tipprovdi deskrizzjonijiet dettaljati ta' sejbiet kliniċi-patoloġiċi u segwitu fit-tul. Aħna nqabblu wkoll karatteristiċi kliniċi u patoloġiċi ewlenin ma 'grupp ta' kontroll ta 'ANCA-GN primarju.

METODI

Kollha indiġenikliewibijopsiji b'dijanjosi ta 'GN assoċjata ma' ANCA adeżjoni fil-Laboratorju tal-Patoloġija Renal tal-Università ta 'Columbia mill-2006 sal-2019 ġew riveduti għal storja ta' trattament b'hydralazine qabel bijopsija renali. Il-kriterji ta' inklużjoni kienu jinkludu:(i)sejbiet mikroskopiċi tad-dawl predominanti ta' GN nekrotizzanti u crentic;(ii) seropożittività ANCA; u (i) storja ta' trattament b'hydralazine. Il-kriterji ta' esklużjoni kienu jinkludu storja magħrufa ta' AAV, lupus erythematosus sistemiku, jew mard ieħor awtoimmuni/tessut konnettiv qabel it-trattament b'hydralazine, il-bidu tat-trattament b'hydralazine biss fil-ħin tal-preżentazzjoni inizjali b'mod akut.kliewikorriment, u espożizzjoni magħrufa għal mediċini oħra assoċjati ma 'AAV (inkluż propylthiouracil, kokaina, jew terapija kontra l-fattur ta' nekrożi tat-tumur-2). Ħamsa u sebgħin bijopsija konsekuttiva mill-2016 li juru ANCA-GN primarju, fin-nuqqas ta’

Cistanche jista 'jikkurakliewimard

storja ta 'trattament b'hydralazine ġiet utilizzata bħala grupp ta' tqabbil ta 'karatteristiċi kliniċi u demografiċi inizjali magħżula kif ukoll sejbiet patoloġiċi. Bijopsiji minn pazjenti b'espożizzjoni dokumentata għal hydralazine, propylthiouracil, kokaina, jew fattur ta' nekrożi kontra t-tumur-2. terapija ġiet eskluża mill-grupp ta 'tqabbil, kif ġew bijopsijati b'evidenza seroloġika jew IF li tikkoinċidi ta' nefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari.

Kollhakliewibijopsiji ġew ipproċessati skont tekniki standard għall-mikroskopija tad-dawl, IF, u mikroskopija elettronika u ġew interpretati minn 1 minn 6 il-patoloġisti renali. Għal IF, 3- μm sezzjonijiet iffriżati kienu mtebbgħin bi fluworexxeina isothiocyanate-konjugat fenek kontra l-bniedem IgG, IgM, IgA, C3, Clq, u K u 入 katina ħafifa (Dako).

In-nefrologi li ssottomettu pprovdew l-informazzjoni li ġejja: demografija tal-pazjent, storja medika, sejbiet sistemiċi ta 'AAV extrarenali, tul ta' żmien ta 'użu ta' hydralazine, doża ta 'kuljum ta' hydralazine fil-ħin ta 'kliewi biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 ċelluli/kamp ta 'qawwa għolja), antikorpi anti-nukleari, antikorpi kontra l-istone, antikorpi tad-DNA b'strand doppju, kumplimenti tas-serum, antikorpi ċitoplasmiċi kontra n-newtrofili, antikoagulant tal-lupus, u antikorpi anti-cardiolipin. Barra minn hekk, inkisbet informazzjoni ta' segwitu dwar l-ittestjar seroloġiku ripetut tal-krejatinina fis-serum, u t-tip ta' trattament.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 fil-mija ),3);(vii)grad ta’ sklerożi vaskulari(skala,0-3);(vi)preżenza ta’ proċess ta’ mard koeżistenti;(ix) intensità tat-tbajja’ IF(skala,{{ 3}} plus );(x)preżenza u post ta' depożiti densi fl-elettroni; u (xi)preżenza jew assenza ta 'inklużjonijiet tubuloreticular endoteljali. Klassifiki istopatoloġiċi ġew assenjati skont l-iskema deskritta minn Berden et al. Pauci-immune kienet definita bħala tbajja ta 'Inqas minn jew ugwali għal 1 plus intensità għar-reaġenti immuni kollha, fuq skala ta' intensità gradata minn 0 sa 3 plus.

Il-karatteristiċi tal-linja bażi għall-pazjenti ġew ippreżentati b'mod deskrittiv, b'medja ± SD għal varjabbli kontinwi u perċentwali għal varjabbli kategoriċi. Aħna qabblu parametri kliniċi u bijopsiċi inizjali bejn pazjenti b'ANCA GN assoċjat ma' hydralazine u grupp ta' tqabbil ma' GN primarju assoċjat ma' ANCA bl-użu ta' 2-kampjun Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney)test għal varjabbli kontinwi u Fisher eżatt test għal varjabbli kategoriċi. L-analiżi saru bl-użu tal-verżjoni STATA 12.1 (StataCorp).

Dan l-istudju ġie approvat mill-Bord ta 'Reviżjoni Istituzzjonali ta' Columbia University Irving Medical Center.

RIŻULTATI

Aħna identifikajna 80 pazjent li żviluppaw ANCA-GN ippruvat bil-bijopsija tal-kliewi, li kollha kienu qed jieħdu hydralazine qabel il-preżentazzjoni, li jammontaw għal 4.3 fil-mija (bijopsiji 80/1858) tal-ANCA-GN kollha dijanjostikati bejn l-2006 u l-2019 fil-prattika tagħna. Dejta klinika fil-ħin tal-bijopsija hija pprovduta fit-Tabella 1. L-età medja kienet 69 sena, u 61 fil-mija tal-pazjenti kienu nisa. Il-koorti identifikata lilhom infushom bħala 69 fil-mija Abjad, 16 fil-mija Iswed, u 6 fil-mija Latinx. It-tul ta 'l-użu ta' hydralazine qabelkliewibijopsija kienet disponibbli għal 47 pazjent (59 fil-mija) li fihom kien hemm it-tul ta 'żmien<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 xahar f'7 (15 fil-mija). Dożi ta 'kuljum ta' hydralazine fil-ħin ta 'kliewibijopsija kienu disponibbli minn 30 pazjent, b'medja ta' 254 ± 88 mg/d.

Il-medja tal-krejatinina fis-serum fiż-żmien tal-bijopsija kienet 4.3 mg/dl. Tlettax-il pazjent (16 fil-mija o) kienu dipendenti fuq id-dijalisi fil-preżentazzjoni. Il-proteinurja medja kienet ta' 2.6 g/d jew g/g bi 24-siegħa ta' ġbir jew proporzjon spot ta' proteina ta' l-awrina għal kreatinina. ANA u antikorpi tad-DNA double-stranded ġew skoperti f'89 fil-mija (66 minn 74) u 45 fil-mija (22 minn 49) tal-pazjenti ttestjati, rispettivament. Antikorp kontra l-istone ġie skopert fi kważi l-pazjenti kollha ttestjati (45 minn 46 [98 fil-mija]). L-ipokomplementemja kienet preżenti fi 58 fil-mija (38 minn 66) tal-pazjenti, inklużi 28 b'C3 depressi u C4,8 b'C3 depressi biss, u 2 b'C4 depressi biss. Antikorpi anti-koagulanti tal-lupus u anti-cardiolipin ġew skoperti f'5 minn 10 (50 fil-mija) u 1l ta '16 (69 fil-mija o) pazjenti, rispettivament. Il-pazjenti kollha kienu ANCA pożittivi. Speċifikament, 47 pazjent (59 fil-mija) kienu pożittivi għal p-ANCA u/jew antikorp MPO biss, 31 (39 fil-mija 6) kienu pożittivi għal ANCA doppju, u 2 (2.5 fil-mija) kienu pożittivi għal c-ANCA u/jew proteinase 3( PR3) antikorp biss. Il-pazjenti kollha kellhom testijiet negattivi għall-antikorpi tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari. Fiż-żmien tal-bijopsija tal-kliewi, 14-il pazjent (18 fil-mija) kienu ddokumentaw evidenza klinika u/jew radjoloġika ta’ involviment pulmonari (inklużi 5 b’emottisi), 3 (3.8 fil-mija) kellhom raxx purpuriku tal-ġilda, u 2 (2.5 fil-mija) kellhom raxx kliniku. evidenza ta’ involviment tal-passaġġ tan-nifs ta’ fuq minn vaskulite.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 fil-mija) fi 11-il bijopsija (14 fil-mija). Il-grad medju ġenerali ta 'fibrożi interstizjali u atrofija tubulari kien 32 fil-mija, infjammazzjoni interstizjali medja kienet 1.6 (gradata 0-3), u l-arterjosklerożi medja kienet 1.9 (gradata 0-3). L-arterite nekrotizzanti dehret fi bijopsiji 3 biss (3.8 fil-mija). Is-sejbiet ta 'GN necrotizing u Crescent kienu superimposti fuq bidliet fl-isfond ta' glomerulosclerosis dijabetika fi 15-il bijopsija (19 fil-mija).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Tbajja ta' intensità 1þ (skala, 0–3þ) għal mill-inqas reattiv immuni wieħed, inkluż IgG (16 minn 18 [89 fil-mija]; intensità medja, 1.9 0}.9), IgM (16 minn 18) [89 fil-mija]; intensità medja, 1.6 ± 0.7), IgA (4 minn 18 [22 fil-mija ]; intensità medja, 1.8 ± 1.1), C3 (18 minn 18 [1{{3{{38] }}}}0 fil-mija ]; intensità medja, 1.7 0.7), jew C1 (5 minn 18 [28 fil-mija ]; intensità medja, 1.4 ± 0.6) (Figura 1c). Ħafna kienu IgG dominanti jew kodominanti. L-ebda waħda mit-80 bijopsija ma wriet tebgħa full-house jew tbajja lineari tal-membrana tal-kantina glomerulari għal IgG tipika ta 'nefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomeruli. Ħames bijopsiji (6.3 fil-mija) wrew tbajja tat-tip immuni granulari għal IgG u komplement li jinvolvu l-kompartimenti tubulointerstizjali u/jew vaskulari, l-ebda wieħed minnhom ma kien ikklassifikat bħala pauci-immune.

Il-mikroskopija elettronika twettqet f'74 bijopsija, li minnhom 46 (62 fil-mija) kellhom depożiti densi fl-elettroni li jistgħu jinstabu. Id-depożiti tal-mesanġjali kienu l-aktar frekwenti (61 fil-mija [45 minn 74]) u varjaw minn segmentali għal globali (Figura 1d). Depożiti subendoteljali (28 fil-mija [21 minn 74]) u subepiteljali (18 fil-mija [13 minn 74]) kienu inqas komuni u dejjem kienu segmentali. Fost it-62 bijopsija pauci-immune, il-mikroskopija elettronika saret f'55 u wriet depożiti immuni li jistgħu jinstabu fi 23 (42 fil-mija). Inklużjonijiet tubuloretikulari endoteljali.

Aħna qabblu karatteristiċi kliniċi u patoloġiċi ta 'ANCA-GN assoċjati ma' hydralazine ma '75 bijopsija konsekuttiva minn sena waħda djanjostikata bħala ANCA-GN primarja. Ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti fid-distribuzzjoni tal-età u s-sess (Tabella 3). Meta mqabbla ma' ANCA-GN primarju, pazjenti b'ANCA-GN assoċjat ma' hydralazine kellhom rata ogħla b'mod sinifikanti ta' pożittività ANA (89 fil-mija vs. 19 fil-mija; P <{{10}}.0{ {26}}1)="" u="" ipocomplementemia="" (58="" fil-mija="" vs.="" 9.3="" fil-mija;="" p=""><0.001), kienu="" aktar="" probabbli="" li="" jkunu="" anca="" doppju="" pożittiv="" (39="" fil-mija="" vs.="" 3="" fil-mija;="" p="">< 0.001),="" u="" kienu="" inqas="" probabbli="" li="" jkunu="" pożittivi="" għall-antikorp="" c-anca/pr3="" biss="" (2.5="" fil-mija="" vs="" 29="" fil-mija;="" p=""><0.001). meta="" mqabbel="" ma="" 'anca-gn="" primarju,="" anca-gn="" assoċjat="" ma'="" hydralazine="" kien="" aktar="" spiss="" klassi="" fokali="" u="" inqas="" spiss="" klassi="" sklerotika,="" skond="" il-berden="" et="" al.="" sistema="" ta'="" klassifikazzjoni.8="" l-iperċellulità="" mesanjali="" kienet="" aktar="" komuni="" f'pazjenti="" fuq="" hydralazine="" (30="" fil-mija="" vs="" 5.3="" fil-mija;="" p=""><0.001). il-proliferazzjoni="" endokapillari="" u="" l-karatteristiċi="" tal-membrana="" kienu="" infrekwenti="" iżda="" wkoll="" aktar="" komuni;="" madankollu,="" dan="" ma="" laħaqx="" sinifikat="" statistiku="" (7.5="" fil-mija="" vs.1.3="" fil-mija="" [p="0.06]" u="" 2.5="" fil-mija="" vs.="" 0="" fil-mija="" [p="0.2]," rispettivament).="" bijopsiji="" minn="" pazjenti="" fuq="" hydralazine="" kienu="" inqas="" frekwenti="" pauci-immuni="" minn="" if="" (78="" fil-mija="" vs.="" 100=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Dejta ta' segwitu (Tabella 4) kienet disponibbli minn 51 pazjent (64 fil-mija), b'tul medjan ta' 15.2 xhur. Hydralazine twaqqaf fil-pazjenti kollha. Tnejn u erbgħin irċevew terapija immunosoppressiva ta 'induzzjoni, inklużi kortikosterojdi f'41 (80 fil-mija), cyclophosphamide fi 13 (26 fil-mija), rituximab f'29 (57 fil-mija), plasmafereżi f'9 (18 fil-mija), u mycophenolate mofetil f'2 (3.9 fil-mija) .Speċifikament, fost it-42 pazjent li rċevew immunosoppressjoni,27 irċevew rituximab,11 irċevew cyclophosphamide, 2 irċevew iż-żewġ aġenti, u 2 ma rċevew l-ebda wieħed miż-2 aġenti. Tmien pazjenti (16 fil-mija) irċevew terapija ta 'manutenzjoni, inkluż azathioprine f'6 (12 fil-mija) u mycophenolate mofetil f'2 (3.9 fil-mija). Matul il-perjodu ta' segwitu. 14-il pazjent (27 fil-mija) marru għall-aħħar stadjukliewimard(ESKD), u 11 (21 fil-mija ) skadew, inklużi 6 li laħqu ESKD qabel il-mewt. Għalhekk, 19 minn 51 pazjent (37 fil-mija) laħqu l-endpoint kombinat tal-mewt jew ESKD. Fost it-32 pazjent li jifdal, il-medja tal-krejatinina fis-serum fi tmiem il-follow-up kienet 1.49(medda,1.18-1.97)mg/dl. Fuq testijiet ripetuti, li segwew it-twaqqif tal-kura b'hydralazine, 11 minn 16-il pazjent (69 fil-mija) b'dejta disponibbli kellhom ANA pożittiva u 2 minn 9 pazjenti (22 fil-mija) kellhom ipokomplementemja. Sittax minn 30 pazjent (53 fil-mija )baqgħu ANCA pożittivi fiż-żmien tal-aħħar follow-up, b'medjan (firxa) ta' segwitu ta' 237(25-1144) ġurnata, inklużi 14 b' p-ANCA u/jew pożittività tal-antikorpi MPO u 2 b'pożittività ANCA doppja. Fost 9 pazjenti li ma rċevewx immunosoppressjoni ta' induzzjoni,3 (33 fil-mija) laħqu l-endpoint kombinat tal-mewt jew ESKD. Il-pazjenti li kien fadal kellhom krejatinina medjan ta' 1.5 mg/dl (firxa, 1.3-5.0 mg/d), li kollha kellhom bijopsiji kklassifikati bħala Berden klassi 2 (jiġifieri, marda fokali).

DISKUSSJONI

Nirrapportaw l-akbar serje ta 'ANCA GN assoċjati ma' hydralazine, inkluża preżentazzjoni klinika, sejbiet ta 'bijopsija tal-kliewi, u segwitu kliniku. Dawn il-każijiet ammontaw għal 4.3 fil-mija tal-ANCA-GN kollha ġew iddijanjostikati fil-prattika tagħna matul il-perjodu ta 'studju. Pazjenti b'ANCA-GN assoċjati ma 'hydralazine kellhom età medja ta' 69 sena, predominanza żgħira tan-nisa (61 fil-mija), ħafna drabi kienu Bojod (68 fil-mija), u ppreżentati b'GN progressiv malajr. L-involviment extrarenali kien eċċezzjonali, b'evidenza ta 'involviment pulmonari nnutat fi 18 fil-mija tal-pazjenti. B'differenza mill-forma tas-soltu ta 'ANCA-GN, pazjenti b'ANCA-GN assoċjati ma' hydralazine kienu ta 'spiss ANA pożittivi u ipokomplementemja. L-ittestjar ANCA żvela seropożittività p-ANCA/MPO-ANCA fi 98 fil-mija, inkluż 39 fil-mija b'pożittività doppja p-ANCA/MPO-ANCA u c-ANCA/PR{21}}ANCA; Il-pożittività iżolata ta' c-ANCA/PR3-ANCA kienet rari (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

L-iskoperta kważi universali ta 'antikorpi anti-histone f'ANCA-GN assoċjati ma' hydralazine tissuġġerixxi koinċidenza ma 'lupus indott minn hydralazine. Fil-każijiet kollha, is-sejbiet mikroskopiċi tad-dawl dominanti kienu GN nekrotizzanti u crentic. Meta mqabbla mal-forma tas-soltu ta 'ANCA-GN, madankollu, dawn il-bijopsiji kienu inqas frekwenti pauci-immune (78 fil-mija vs. 100 fil-mija; P <0.{{2{ {21}}}}01),="" u="" kellhom="" iperċellulità="" mesanġjali="" aktar="" frekwenti="" (30="" fil-mija="" vs.="" 5="" fil-mija;="" p="">< 0.001),="" depożiti="" densi="" fl-elettroni="" li="" jistgħu="" jinstabu="" (62="" fil-mija="" vs.="" 20="" fil-mija;="" p="">< 0.001),="" u="" inklużjonijiet="" tubuloretikulari="" endoteljali="" (11="" fil-mija="" vs="" 0="" fil-mija;="" p="" ¼="" 0.005).="" fil-kuntest="" tas-seroloġiji="" awtoimmuni="" pożittivi="" l-oħra,="" dawn="" is-sejbiet="" jissuġġerixxu="" anca-gn="" b'karatteristiċi="" konkorrenti="" ta="" 'soċjetà="" internazzjonali="" ta'="" nefroloġija/soċjetà="" ta="" 'patoloġija="" renal="" klassi="" i/ii="" lupus="" nefrite.="" każijiet="" eċċezzjonali="" wrew="" ukoll="" karatteristiċi="" ta'="" proliferazzjoni="" endokapillari="" segmentali="" ħafifa="" (7="" fil-mija,="" simili="" għal="" lupus="" nefrite="" klassi="" iii)="" jew="" membranuża="" (3="" fil-mija,="" simili="" għal="" lupus="" nefrite="" klassi="" v).="" fil-każijiet="" kollha,="" madankollu,="" il-grad="" ta="" 'nekrożi="" u="" formazzjoni="" tan-nofs="" tan-nofs="" kien="" sproporzjonat="" għal="" (i)="" il-grad="" ta'="" proliferazzjoni="" endokapillari="" u="" (ii)="" il-piż="" ta="" 'depożiti="" immuni="" subendoteljali,="" bl-argument="" favur="" rwol="" patoġeniku="" għal="" anca="" fil-każijiet="" kollha.="" preċedentement="" osservajna="" sejbiet="" simili="" f'pazjenti="" rari="" li="" ma="" kinux="" qed="" jirċievu="" hydralazine,="" iżda="" b'nefrite="" tal-lupus="" u="" sejbiet="" ta="" 'bijopsija="" ta'="" nekrożi="" prominenti="" u="" formazzjoni="" ta="" 'nofs="">

Minbarra li waqqfu hydralazine, 42 minn 51 pazjent (82 fil-mija) irċevew immunosoppressjoni ta 'induzzjoni, inklużi kortikosterojdi (80 fil-mija), cyclophosphamide (26 fil-mija), rituximab (57 fil-mija), plasmapheresis (18 fil-mija), u mycophenolate mofetil (3.9 fil-mija) . Ir-riżultati kienu simili għal ANCA-GN primarju, b'37 fil-mija tal-pazjenti laħqu l-endpoint kombinat ta 'ESKD jew mewt. Pereżempju, fl-istudju PEXIVAS li tlesta reċentement, seħħet mewt minn kwalunkwe kawża jew ESKD f'madwar 30 fil-mija tas-suġġetti,10, u fl-istudju RITUXIVAS, li rreġistra pazjenti ANCA-GN bi preżentazzjonijiet severi simili bħall-każijiet fil-koorti tagħna, mortalità. f'sena 1 avviċinat 20 fil-mija .11 Fit-63 fil-mija li jifdal (32 minn 51) tal-pazjenti, ir-riżultati kienu favorevoli, b'krejatinina fis-serum medja fi tmiem is-segwitu ta '1.49 mg/dl. Ir-riżultat favorevoli fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti jista' jiġi spjegat parzjalment mill-predominanza ta' bijopsiji kklassifikati bħala "fokali" mill-klassifikazzjoni ta' Berden.8 Riżultati simili ġew irrappurtati qabel f'serje iżgħar ta' GN indotti minn hydralazine.6,12 Dawn ir-riżultati favorevoli, flimkien mal- rata relattivament għolja (53 fil-mija [16/30]) ta 'pożittività ANCA persistenti minkejja t-twaqqif ta' hydralazine fis-serje tagħna, juru l-importanza ta 'immunosoppressjoni fil-ġestjoni ta' ANCA-GN assoċjati ma 'hydralazine.

Cistanchehuwa tajjeb għalkliewifunzjoni

Aktar minn tliet kwarti tal-pazjenti fis-serje tagħna kienu fuq hydralazine għal mill-inqas sena, b'doża medja ta 'kuljum ta' madwar 250 mg/d fil-ħin tal-bijopsija. Reviżjoni tal-letteratura fl-2009 identifikat 68 rapport ta’ hydralazine AAV, b’doża ta’ hydralazine li tvarja minn 50 sa 200 mg/d u t-tul ta’ trattament li jvarja minn 1 sa 14-il sena.13 F’serje oħra ta’ 12-il pazjent, it-trattament varja minn 12 sa 48 xahar, b’mod kumulattiv. dożi ta’ 36 sa 324 g fil-ħin tad-dijanjosi.

Hemm ipoteżi multipli dwar il-mekkaniżmu ta 'awtoimmunità indotta mill-hydralazine. L-espressjoni ta 'antiġeni MPO u PR3 tista' tiżdied bħala konsegwenza ta 'treġġigħ lura ta' sajlenser epiġenetiku kkaġunat minn hydralazine. F'pazjenti b'vaskulite ANCA, il-ġeni MPO u PRTN3 (kodifikazzjoni MPO u PR3, rispettivament) huma espressi żżejjed bħala riżultat ta 'disregolazzjoni epiġenetika fin-newtrofili periferali meta mqabbla ma' pazjenti f'remissjoni u kontrolli b'saħħithom. u MPO f'newtrofili ta 'pazjenti vaskulite ANCA minħabba livelli miżjuda ta' JMJD3 demethylase u nuqqas ta 'RUNX3 biex jirrekluta EZH2, li huwa responsabbli għall-metilazzjoni H3K27me3. methyltransferase.16 Din il-proprjetà tista 'tippromwovi AAV billi ireġġa' lura sajlenser epiġenetiku ta 'PR3 u MPO. Rati varjabbli ta 'metaboliżmu tad-droga jistgħu wkoll jippromwovu suxxettibilità għall-mard fost acetylators bil-mod ta' hydralazine.3 Hydralazine huwa metabolizzat mill-enzima N-acetyltransferase 2, li hija polimorfika ħafna, b'madwar 50 fil-mija tal-popolazzjoni ġenerali tkun acetylators bil-mod. N-acetyl transferase 2 bil-mod l-istatus ta 'acetylator tbassar livelli miżjuda ta' hydralazine, li jistgħu jwasslu għal żieda fl-effikaċja u, potenzjalment, effetti avversi, bħal AAV. wara l-irtirar tad-droga f'persentaġġ sinifikanti tal-pazjenti tagħna, u li, simili għal ANCA-GN primarju, pazjenti b'ANCA-GN assoċjati b'hydralazine jidhru li jibbenefikaw minn terapija immunosoppressiva. Hemm bżonn ta' aktar riċerka biex jiġu ddeterminati l-fatturi ta' riskju għal ANCA-GN assoċjat ma' hydralazine.

Dan l-istudju għandu diversi limitazzjonijiet. Id-dejta dwar l-esponiment tal-hydralazine kienet disponibbli biss minn subsett ta' pazjenti u bbażata fuq ir-revoka tal-karta tat-tabib mill-pazjent, iżda mhux mir-rekords tal-ispiżerija. Minħabba n-nuqqas ta' uniformità tar-rappurtar, ma stajniex nirrapportaw jew nevalwaw it-titri tal-antikorpi MPO u PR3 b'mod uniformi. Aħna wkoll ma nistgħux inkunu ċerti li każijiet addizzjonali ta 'ANCA-GN fil-fajls tagħna ma kinux assoċjati ma' hydralazine expo-sure, iżda li din l-informazzjoni ma ġietx trasmessa lilna. Minħabba n-natura retrospettiva tad-disinn tal-istudju, l-effikaċja relattiva ta' trattamenti immunosoppressivi differenti ma setgħetx tiġi evalwata. Fl-aħħarnett, minħabba li 8 minn 51 suġġett biss irċevew terapija ta 'manutenzjoni, ir-rwol tat-terapija ta' manteniment ma setax jiġi evalwat. L-użu mhux frekwenti ta 'terapija ta' manteniment u r-riżultati ġenerali f'din il-koorti jissuġġerixxu li l-irtirar ta 'hydralazine u kors limitat ta' induzzjoni ta 'immunosoppressjoni jistgħu jkunu biżżejjed f'xi pazjenti.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

REFERENZI

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Mard glomerulari ikkawżat mid-droga: korriment medjat mill-immunità. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300– 1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Żvilupp ta 'glomerulonefrite waqt terapija anti-TNF-alfa għall-artrite rewmatojde. Nephrol Dial Trapjant. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojan horses: ħatja tad-droga assoċjati ma' vaskulite antinewtrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus relatat mad-droga. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Mard awtoimmuni indott minn Hydralazine: paragun ma' lupus idjopatiku u vaskulite pożittiva għal ANCA. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vaskulite assoċjata ma 'Hydralazine: karatteristiċi li jikkoinċidu ta' lupus u vaskulite indotti mid-droga. Semin Artrite Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulite pożittiva għall-antikorpi antinewtrofili ċitoplasmika assoċjata mad-droga: prevalenza fost pazjenti b'titri għoljin ta 'antikorpi kontra myeloperoxidase. Artrite Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Klassifikazzjoni istopatoloġika ta' glomerulonefrite assoċjata ma' ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628– 1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et al. Nefrite tal-lupus nekrotizzanti u crescentic b'seropożittività ta 'antikorpi ċitoplasmiċi antinewtrofili. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Skambju tal-plażma u glukokortikojdi f'vaskulite severa assoċjata ma' ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al. Grupp ta' Studju Ewropew tal-Vaskulite. Rituximab kontra cyclophosphamide f'vaskulite renali assoċjata ma' ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Vaskulite assoċjata ANCA indotta minn Hydralazine (AAV) li tippreżenta s-sindromu pulmonari-renali (PRS): rapport ta 'każ b'reviżjoni tal-letteratura. Curr Cardiol Rev 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazine-indotta ANCA-pożittiv pauci immuni glomerulonephritis: rapport ta 'każ u reviżjoni tal-letteratura. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. Glomerulonefrite ANCA u vaskulite. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et al. Bażi epiġenetika għal upregulation aberranti ta 'ġeni awtoantiġeni fil-bnedmin b'vaskulite ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inibituri tad-DNA methyltransferase-1 bħala terapija epiġenetika għall-kanċer. Curr Miri tad-Droga għall-Kanċer. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Terapija b'hydralazine iggwidata mill-ġenotip. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.