Reviżjoni Annwali Tal-Farmakoloġija U Tossikoloġija Parti 2

Il-flavones isomeriċi għandhom 2-sostituenti aryl fuq il-4H-chromen-4-qalba waħda, u dawn il-komposti huma metabolizzati aktar f'diversi fitoestroġeni. Baicalein iseħħ f'ħwawar użata fil-mediċina tradizzjonali Ċiniża u, b'sostituent 2-fenil sempliċi, ħadmet bħala antagonist tal-GPER biex inaqqas il-migrazzjoni, l-adeżjoni u l-invażjoni kkaġunata mill-E2- fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider (66) u mrażżna l-invażjoni taċ-ċelluli E2-indotta u l-espressjoni u l-attivazzjoni tal-matriċi metalloproteinase-9 (67).

Isoflavones huma komposti naturali li jinsabu ħafna f'ħafna ħxejjex u frott, bħal ħjar, basal, asparagu u tadam. F'dawn l-aħħar snin, aktar u aktar studji xjentifiċi wrew li l-isoflavoni huma nutrijenti ta 'benefiċċju kbir li jistgħu jgħinu biex itejbu l-immunità tal-bniedem.

L-ewwel, l-isoflavoni huma antiossidanti li jistgħu jinnewtralizzaw ir-radikali ħielsa, jinibixxu l-attività radikali ħielsa, u jipproteġu ċ-ċelloli mill-ħsara ossidattiva. Dan l-effett antiossidant jista 'jtejjeb b'mod effettiv l-immunità tal-bniedem u jnaqqas l-inċidenza tal-mard.

It-tieni nett, il-flavonoids isomerizzati għandhom ukoll l-effett li jinibixxu l-infjammazzjoni. Ir-riċerka wriet li l-infjammazzjoni hija l-għerq ta 'ħafna mard, inkluż mard tal-qalb, puplesija, dijabete, u kanċer, fost oħrajn. Minħabba li l-isoflavoni jistgħu jinibixxu l-infjammazzjoni, għandu rwol importanti fil-protezzjoni tas-saħħa tal-bniedem.

Fl-aħħarnett, isoflavones jistgħu wkoll jippromwovu d-divrenzjar u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli, itejbu l-funzjoni immuni, u jgħinu lill-ġisem jipproduċi aktar antikorpi u ċelloli immuni, u b'hekk isaħħu l-immunità tal-ġisem.

B'mod ġenerali, l-isoflavoni huma nutrijent importanti ħafna li jistgħu jtejbu l-immunità tal-bniedem u jnaqqsu l-inċidenza tal-mard. Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni għal taħlita raġonevoli ta 'struttura tad-dieta u nżidu l-ikel li fih isoflavones, biex iżommu stat fiżiku u mentali b'saħħtu. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche għandu wkoll effetti kontra l-virus u kontra l-kanċer, li jistgħu jsaħħu l-abbiltà tas-sistema immunitarja biex tiġġieled u ttejjeb l-immunità tal-ġisem.

Ikklikkja benefiċċji għas-saħħa ta 'cistanche

Katekini polifenoliċi bħal (-)-epicatechin iseħħu fit-tè aħdar, il-kakaw, u xi frott u ġibdu attenzjoni sinifikanti rigward il-benefiċċji potenzjali għas-saħħa tagħhom. (-)-Epicatechin attivat mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni GPER għal vażodilatazzjoni simili għal G -1 (68) u stimula bijoġenesi mitokondrijali fil-muskolu skeletriku tal-ġrieden (69). Derivattivi sintetiċi ta' etere propargiliku ta' (-)-epicatechin żammew attività fil-mogħdija eNOS/NO u, meta immobilizzati, ħadmu bħala kolonna ta' affinità biex tiġbed GPER 'l isfel minn estratti ta' proteini ta 'ċelluli endoteljali, u vvalidaw aktar (-)-epicatechin bħala ligand GPER (70).

Anthocyanins huma klassi diversa ta 'flavonoids ikkuluriti ħafna li jinsabu fil-frott u l-inbid aħmar li kienu ta' interess għall-valur nutraċewtiku tagħhom u l-benefiċċji potenzjali għall-mard vaskulari. L-aglycone delphinidin u l-glycosylate delphinidin 3-glukoside kienu ekwipotenti biex iqanqlu risponsi vażodilataturi mgħaġġla medjati minn NO fil-firien irġiel, u dan ir-rispons kien imitat minn perfużjoni fit-tessuti jew bi G-1 jew E2 u mnaqqsa b'mod sinifikanti bit-trattament ma' G36, li implika lil GPER f'din il-mogħdija (71).

Zearalenone huwa makrolactone fenoliku prodott minn mikotossini fil-ħbub u ċereali u huwa metabolizzat għall-alkoħol epimeriku - u -zearalenone. B'okkorrenza mifruxa, dawn il-komposti huma kkunsmati mill-annimali u l-bnedmin, li jqajmu tħassib dwar l-effetti estroġeniċi fuq is-sistema riproduttiva, tossiċitajiet oħra, u rwoli potenzjali fl-iżvilupp ta 'kanċer dipendenti mill-ormoni. Zearalenone huwa agonist GPER, u l-espożizzjoni fiċ-ċelloli pitwitarji u glandoli tal-ħnieżer ikkawżat espressjoni akbar ta 'RNA messaġġier GPER, iżda mhux ER / , flimkien ma' attivazzjoni ta 'mogħdijiet GPER/PKC/p38 biex jirregolaw il-microRNA miR-7, li jimmira. il-ġene FOS, li jwassal għall-inibizzjoni tas-sintesi u t-tnixxija tal-ormoni li jistimula l-follikulu u li jirriżulta f'difetti riproduttivi (72, 73). Fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolon, li mhumiex tipikament meqjusa bħala sensittivi għall-ormoni, zearalenone ippromwova t-tkabbir taċ-ċelluli indipendenti mill-ankraġġ u l-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli, li ġiet imrażżna minn G15, permezz tal-MAPK u l-effett tal-passaġġ tal-Hippo YAP1, li jipprovdi mekkaniżmu għall-promozzjoni tat-tkabbir tal-kanċer tal-kolon ( 74).

Klassijiet strutturali multipli ta 'kimiċi sintetiċi li jfixklu s-sistema endokrinali huma ligandi għal GPER, u approċċ ta' screening farmakoloġiku ġie żviluppat biex jiddistingwi l-attivitajiet agonisti/antagonisti tal-GPER. Dan il-metodu uża immaġini taċ-ċelluli ħajjin biex jimmonitorja l-bidliet fil-morfoloġija taċ-ċelloli tal-fibroblasti umani MR5C b'reazzjoni għal G-1 u G15 biex jevalwa l-attività GPER (75). Il-bisfenoli huma prodotti industrijalment u inkorporati f'ħafna prodotti tal-konsumatur fuq skala massiva madwar id-dinja u huma waħda mill-aktar klassijiet importanti ta 'komposti li jfixklu s-sistema endokrinali. Dawn l-analogi ġeneralment juru affinitajiet ta 'rbit relattiv ogħla għal GPER minn ER u jibdew mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ekstranukleari f'dożi baxxi li jisfidaw id-deżinjazzjoni klassika tagħhom bħala estroġeni dgħajfa (76, 77). L-analogu tal-bisphenol fluworinat BPAF kellu affinità disa 'darbiet ogħla għall-GPER mill-kompost ġenitur, iddeterminat bl-użu ta' analiżi kompetittiva fluworexxenti f'ċelluli SKBR3 li jesprimu GPER, u effetti mhux ġenomiċi medjati minn GPER ġew osservati f'konċentrazzjonijiet 10-nM (78) . Hekk kif il-manifatturi jimxu lejn alternattivi ħielsa mill-BPA b'analogi bħas-sulfone BPS, it-tħassib għall-attività estroġenika jibqa 'u jiġġustifika aktar studju fil-kuntest wiesa' ta 'riċetturi involuti u diliġenza akbar għall-monitoraġġ u l-valutazzjoni tar-riskju.

Komposti Sintetiċi mmirati għall-GPER

L-iskoperta li GPER jista 'jkollha rwol fl-attivitajiet ta' komposti estroġeniċi (19-21, 79) stabbilixxiet il-ħtieġa kritika għal għodod farmakoloġiċi ġodda biex jiddistingwu bejn l-attivitajiet ta 'ER / u GPER. L-isfidi biex jinkisbu strutturi ta 'riżoluzzjoni atomika għal GPCRs marbuta mal-membrana, u n-nuqqas ta' tali struttura ta 'GPER, kienu impedimenti sinifikanti għal approċċi bbażati fuq l-istruttura li jfittxu li jiddisinjaw u jottimizzaw komposti mmirati lejn GPER. Approċċi ta' screening virtwali u bijomolekulari kkombinati rriżultaw fl-iskoperta tal-ewwel u sal-lum l-aktar studjat, agonist GPER, G-1 (80) (Figura 3).

Din l-istrateġija użat skrin komputazzjonali bbażat fuq ligand ta' librerija kompost ta' 10,000-membri għal xebh strutturali ma' E2 biex tikklassifika l-komposti għal assaġġi ta' rabta kompetittiva taċ-ċitometrija tal-fluss ibbażata fuq iċ-ċelluli, li impjegaw E2- sintetiċi fluworexxenti sonda biex tiddistingwi komposti li juru rbit selettiv tal-GPER fir-rigward tas-sottotipi tar-riċetturi nukleari (80). Applikazzjoni sussegwenti ta 'kimika mediċinali sintetika għal studji ta' struttura-attività tat-tetrahydro-3Hcyclopenta[c]quinoline scaffold irriżulta fl-identifikazzjoni tal-ewwel antagonist GPER, G15 (81), u l-analogu mtejjeb, G36 (82). L-attività, is-selettività, u d-dipendenza GPER ta’ G-1 intwerew f’diversi linji ta’ ċelluli ER-negattivi, inklużi SKBR3 (kanċer tas-sider) (19), Hec50 (kanċer endometrijali) (83), u MCF10A (sider normali). epitelju) (84) ċelluli, li jimpjegaw approċċi żgħar ta 'interferenza ta' knockdown RNA (32, 83, 84) kif ukoll f'sistemi multipli fil-ġrieden knockout GPER (KO) (85).

Sal-lum, l-attivitajiet ta 'dawn il-komposti, fejn eżaminati, huma assenti fiċ-ċelloli u l-ġrieden nieqsa mill-GPER (85), ħlief għall-effetti rrappurtati fuq tubulin f'konċentrazzjonijiet għoljin (3-50 μM) (86, 87). Dawn il-komposti validati tas-serje G selettivi tal-GPER huma disponibbli kummerċjalment bħala taħlitiet raċemiċi u ppermettew l-applikazzjoni ta’ approċċi tal-bijoloġija molekulari u varjetà wiesgħa ta’ studji in vitro u in vivo għall-karatterizzazzjoni ta’ ligandi ġodda u jiddistingwu GPER minn ER / f’mogħdijiet multipli f’diversi mogħdijiet. tipi ta’ ċelluli, tessuti u organi. L-enantiomer (S, R, R) ta' G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3 ]dioxol5-il)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin{-8-il)ethan-1-one] inkiseb permezz ta’ kromatografija chiral (likwidu ta’ prestazzjoni għolja) u avvanzat bħala l-ewwel mediċina ġdida investigattiva mmirata lejn GPER (IND), LNS8801 (88), biex tidħol fi provi kliniċi umani (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

L-approċċ użat biex jiġu identifikati l-komposti tas-serje G wassal ukoll għall-iskoperta tal-kompost oxabicyclic AB-1, li juri profil ta’ selettività uniku u invers meta mqabbel mal-komposti tas-serje G, li ma jorbotx jew ma jaffettwax l-attività ta’ GPER filwaqt li jaġixxi bħala agonist ta 'ER / risponsi/traskrizzjoni ġenomika klassika (u antagonizza mogħdijiet ta' sinjalar rapidu mhux klassiku medjati minn ER) (89). Din is-selettività hija partikolarment notevoli meta wieħed iqis li ħafna komposti mmirati lejn ER jinteraġixxu wkoll ma 'GPER; pereżempju, il-modulatur selettiv tar-riċettur tal-estroġenu (SERM) (4-hydroxy)tamoxifen (il-metabolit attiv ta 'tamoxifen impjegat esperimenti in vitro) huwa agonist qawwi ta' GPER (20, 21, 90). L-ibridu diphenylacrylamide tamoxifen-raloxifene relatat strutturalment, STX, attiva wkoll GPER f'ċelluli klonali mHippoE-18 hippocampal (37, 91).

Sforz konsiderevoli ffoka fuq l-iżvilupp ta 'mudelli ta' omoloġija komputazzjonali għal GPER, li ppermettew studji ta 'docking molekulari, simulazzjonijiet ta' dinamika molekulari u approċċi ta 'screening virtwali, kif deskritt f'reviżjonijiet riċenti (92-101). Filwaqt li l-kopertura fil-fond ta 'dan is-suġġett hija lil hinn mill-ambitu ta' din ir-reviżjoni, u l-karatterizzazzjoni ta 'ħafna mill-komposti tibqa' mhux kompluta, huwa istruttiv li jiġu mistħarrġa ligandi magħżula ġodda li ġew identifikati u jiġbru fil-qosor l-għarfien li jakkumpanja l-irbit u l-funzjoni.

Is-sinifikat strutturali tal-scaffold G-1 bħala farmakofor ġie stabbilit permezz ta' diversi programmi sintetiċi li jiġġeneraw derivattivi li jżommu l-irbit tal-GPER. Il-grupp cyclopentene ġie saturat u sostitwit bi gruppi ta 'tetrahydrofuran u tetrahydropyranyl (98, 102, 103). Il-grupp tal-metilin ġie sostitwit minn gruppi funzjonali tal-karbossilat u tal-karboxamide (97, 104), u derivattivi biaryl tal-grupp 5-bromobenzo[1,3]dioxole ġew ippreparati permezz ta' cross-coupling Suzuki-Miyaura (94). F'eżempju ieħor, żebgħa fluworexxenti borondipyrromethene difluoride (BODIPY) konjugat mal-pożizzjoni 6-ta' grupp 5-bromobenzo[1,3]dioxole imita l-istruttura ta' G-1 u wera ligand kompetittiv jorbot ma' GPER bi 3H-E2 u G15 fiċ-ċelloli SKBR3 (105). L-indole-thiazole SAGZ5 marbut ma' amide ġie identifikat permezz ta' screening virtwali ta' mudell farmakoforu 3D u nstab li kien agonist GPER li attiva l-adenylate cyclase u l-formazzjoni sussegwenti ta' cAMP f'ċelloli HL60 b'valuri EC50 simili għal dawk ta' G-1 ( 106). Il-mudell ta' docking ippropona li SAGZ5 jeħel fl-istess sit idrofobiku kif immudellat għal G-1.

Ġew identifikati diversi antagonisti GPER addizzjonali b'xi xebh strutturali ma' G15 u G36. Il-komposti ta' pyrrolobenzoxazinone PBX1 u PBX2 ġew identifikati bħala ligandi GPER permezz ta' studji kompetittivi ta' rbit u f'konċentrazzjonijiet ta' 10-μM inibixxu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli SKBR3 u l-migrazzjoni taċ-ċelluli ta' fibroblasti assoċjati mal-kanċer indotti minn 100 nM E2 u G-1 (107 ). Ġew identifikati komposti addizzjonali strutturalment relatati bħal pirrolo[1,2-a]quinoxaline u dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline (PQO-14c u DHPQO-15g) bħala antagonisti tal-GPER bl-użu ta' mudell ta' omoloġija bbażat fuq ir-riċettur tal-chemokine CXCR4 u permezz ta' skrining virtwalment għal komposti b'modi ta' rbit simili għas-serje G ta' komposti (108). Dawn il-komposti indoxxew mewt taċ-ċelluli fiċ-ċelloli MCF7 u SKBR3 li jesprimu GPER, b'analogi strutturali li juru effetti differenzjali fuq l-espressjoni ta 'p53 u p21. Analogi strutturalment relatati ta 'dan l-armar inibit il-proliferazzjoni taċ-ċelluli fiċ-ċelloli TNBC, b'attività miżjuda ta' derivattiv ta 'dihydropyrrolo osservata (109).

Intuża approċċ ta' mmudellar ta' omoloġija biex jiġi ddisinjat l-anilina benżilika CIMBA li inibixxi l-mobilizzazzjoni tal-kalċju indotta minn G-1-(110). L-istruttura ta 'CIMBA tista' titqies bħala analogu aċikliku ta 'G36, li tipprovdi flessibilità konformazzjonali miżjuda u solubilità milwiema meta mqabbla ma' l-armar tal-quinolina. Injezzjoni intraperitoneali ta' CIMBA f'mudell ta' ġurdien ovariectomized ppreveniet ġebel fil-marrara tal-kolesterol indott minn E2-b'mod dipendenti mid-doża. Dawn ir-riżultati jinkoraġġixxu aktar studju ta 'antagonisti GPER għall-iżvilupp ta' mediċini ġodda għat-trattament tal-marda tal-ġebla tal-marrara tal-kolesterol fin-nisa.

Peptide li jikkorrispondi għar-residwi 295-311 mir-reġjun taċ-ċappetta/dominju AF2 ta 'ER (imsejjaħ ER 17p) indotta apoptosi fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider u ppromwova rigressjoni f'mudell ta' xenograft ta 'tumur negattiv ER (111). Dan il-peptide ġie ssuġġerit li jkun agonist invers ta 'GPER, inaqqas il-fosforilazzjoni ta' EGFR u ERK1/2, inaqqas l-espressjoni ta 'c-fos, u jinduċi t-tnaqqis ta' GPER dipendenti mill-proteasome (112). Din l-attività ġiet replikata mit-tetrapeptide sintetiku qasir PLMI, li huwa bbażat fuq it-terminal N tal-peptide akbar, u filwaqt li fl-ewwel konsiderazzjoni dawn il-peptidi jidhru differenti b'mod impressjonanti mill-armar eteroċikliċi l-oħra, studji ta' docking molekulari ssuġġerew korrelazzjoni fit-twaħħil GPER previst. siti tal-kompost PBX-1 antagonist eteroċikliku (112).

OPPORTUNITAJIET TERAPEWTIĊI GĦAL LIGANDI GPER-SELECTIVE Kanċer

GPER huwa espress f'firxa wiesgħa ta 'kanċer tal-bniedem, li jissuġġerixxi rwoli possibbli għal dijanjosi, pronjosi, jew immirati għall-attività jew l-espressjoni tiegħu bħala interventi terapewtiċi. L-espressjoni tal-GPER ġiet iddokumentata f'kanċer tal-bniedem (jew linji taċ-ċelluli) bħal tas-sider, tal-endometriju, tal-ovarji, tal-prostata, tal-frixa, tat-tirojde, tal-kolon, tal-pulmun, tal-kliewi u tal-melanoma, fost ħafna oħrajn (revedut f'113). F'ħafna linji taċ-ċelluli tal-kanċer, inklużi tas-sider (84), endometrijali (114), tat-tirojde (115), u tal-ovarji (116), G-1 jippromwovi l-proliferazzjoni u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni assoċjati (Figura 4). Madankollu, l-inibizzjoni tal-proliferazzjoni ġiet irrappurtata wkoll fis-sider (117), il-melanoma (118), il-prostata (119, 120), il-frixa (121), u linji oħra taċ-ċelluli tal-kanċer. F'mudell ta' kanċer tal-prostata tal-ksenograft murini li jinkludi kemm kanċer sensittiv għall-androġeni kif ukoll reżistenti għall-kastrazzjoni, G-1 inibixxi l-progressjoni tal-kanċer iżda biss f'mard reżistenti għall-kastrazzjoni (119, 120). Differenzi fil-mekkaniżmi ta' proliferazzjoni ċellulari kif ukoll konċentrazzjonijiet G-1 użati jistgħu jammontaw għal dawn id-differenzi in vitro.

Fil-bnedmin, l-espressjoni GPER tikkorrelata ma' riżultati ħżiena fil-kanċer tas-sider (122-124), endometrijali (125) u tal-ovarji (126). L-espressjoni tal-GPER tiżdied fil-metastasi tal-kanċer tas-sider meta mqabbla ma 'tumuri primarji mqabbla (127, 128) iżda, b'mod interessanti, biss f'nisa kkurati b'tamoxifen (128). L-espressjoni ta' GPER tikkorrelata wkoll ma' tnaqqis fl-inibizzjoni tat-tkabbir tat-tumur f'tumuri tas-sider primarji ER-/GPER-pożittivi kkurati b'tamoxifen meta mqabbla ma' inibizzjoni ta' aromatase. Din id-differenza hija nieqsa f'tumuri tas-sider ER-pożittivi primarji li ma jesprimux GPER (123, 124). Ir-rwol tal-espressjoni globali tal-GPER ġie evalwat fil-mudell murini MMTV-PyMT ta 'tumoriġenesi mammarja spontanja. Meta mqabbla mal-ġrieden tat-tip selvaġġ, il-ġrieden GPER KO taw tumuri iżgħar b'metastasi mnaqqsa, li jissuġġerixxi li, in vivo, GPER għandu funzjoni protumorigenika (129). Jekk din is-sejba hijiex minħabba espressjoni fiċ-ċelluli tat-tumur jew ċelluli stromali (eż., ċelluli immuni jew fibroblasti) għadu mhux magħruf.

Bħala agonist ta' GPER, l-effetti ta' (4-hydroxy)tamoxifen fuq il-kanċer tas-sider (ċelluli) ġew eżaminati b'mod wiesa' u huma kumplessi. Iċ-ċelloli MCF7 reżistenti għal Tamoxifen proliferaw b'rispons għal tamoxifen permezz ta 'mogħdija dipendenti fuq GPER (127, 130), li kienet imblukkata jew permezz ta' knockdown GPER jew trattament G15 (81, 127). Tamoxifen wassal għal traslokazzjoni ċitoplasmika tal-fattur ta 'traskrizzjoni proapoptotic Foxo3, li mbagħad jista' jikkontribwixxi għal mekkaniżmi ta 'reżistenza (32, 90). Tamoxifen indotta wkoll il-migrazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider (131) u żiedet l-espressjoni ta 'aromatasi f'ċelloli reżistenti għal tamoxifen (132) permezz ta' GPER. In vivo, xenografts MCF7 reżistenti għal tamoxifen reġgħu kisbu sensittività għal tamoxifen mal-kura b'G15 (127). G15 sensitizzat ċelluli tal-kanċer tas-sider għal doxorubicin billi jinibixxi t-transizzjoni epiteljali-mesenkimali (133). Fl-aħħarnett, G-1 (kif ukoll tamoxifen u fulvestrant) żied il-qtil medjat minn ċelluli killer naturali kemm taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider ER-negattivi kif ukoll ER-pożittivi, li jissuġġerixxi rwol ieħor possibbli għal GPER fir-regolamentazzjoni immuni (134).

In vivo, l-effetti ta 'agonisti u antagonisti GPER huma kkumplikati mill-espressjoni mifruxa ta' GPER lil hinn minn ċelluli tat-tumur, inkluż f'ċelluli immuni u stromali assoċjati mat-tumur (bħal fibroblasti, adipoċiti u ċelluli vaskulari). Effetti anti-infjammatorji ta' GPER u G-1 x'aktarx jaffettwaw il-bidu tal-kanċer u l-progress bikri, kif muri minn tumoġenesi tal-fwied immexxija mill-infjammazzjoni mgħaġġla fi ġrieden defiċjenti ta' GPER (135). L-espressjoni tal-GPER fil-fibroblasti assoċjati mal-kanċer tas-sider tissuġġerixxi wkoll rwol fil-progressjoni tal-kanċer (136-138), fejn ippromwoviet il-migrazzjoni u l-invażjoni taċ-ċelloli tal-kanċer (139-141). L-adipoċiti f'tessuti b'ħafna xaħam bħas-sider u dawk obeżi (142) jikkontribwixxu wkoll għall-karċinoġenesi ta' kanċer multipli (143). L-adipoċiti jesprimu aromatase, li jipproduċu livelli miżjuda ta 'estroġenu lokali kif ukoll ħafna adipokines u ġeneralment ċitokini proinfjammatorji u ormoni li jistgħu jippromwovu t-tumuriġenesi. Billi G-1 inaqqas l-obeżità u d-disfunzjoni metabolika (144), l-infjammazzjoni (113, 145), u l-kardjotossiċità kkaġunata mill-kimoterapija (146), jista’ jnaqqas l-inċidenza ta’ jew itejjeb ir-riżultati f’kanċer tas-sider u kanċer ieħor permezz ta’ mekkaniżmi differenti.

Il-GPER għandu wkoll rwol importanti f'ħafna tipi oħra ta' kanċer. G-1 naqqas it-tumuriġenesi tal-fwied, parzjalment billi inibixxi l-infjammazzjoni u l-fibrożi (135). B'kuntrast, f'kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar, il-piż tat-tumur żdied bit-trattament E2 jew G-1 u naqas bit-trattament G15 (147, 148). Fiċ-ċelloli tal-melanoma, G-1 (kif ukoll tamoxifen) inibixxa l-proliferazzjoni in vitro (149), u meta kkombinat ma’ terapija ta’ antikorpi kontra l-PD-1, il-priming G-1 wassal għal tnaqqis fit-tumur tkabbir, ittejjeb sostanzjalment is-sopravivenza tal-ġrieden li jġorru l-melanoma (118). G-1 kombinazzjoni ma 'terapija ta' inibizzjoni tal-punt ta 'kontroll immuni wriet ukoll effikaċja f'mudelli ta' kanċer tal-frixa (121). Dawn it-terapiji magħquda wasslu għal memorja immuni, li tipproteġi kontra l-isfida mill-ġdid tat-tumur, li tissuġġerixxi effetti wesgħin fiċ-ċelluli tat-tumur u immuni (118). Dawn l-istudji wasslu għall-approvazzjoni tal-IND għal G-1 fil-kanċer u l-bidu sussegwenti tal-ewwel prova klinika ta’ Fażi I ta’ G-1 fl-2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516).

Sistema Kardjovaskulari

L-estroġeni għandhom rwoli importanti fir-regolazzjoni tal-funzjoni kardjovaskulari, u r-riċetturi tagħhom, għalhekk, jirrappreżentaw miri potenzjali għal interventi terapewtiċi f'ħafna mard kardjovaskulari, inkluż infart mijokardijaku (mard koronarju tal-qalb), aterosklerożi, pressjoni għolja arterjali u pulmonari, u insuffiċjenza tal-qalb. Ir-rwol(i) tal-estroġenu huwa eżempifikat mill-inċidenza aktar baxxa ta 'pressjoni għolja u mard tal-arterji koronarji f'nisa ta' qabel il-menopawża meta mqabbla ma 'irġiel imqabbla mal-età u ż-żieda sostanzjali fiż-żewġ mardiet wara l-menopawsa (150, 151). Ir-rwoli għal GPER fir-regolazzjoni tal-funzjoni kardjovaskulari u l-mard intwerew b'mod wiesa 'bl-użu ta' G-1 u jinkludu r-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm, anġjoġenesi, funzjoni mijokardijaka, u infjammazzjoni (152).

G-1, bħal E2, indotta vasorelaxation fil-biċċa l-kbira permezz tal-produzzjoni ta’ ossidu nitriku f’bastimenti multipli (ta’ oriġini mill-annimali gerriema, mill-ħnieżer, u mill-bniedem) u naqqas b’mod akut il-pressjoni tad-demm fil-ġrieden, effett li kien assenti fil-ġrieden GPER KO (31, 71, 153–155). Fi pressjoni għolja li tiddependi mill-melħ b'disfunzjoni dijastolika bikrija (insuffiċjenza tal-qalb b'frazzjoni ta' ejection ippreservata), l-użu tal-far mRen2.Lewis, trattament kroniku G-1 tejbet ir-rilassament mijokardijaku f'nisa intatti u ovariectomized bl-ovarji u naqqsu l-ipertrofija u l-ħajt tal-mijoċiti kardijaċi ħxuna, fin-nuqqas ta 'bidliet ċari fil-pressjoni tad-demm (156, 157). Effetti terapewtiċi simili ta' G-1 seħħew fi firien ta' età (158) u firien ipertensivi kkaġunati minn AngII (159).

It-trattament ta' G-1 (għal ġimagħtejn f'età ta' 14-il xahar) biddel ukoll l-ipertensjoni fi frieħ femminili ristretti għat-tkabbir intrauterin (jiġifieri, piż baxx tat-twelid) li jseħħu b'età avvanzata (160). Minbarra l-effetti ta 'agoniżmu GPER permezz ta' G-1, G36 ipprevjeni pressjoni għolja kkaġunata minn AngII fil-ġrieden permezz ta 'mekkaniżmu uniku li jirriżulta mir-regolazzjoni 'l isfel ta' Nox1 bin-nuqqas sussegwenti ta 'produzzjoni ta' speċi ta' ossiġnu reattiv involut f'vasokostrizzjoni indotta minn AngII u għalhekk pressjoni għolja (161). F'mudell tal-firien ta 'kardjomijopatija dijabetika, pressjoni arterjali medja, piż kardijaku, u indiċi ta' riskju ateroġeniku u kardjovaskulari ġew imtejba permezz ta 'trattament E2 u G-1, bl-effetti salutarji ta' E2 inibiti minn G15 (162). Minbarra l-ipertensjoni arterjali, G-1 kien effettiv fit-trattament tal-ipertensjoni arterjali tal-pulmun, li jreġġa' lura kemm l-aberrazzjonijiet funzjonali tal-muskoli kardijaċi kif ukoll skeletali f'ġrieden nisa (163) u maskili (164) ovariectomizzati.

L-aterosklerożi, li tista 'twassal għal mard tal-arterji koronarji, tirriżulta minn livelli elevati ta' lipidi fid-demm u stat infjammatorju kroniku. G-1 protett kontra l-iżvilupp tal-aterosklerożi permezz ta' azzjonijiet multipli kemm f'mudelli kkaġunati mid-dieta (165) kif ukoll ġenetiċi (166). L-ewwel, G-1 naqqas il-livelli tal-kolesterol fil-plażma (ara hawn taħt) (144). It-tieni, G-1 indotta differenzjazzjoni u inibixxa l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi koronarji (167). It-tielet, G-1 naqqas l-infjammazzjoni f'mudell ta' aterosklerożi kkaġunat mid-dieta fil-ġrieden (165). B'mod konsistenti ma 'rwol anti-infjammatorju għal GPER, il-ġrieden GPER KO wrew żieda fl-akkumulazzjoni ta' ċelluli infjammatorji kif ukoll aterosklerożi kemm fil-ġrieden intatti bl-ovarji kif ukoll dawk ovariectomized (165). Ir-raba ', G-1, kif ukoll E2, jinduċi produzzjoni ta' ossidu nitriku fiċ-ċelloli endoteljali umani (it-tnejn inibiti minn G36) (165) u vażodilatazzjoni msaħħa (166). Disfunzjoni endoteljali u produzzjoni mnaqqsa ta 'NO huma karatteristiċi ta' aterosklerożi u mard vaskulari (151, 168).

Endokrinoloġija u Metaboliżmu

L-omeostasi metabolika hija regolata b'mod differenzjat fl-irġiel u n-nisa (169, 170), b'nisa qabel il-menopawża juru inċidenza aktar baxxa ta 'obeżità u dijabete meta mqabbla ma' irġiel imqabbla mal-età. Dawn l-effetti protettivi, preżumibbilment riżultat tal-estroġenu, jintilfu wara l-menopawsa (171, 172). Din id-differenza bejn is-sess, kif ukoll l-effetti tat-tnaqqis tal-estroġenu, hija preżenti wkoll fil-ġrieden (173, 174). It-terapija ta 'sostituzzjoni tal-estroġenu f'nisa wara l-menopawża, kif ukoll fil-ġrieden ovariectomized, tista' ttaffi ż-żieda fil-piż u l-effetti metaboliċi avversi assoċjati tagħha (173-176).

L-espressjoni tal-GPER hija assoċjata mal-piż tal-ġisem, in-nefqa tal-enerġija, u l-omeostasi tal-glukożju. Dan huwa evidenzjat mill-fatt li l-ġrieden GPER KO wrew żieda fil-piż tal-ġisem u l-adiposity (kemm fid-depożiti vixxerali kif ukoll taħt il-ġilda), dislipidemija, u reżistenza għall-insulina u intolleranza għall-glukożju (153, 177-180). Li l-GPER jimmodula l-metaboliżmu bażali ġie konkluż mill-fatt li ma ġew osservati l-ebda bidliet fil-konsum tal-ikel ta’ kuljum fi stat stabbli jew fl-attività lokomotriċi, iżda n-nefqa tal-enerġija naqset fil-ġrieden GPER KO, konsistenti mal-osservazzjoni ta’ tnaqqis fl-espressjoni tat-tessut xaħmi kannella tal-ġeni termoġeniċi. diżakkoppjar tal-proteina 1 u 3-riċettur adrenerġiku (177, 179). Interessanti, għalkemm ma kien hemm l-ebda differenza ġenerali fit-teħid tal-ikel, il-ġrieden GPER KO femminili wrew sensittività aktar baxxa għall-inibizzjoni tal-għalf għal żmien qasir ta 'leptin u cholecystokinin (179). B'mod konsistenti ma' dan l-effett, it-trattament G-1 ta' firien ovariectomized wassal għal tnaqqis temporanju akut fit-teħid tal-ikel (181).

L-użu ta’ mudelli ta’ obeżità jew permezz ta’ privazzjoni ta’ estroġenu (jiġifieri, ovariectomija) jew dieta b’ħafna xaħam (HFD), trattament kroniku ta’ G-1 wara żieda fil-piż wassal għal telf ta’ piż u tessut xaħmi, livelli mtejba ta’ lipidi li jiċċirkolaw, u żieda fil-piż. in-nefqa fuq l-enerġija mingħajr ebda tibdil fil-konsum tal-ikel jew il-lokomozzjoni (144). Bl-istess mod, ma ġew osservati l-ebda bidliet fil-massa dgħif jew fid-densità tal-għadam/kontenut minerali. Kemm fit-tessut xaħmi abjad kif ukoll fil-kannella, kif ukoll fil-muskoli skeletriċi, it-trattament G-1 żied l-espressjoni tal-ġeni involuti fil-bijoġenesi mitokondrijali u l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi filwaqt li naqqas l-espressjoni ta’ ħafna ġeni involuti fl-infjammazzjoni, l-ipoksja u l-anġjoġenesi ( 144). Importanti, kif osservat qabel (165), it-trattament G-1 ta 'ġrieden ovariectomized ma wassalx għal imbibizzjoni tal-utru (144), kif jiġri bis-supplimentazzjoni tal-estroġenu (182).

Il-ġrieden GPER KO wrew ukoll glukożju fil-plażma ogħla u sensittività indebolita għall-insulina u tolleranza għall-glukożju kif ukoll sekrezzjoni difettuża tal-insulina stimulata mill-glukożju u l-estroġenu (177-179). F'mudell indott minn streptozotocin ta 'dijabete tat-tip 1, ġrieden GPER KO femminili wrew tnaqqis fil-kontenut ta' insulina tal-frixa u ċelluli tal-frixa kif ukoll glucose fid-demm ogħla (183). Minbarra l-promozzjoni tas-sopravivenza tal-gżejjer (183), GPER medja t-tnixxija tal-insulina fi gżejjer iżolati bi tweġiba għal E2 u G-1, li t-tnejn tnaqqsu bl-inibizzjoni tal-GPER b'G15 jew fi gżejjer minn ġrieden GPER KO (184). Fl-aħħar nett, ġrieden tat-tip selvaġġ ovariectomized iżda mhux GPER KO rrispondew għal trattament ta 'estroġenu akut u kroniku b'omeostażi mtejba tal-glukożju, u żvelaw aktar ir-rwol ta' GPER fil-funzjoni tal-estroġenu in vivo (178, 179).

Il-mudelli deskritti hawn fuq irriżultaw ukoll f'disfunzjoni metabolika, inkluża reżistenza għall-insulina u intolleranza għall-glukożju. It-trattament b'G-1 wasslet ukoll għal titjib fl-omeostażi tal-glukożju, kif żvelat minn testijiet ta' tolleranza għall-glukożju u għall-insulina u konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta' glukożju u insulina waqt is-sawm (144). Bl-użu ta' ovariectomy, streptozotocin, u HFD biex jinħoloq mudell tal-firien ta' dijabete tat-tip 2 wara l-menopawża severa, studju wieħed sab li l-estroġenu u t-trattament G-1 tejbu l-glukożju fid-demm waqt is-sawm u HOMA-IR (valutazzjoni tal-mudell omeostatiku għar-reżistenza għall-insulina), bl-effetti salutari tal-estroġenu maqluba mill-G15 (162). Li l-GPER jiffunzjona wkoll biex itejjeb is-sekrezzjoni tal-insulina fil-bnedmin intwera fi gżejjer tal-frixa iżolati minn pazjenti dijabetiċi tat-tip 2 fejn is-sekrezzjoni tal-insulina stimulata mill-glukożju żdiedet, filwaqt li s-sekrezzjoni tal-glucagon u tas-somatostatin naqset, wara stimulazzjoni ta' G-1 (185, 186) .

Azzjonijiet ta' GPER-Ligandi Selettivi f'Sistemi Oħra

GPER huwa espress fi u għandu rwoli multipli fil-ġilda. Ir-rwol tal-GPER fil-melanoġenesi indotta mill-estroġenu jissuġġerixxi li l-modulaturi tal-GPER jistgħu jsibu applikazzjonijiet fil-kloasma u disturbi oħra tal-pigmentazzjoni tal-ġilda (187, 188). F'infezzjoni tal-ġilda u tat-tessut artab li tirriżulta minn Staphylococcus aureus, G-1 naqqas in-nekrożi dermo, x'aktarx permezz ta' akkumulazzjoni ta' newtrofili ġenerali mnaqqsa, u żieda fit-tneħħija tal-batterji fin-nuqqas ta' effetti batteriċidali diretti (189). Id-differenza sesswali osservata u r-rwol tal-estroġenu fil-fejqan tal-feriti (190, 191), flimkien ma 'fejqan imnaqqas fil-ġrieden GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., riżultati mhux ippubblikati), jissuġġerixxu opportunitajiet addizzjonali għal terapija agonista GPER fil-kundizzjonijiet tal-ġilda u l-fejqan tal-feriti.

Rigward is-sistema epatobilari, l-estroġenu għandu funzjonijiet multipli kemm fil-fwied kif ukoll fil-bużżieqa tal-marrara, jipproteġi l-funzjoni tal-fwied u jnaqqas l-isteatoepatite, filwaqt li jippromwovi l-formazzjoni tal-ġebel fil-marrara. L-estroġenu u l-ġenistein, parzjalment permezz ta 'GPER, ipproteġiw l-epatoċiti minn disfunzjoni mitokondrijali u akkumulazzjoni ta' trigliċeridi (192). DHEA, permezz ta 'konverżjoni għal estroġenu, li mbagħad taġixxi permezz ta' GPER, naqqset steatohepatitis mhux alkoħoliku murina (47). Il-formazzjoni ta' ġebel fil-marrara promossa mill-estroġenu tinvolvi kemm GPER kif ukoll ER, b'mogħdijiet distinti ta' kristallizzazzjoni tal-kolesterol għaż-żewġ riċetturi deskritti (193). Barra minn hekk, fil-ġrieden GPER KO, il-formazzjoni tal-ġebel fil-marrara kienet nieqsa, filwaqt li żdiedet bit-trattament ta 'ġrieden tat-tip selvaġġ bl-estroġenu u G-1 (193, 194). Bil-maqlub, il-formazzjoni tal-ġebel tal-marrara tnaqqset minn antagonisti selettivi tal-GPER bħall-analogu G36, CIMBA, li jissuġġerixxi li l-immirar tal-GPER b'antagonisti jista 'jirrappreżenta opportunità terapewtika għal din il-kundizzjoni (110).

Fil-passaġġ gastrointestinali, G-1 naqqas il-funzjoni tal-mutur (jiġifieri, il-kuntrattilità tal-muskoli u għalhekk il-motilità), uġigħ vixxerali (195, 196), u korriment ta 'riperfużjoni wara iskemija/riperfużjoni intestinali permezz ta' tnaqqis fil-ħsara taċ-ċelluli tal-kripta tal-kolon (197). G-1 naqqas ukoll il-mortalità u l-ħsara fit-tessuti f'mudell tal-marda ta 'Crohn (198), u l-attivazzjoni ta' GPER attenwat ukoll l-infjammazzjoni intestinali f'mudell ta 'kolite akuta, li tirriżulta f'funzjoni mtejba tal-barriera tal-mukuża intestinali (199, 200). L-espressjoni intestinali ta 'GPER tidher li tiżdied fil-marda ta' Crohn (198), kolite ulċerattiva (201), u sindromu tal-musrana irritabbli (202).

Il-GPER jirregola aspetti multipli tal-funzjoni tal-kliewi, inkluż it-ton vaskulari tal-arterja renali u l-arterja interlobulari (203, 204). L-estroġenu u l-G-1, permezz tal-attivazzjoni tal-GPER, stimulaw l-attività H plus - ATPase fiċ-ċelloli interkalati tubulari tal-kliewi (205) u rregolaw l-eskrezzjoni ta 'Na plus in vivo (206). Icariin, agonist tal-GPER, ipproteġi l-podoċiti tal-kliewi mill-apoptożi (207), u fin-nefropatija ipertensiva, G-1 naqqas il-proteinurja, mingħajr bidliet li jakkumpanjaw fil-pressjoni tad-demm (208, 209). G-1 naqqas ukoll il-ħsara taċ-ċelluli tal-kliewi li tirriżulta minn trattament b'methotrexate (210). Interessanti, il-ġrieden GPER KO wrew fibrożi renali assoċjata mal-età mnaqqsa ħafna u mard tal-kliewi, x'aktarx permezz tar-regolamentazzjoni ta 'Nox1, kif osservat fil-qalb u l-vaskulatura, li jissuġġerixxi rwol terapewtiku għall-antagonisti GPER f'mard kroniku tal-kliewi (161, 211).

Ħafna effetti salutarji ta 'estroġenu f'tessuti u mard mhux riproduttivi jidhru li jinvolvu effetti anti-infjammatorji li huma mill-inqas parzjalment medjati permezz tal-GPER, li huwa espress b'mod wiesa' fiċ-ċelloli immuni (145). B'mod konsistenti ma' dan, il-ġrieden GPER KO wrew żieda fl-infjammazzjoni f'ħafna mudelli (135, 165, 177, 179, 212), filwaqt li l-amministrazzjoni ta' G-1 naqqset l-infjammazzjoni f'mudelli murini multipli, inkluża allerġija tal-pulmun b'reazzjoni eċċessiva tal-passaġġi tan-nifs (213), obeżità kronika u dijabete (144), mard infjammatorju tal-musrana (198, 214), u mard newroloġiku kroniku (212, 215-218). Fost l-azzjonijiet tiegħu, G-1 ippromwova l-produzzjoni taċ-ċitokin anti-infjammatorju IL-10 fiċ-ċelloli Th17 (219, 220) u naqqas il-produzzjoni ta 'ċitokini indotti minn lipopolysaccharide fil-makrofaġi (217). L-attività tal-GPER kienet biżżejjed ukoll biex tipproteġi l-iżvilupp tal-fetu u l-vijabbiltà tat-trabi fi żminijiet ta' infezzjoni materna u infjammazzjoni tal-plaċenta, li tissuġġerixxi triq terapewtika permezz ta' G-1 (221).

GPER għandu rwoli estensivi fis-sistema nervuża ċentrali u periferali, kif muri mill-firxa ta 'azzjonijiet protettivi G-1 f'mard newroloġiku/newrodeġenerattiv akut u kroniku (218). F'mudell ta' sklerożi multipla (enċefalomjelite awtoimmuni sperimentali), G-1 kemm naqqas is-severità kif ukoll ittardja l-bidu tas-sintomi permezz ta' tnaqqis fir-reattività immuni (212, 217). F'mudelli tal-marda ta 'Alzheimer u Parkinson u wara korriment trawmatiku fil-moħħ, G-1 tejbet miżuri multipli ta' funzjonijiet newroloġiċi parzjalment billi naqqas in-newroinfjammazzjoni (222-225). F'mudelli ta 'korriment trawmatiku tal-moħħ u tas-sinsla tad-dahar, G-1 ipprovda protezzjoni (223, 226, 227). F'mudelli ta' puplesija, G-1 naqqas id-daqs tal-infart, il-permeabilità tal-barriera tad-demm u l-moħħ, u l-immunosoppressjoni kkaġunata mill-puplesija (228–232) permezz ta' sinjalazzjoni ta' sopravivenza newronali mtejba (228, 233) u funzjoni mikrovaskulari ċerebrali mtejba (231), ir-restawr. awtofaġija fl-astroċiti (234) jew jinibixxi l-infjammazzjoni mikrogliali medjata minn TL4-(229). L-attivazzjoni tal-GPER b'G-1 wriet ukoll effetti antidipressanti u ansjolitiċi (81, 235), appoġġjati minn studji fil-firien GPER KO (236). Il-konjizzjoni, it-tagħlim, il-memorja, u effetti oħra tal-imġieba (eż. lordożi) huma assoċjati wkoll ma' GPER permezz tal-azzjonijiet ta' G-1 (222, 224, 237–241).

KONKLUŻJONIJIET U DIREZZJONIJIET FUTUR
Mill-aħħar reviżjoni tagħna tal-farmakoloġija tal-GPER fl-2015 (7), saru avvanzi sinifikanti fil-fehim tal-funzjonijiet tal-GPER u l-applikazzjonijiet potenzjali ta 'ligandi mmirati lejn GPER (kemm agonisti kif ukoll antagonisti). Komposti naturali u sintetiċi ġodda ġew identifikati bħala agonisti u antagonisti tal-GPER, li jissuġġerixxu rwoli għal GPER fl-effetti ta 'benefiċċju tal-fitoestroġeni kif ukoll l-effetti ta' ħsara ta 'disruptors endokrinali. L-identifikazzjoni kontinwa ta’ azzjonijiet u applikazzjonijiet ġodda tal-GPER, murija ta’ spiss permezz tal-użu ta’ ligandi mmirati lejn GPER, prattikament f’kull sistema tal-ġisem, tipprevedi opportunitajiet għal żvilupp terapewtiku ta’ ligandi mmirati bħal dawn u l-ħtieġa li jiġu vvalutati l-effetti tal-GPER ta’ mediċini kurrenti u li qed jiżviluppaw. . Bl-avvanz ta' G-1 għal provi kliniċi ta' Fażi I/II fl-2020 għal kanċers avvanzati (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516), u opportunitajiet intriganti f'disturbi metaboliċi u kardjovaskulari, tal-kliewi, u mard tal-fwied u tal-marrara, biex ma nsemmux mard immuni, newroloġiku, gastrointestinali u infettiv, il-komposti mmirati lejn GPER jistgħu jsibu użu wiesa 'fil-farmakopea.

DIKJARAZZJONI TA' ŻVELAR

L-awturi huma inventuri fuq privattivi tal-Istati Uniti relatati ma' komposti selettivi tal-GPER (7,875,721 u 8,487,100) u l-applikazzjonijiet tagħhom (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,341; li ngħataw liċenzja GPER, 10,682,341; u 10,682,341; 22}} Żvilupp Grupp, u Linnaeus Therapeutics. L-awturi huma intitolati għal royalties kif ġestiti mill-politiki universitarji għall-inventuri iżda m'għandhom l-ebda interessi azzjonarji fi kwalunkwe kumpanija tal-liċenzjar.

RIKONOXXIMENTI

Nixtiequ nirringrazzjaw lil dawk kollha li taw kontribut ta’ għarfien f’dan il-qasam u niskużaw ruħna ma’ dawk li xogħolhom ma setax jiġi kkwotat minħabba restrizzjonijiet ta’ tul. L-awturi kienu appoġġjati mill-għotjiet R01 tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa CA127731, CA163890 u CA194496; Dijalisi Klinika Inc.; iċ-Ċentru ta 'Eċċellenza tar-Riċerka Bijomedika fl-Awtofaġija, Infjammazzjoni u Metaboliżmu (P20 GM121176); u ċ-Ċentru Komprensiv tal-Kanċer tal-Università ta 'New Mexico (P30 CA118100).

LITERATURA IĊITATA

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Sintomi tal-menopawsa u l-immaniġġjar tagħhom.Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Riskji, benefiċċji, u modalitajiet ta 'trattament ta' terapija bl-ormoni tal-menopawża: kunċetti attwali. Quddiem. Endokrinol. 12:564781

3. North Am. Menopawsa Soc. Ormon Ther. Parir ta' Dikjarazzjoni ta' Pożizzjoni. Panel. 2018. Id-dikjarazzjoni tal-pożizzjoni tat-terapija bl-ormoni tal-2017 tas-Soċjetà tal-Menopawsa tal-Amerika ta 'Fuq. Menopawsa 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Terapiji endokrinali tal-ġenerazzjoni li jmiss għall-kanċer tas-sider. J. Clin. Oncol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Terapiji immirati għar-riċettur tal-estroġenu attwali u emerġenti għat-trattament tal-kanċer tas-sider. Esejs Biochem. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. Unjoni Internazzjonali tal-Farmakoloġija. LXIV. Riċetturi tal-estroġenu. Pharmacol. Riv 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Unjoni Internazzjonali tal-Farmakoloġija Bażika u Klinika. XCVII. Riċettur tal-estroġenu akkoppjat mal-proteina G u l-modulaturi farmakoloġiċi tiegħu. Pharmacol. Riv 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: għażla ġdida għall-kontraċezzjoni. J. Clin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Kimiċi li jfixklu l-endokrini: dikjarazzjoni xjentifika tas-Soċjetà Endokrinali. Endocr. Apk 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Azzjoni ormonali ta 'komposti estroġeniċi mhux sterojdi derivati ​​mill-pjanti u antropoġeniċi: fitoestroġeni u ksenoestroġeni. Curr. Med. Chem. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Disturbi endokrinali: reviżjoni ta 'xi sorsi, effetti, u mekkaniżmi ta' azzjonijiet fuq imġieba u sistemi newroendokrinali. J. Neuroendocrinol. 24:144–59

12. Kanzunetta S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Avvanzi fil-patoġenesi u strateġiji terapewtiċi għall-osteoporożi. Pharmacol. Ther. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifene għandu effetti favorevoli fuq il-profil tal-lipidi fin-nisa li jispjegaw l-effett ta 'benefiċċju tiegħu fuq ir-riskju kardjovaskulari: meta-analiżi ta' provi kkontrollati randomised. Pharmacol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Trattament endokrinali għal pazjenti bil-kanċer tas-sider riveduti—storja, standard ta 'kura, u possibbiltajiet ta' titjib. Kanċers 13:5643

15. Wehling M. 1994. Azzjonijiet nongenomic ta 'ormoni sterojdi. Xejriet Endocrinol. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com