SNP Rs708727 Assoċjat mal-Marda ta' Alzheimer f'SLC41A1 Jista' Jżid Ir-Riskju Għall-Marda ta' Parkinson: Rapport Minn Studju Slovakk Imkabbar Parti 1

Astratt:

SLC41A1 (A1) SNPs rs11240569 u rs823156 huma assoċjati ma 'riskju mibdul għall-marda ta' Parkinson (PD), prinċipalment fil-popolazzjonijiet Ażjatiċi, u rs708727 ġie marbut mal-marda ta 'Alzheimer (AD). F'dan l-istudju, eżaminajna assoċjazzjoni potenzjali tat-tliet SNPs imsemmija hawn fuq u ta 'rs9438393, rs56152218, u rs61822602 (it-tlieta li jinsabu fir-reġjun promotur A1) ma' PD fil-popolazzjoni Slovakka.

Il-marda ta 'Parkinson hija disturb newroloġiku li ħafna drabi taffettwa l-abbiltà tan-nies li jċaqalqu ġisimhom, iżda ħafna nies jistgħu ma jafux li l-marda ta' Parkinson tista 'taffettwa wkoll il-memorja tan-nies. Filwaqt li dan jista 'jinkwieta lil xi nies, hemm affarijiet li nistgħu nagħmlu biex intejbu l-memorja tagħna u nżommu s-saħħa fiżika u mentali tagħna.

L-ewwel, tifhem ir-relazzjoni bejn il-marda ta 'Parkinson u l-memorja. Il-marda ta 'Parkinson primarjament teqred it-tessut nervuż, speċjalment newroni dopamine, li huma importanti għall-koordinazzjoni tal-mutur tal-ġisem. Fl-istess ħin, in-newroni tad-dopamina jaffettwaw ukoll il-kapaċitajiet konjittivi tagħna, inklużi l-attenzjoni, il-memorja tax-xogħol u l-funzjoni eżekuttiva. Għalhekk, fl-istadju bikri tal-iżvilupp tal-marda ta 'Parkinson, jista' jkun hemm sintomi ta 'telf ta' memorja, li gradwalment se jmorru għall-agħar.

It-tieni, għandna nifhmu kif inżommu memorja tajba. Għalkemm il-marda ta’ Parkinson tista’ tkun ta’ tħassib, hemm modi kif nistgħu ngħinu biex iżżomm memorja tajba. Pereżempju, miżuri bħal irqad tajjeb, dieta bilanċjata, eżerċizzju moderat, u tagħlim kontinwu taʼ affarijiet ġodda kollha jistgħu jgħinuna nżommu memorja tajba. Barra minn hekk, is-soċjalizzazzjoni intweriet ukoll li hija taħriġ konjittiv tajjeb li jippromwovi taħriġ regolari tal-funzjonijiet newroloġiċi tal-moħħ.

Fl-aħħarnett, għandna nżommu attitudni pożittiva. Filwaqt li l-marda ta’ Parkinson tista’ taffettwa l-funzjoni fiżika u konjittiva ta’ persuna, m’għandniex inħalluha ssir il-fokus ewlieni ta’ ħajjitna. Minflok, għandna dejjem inżommu attitudni pożittiva u nżommu ġranet tagħna sodisfaċenti u mħabba kemm jistaʼ jkun.

Fil-qosor, il-marda ta 'Parkinson hija relatata mal-memorja, iżda nistgħu ngħinu biex iżżomm memorja tajba permezz ta' xi miżuri u metodi. Barra minn hekk, għandna nżommu wkoll attitudni pożittiva biex nittrattaw aħjar diversi sfidi. Minn dan il-lat, irridu ntejbu l-memorja tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti, minħabba li Cistanche jista' wkoll jirregola l-bilanċ tan-newrotrażmettituri, bħaż-żieda fil-livell ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir, li huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, il-laħam jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna tal-ossiġnu, li jista' jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrizzjoni u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex tingħata spinta lill-memorja

Mis-sitt SNPs ittestjati, identifikajna biss rs708727 bħala assoċjati ma' riskju akbar għall-bidu tal-PD fis-Slovakki. L-allel minuri (A) f'rs708727 huwa assoċjat mal-PD f'mudelli ġenetiċi dominanti u kompletament dominanti żżejjed (ORD=1.36 (1.05–1.77), p=0.02, u ORCOD {{11 }}.34 (1.04–1.72), p=0.02). Barra minn hekk, it-tripletta ġenotipika GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) jista' jkun klinikament rilevanti minkejja li juri differenza ta' daqs medju (h Ikbar minn jew ugwali għal 0.5) (h=0.522) bejn il- PD u l-popolazzjonijiet ta' kontroll.

L-immudellar RandomForest identifika s-saħħa tal-SNPs ittestjati għad-diskriminazzjoni bejn pazjenti PD u l-kontrolli li huma essenzjalment żero. L-assoċjazzjoni identifikata ta 'rs708727 ma' PD fil-popolazzjoni Slovakka twassalna biex nissuponu li dan il-polimorfiżmu A1, li huwa involut fir-regolament epiġenetiku tal-espressjoni tal-ġene ADlinked PM20D1, huwa wkoll involut fil-patobioloġija tal-PD (jew universalment fin-newrodeġenerazzjoni) permezz tal-istess mekkaniżmu jew simili bħal fl-AD.

Kliem ewlieni:

marda ta' Parkinson; marda ta' Alzheimer; PARK16; Na+/Mg2+ exchanger; SLC41A1; polimorfiżmu nukleotidu wieħed.

1. Introduzzjoni

Ir-rwol tal-manjeżju (Mg) omeostażi (MgH) fil-patofiżjoloġija tal-marda ta 'Parkinson (PD) huwa s-suġġett ta' riċerka u dibattitu li għaddejjin. Il-firxa wiesgħa ta 'azzjonijiet Mg fil-fiżjoloġija ċellulari u fil-livell tal-organiżmu tissostanzja l-assunzjoni li MgH disturbat jikkontribwixxi għall-proċessi deġenerattivi assoċjati mal-PD.

Il-manjesju huwa essenzjali għall-enerġija ċellulari [1,2]. Huwa meħtieġ għall-produzzjoni tal-ATP, l-istabbilizzazzjoni tal-istruttura tiegħu, u l-attività bijoloġika tiegħu [1-3]. B'mod ġenerali, jinterferixxi ma 'l-omeostażi mitokondrijali (MH) f'diversi livelli, mill-organizzazzjoni strutturali tal-mitokondrija għal diversi proċessi ta' respirazzjoni mitokondrijali [1-6].

Ir-relazzjoni mill-qrib bejn MgH u MH hija murija wkoll mill-mitokondrija li sservi bħala l-ġibjun ewlieni ta 'Mg2+ fiċ-ċellula [7]. Barra minn hekk, Mg għandu proprjetajiet anti-apoptotiċi, pro-proliferattivi u favur it-tkabbir, u kostitwenti tal-makkinarju omeostatiku Mg jinterferixxu mas-sinjalar ċellulari Akt/PKB u Erk1/2 favur is-sopravivenza [8-10].

Mard newrodeġenerattiv, inkluż PD, huwa kkaratterizzat fil-livell ċellulari minn ħsara lill-MH u lill-istabbiltà tal-enerġija taċ-ċellula li tirriżulta primarjament minn mitofaġija aberranti, ġestjoni tal-istress ER, funzjoni retromer, ubikwitinazzjoni, u turnover tal-proteini adjaċenti, jiġifieri proċessi li huma konnessi sewwa taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali [11-13].

Ir-rwol tal-Mg f'dawn il-proċessi huwa mifhum biss b'mod marġinali. Madankollu, kemm il-ġabra ċitoplasmika (iżgurata primarjament mill-koenzima TRPM7) kif ukoll il-ġabra intramitokondrijali/matriċi (assigurata mill-kanal joniku superkonduttiv Mg2+ Mrs2) ta 'Mg2+ huma magħrufa li huma partikolarment importanti għall- manutenzjoni tal-potenzjal tal-membrana fuq il-membrana mitokondrijali ta 'ġewwa (∆ψm) [2,4-6].

Kwalunkwe qatra ta' matriċi [Mg2+} attribwibbli għall-ġuħ ta' Mg taċ-ċelloli, jew il-funzjoni ħażina ta' Mrs2, tinduċi depolarizzazzjoni li tkompli tqajjem il-mitofaġija [14]. Riċentement, Zhao u l-kollegi wrew li glukożju għoli jinduċi qatra ta '[Mg2+] intraċellulari akkumpanjata mill-induzzjoni ta' mitofaġija fiċ-ċelloli hFOB1.19 (osteoblasti tal-fetu immortalizzati b'mod kondizzjonali, ATCC CRL-11372™) [ 15].

Il-konċentrazzjonijiet ċitoplasmiċi u, indirettament, intra-organelli (mitokondrijali, ER, Golgi) ta' Mg2+ huma dipendenti fuq it-trasportaturi ta' Mg2+, li jikkostitwixxu ċ-ċirkwit tat-trasport tal-Mg2+ tal- membrana ċitoplasmika [6]. Dawn it-trasportaturi huma kif ġej: (1) il-koenzima TRPM7, il-portal tal-influss tal-Mg2+ ċellulari ewlieni, u (2) l-iskambjatur ta' Na+/Mg{2+ (NME) SLC41A1 (iktar 'il quddiem bħala A1) , il-portal ta' ħruġ ċellulari ewlieni ta' Mg2+ [6,16,17].

Tabilħaqq, il-grupp ta’ Cornell ipotizza li d-dejta epidemjoloġika ppubblikata "tappoġġja l-possibbiltà li mutazzjonijiet fil-ġeni rilevanti għall-MgH jibdlu r-riskju tal-PD" iżda jiġġustifikaw "analiżi ġenetiċi aktar profondi ta’ pazjenti b’PD" għall-konferma li SLC41A1 (aktar imsemmija bħala A1) u TRPM7 huma fost dawn il-ġeni [18].

Dwar l-involviment possibbli ta 'NME A1 fil-bidu u l-progressjoni tal-PD, Tucci u l-kollegi identifikaw żewġ varjanti ġodda ta' kodifikazzjoni ta 'ġeni li huma mill-locus PARK16 u li huma preżenti biss fil-koorti PD, jiġifieri RAB7L1 (c.470A> G ; p.K157R) u A1 (c.1049C > T, p.A350V) [19]. L-ex grupp ta' Kolisek ikkaratterizza A1 c.1049C > T bħala gwadann ta' mutazzjoni tal-funzjoni li tirriżulta f'"effluss ta' Mg2+-mtejjeb imwettaq mill-varjant A1 p.A350V", li jista' jwassal, fit-tul, għal "defiċjenza kronika intraċellulari ta' Mg2+ -, kundizzjoni li tinstab f'diversi reġjuni tal-moħħ ta' pazjenti b'PD u li taggrava l-proċessi li jikkawżaw ħsara newronali" [20].

Lin et al. sussegwentement identifikaw varjant rari ta 'telf ta' funzjoni ta 'A1 p.R244H f'koorti ta' 80 pazjent iddijanjostikati b'PD bikri [21]. Il-mekkaniżmu wara t-telf tal-funzjoni ta 'A1 huwa kwistjoni ta' spekulazzjoni, għalkemm, Tatarkova u l-kollegi reċentement ipprovdew dejta li tagħmilha ċara li "l-preżenza jew in-nuqqas, u għalhekk il-funzjonalità, ta 'A1 jinfluwenzaw il-proċessi mitokondrijali involuti fil-produzzjoni tal-enerġija" [ 1]. Barra minn hekk, Li u l-kollegi reċentement assoċjaw il-varjant A1 p.R285Q ma 'PD [22].

Evidenza sperimentali ulterjuri tal-involviment possibbli ta' A1 fil-PD ġiet ipprovduta minn Lin u sħabhom li wrew li Mg sulfate (MgSO4) possibbilment jipproteġi ċ-ċelloli SH-SY5Y kontra n-newrotossiċità ta' 6-hydroxydopamine (6-OHDA ) [23]. Barra minn hekk, urew li 6-OHDA inaqqas l-espressjoni ta' A1 (u ġeni manjeżotropiċi oħra) fiċ-ċelloli SH-SY5Y ittrattati b'6-OHDA, u li MgSO4 jista' jreġġa' lura t-tnaqqis tiegħu [23]. L-istess grupp ipprovda wkoll dejta li tiżvela li, f'mudell ta' PD tal-firien, 6-OHDA tbiddel l-espressjoni ta' A1/A1 (kemm fil-livelli ta' RNA kif ukoll ta' proteina), u li l-firxa ta' din l-alterazzjoni hija reattiva għal [ MgSO4] [23].

Il-locus PARK16 jinkludi ħames ġeni, jiġifieri SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1, u PM20D1 [24]. Ir-rwol tiegħu fis-suxxettibilità għall-PD ġie indikat minn bosta studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) u studji ta' kontroll tal-każijiet. Tliet polimorfiżmi nukleotidi singoli A1 (SNP(s)) ġew studjati b'mod estensiv dwar l-assoċjazzjoni tagħhom mal-PD.

L-allel G maġġuri tal-polimorfiżmu A1 rs11240569 (għall-karatteristiċi ara Tabella 1) ta 'koorti Han fiċ-Ċina intwera li jnaqqas ir-riskju ta' PD idjopatiku, b'nies li għandhom il-ġenotipi GG u AG juru riskju mnaqqas meta mqabbla ma 'dawk li għandhom il-ġenotip AA [25]. Riżultat simili nkiseb fi studju li sar ma’ koorti Iranjana [26].

A1 SNP ieħor, rs708727 (Tabella 1), ġie studjat f'koorti tar-Renju Unit, iżda ma nstabet l-ebda assoċjazzjoni bejn dan l-SNP u PD [19]. Madankollu, dan l-SNP ġie marbut mal-marda ta' Alzheimer (AD) [27].

Dwar PD, rs823156 (Tabella 1), huwa probabbilment l-aktar studjat b'mod intens iżda huwa wkoll l-aktar kontroversjali fost l-SNPs A1. Dan l-SNP ġie assoċjat mal-PD f'koorti miċ-Ċina kontinentali [28], il-Ġappun [29], u l-Korea [30], iżda mhux f'koorti miċ-Ċina tal-Lvant [31], it-tramuntana ta' Spanja [32], u l-Malasja [33 ]. Bai u l-kollegi bassru, wara analiżi in silico, li rs823156 bħala varjant mhux kodifikanti ta 'A1 "jista' jaffettwa r-riskju tal-PD billi jbiddel il-kapaċità ta 'l-irbit tal-fatturi ta' traskrizzjoni tal-ġeni" [34].

Ix-xogħol ippubblikat qabel għamilha ovvja li ċ-ċelluli jirregolaw il-firxa tal-effluss ta' Mg2+ permezz ta' A1 fil-livell ta' proteini u l-livell ta' traskrizzjoni [17,20,35,36]. Madankollu, l-ammont ta 'informazzjoni dwar l-organizzazzjoni tal-promotur ta' A1 u l-kapaċità tiegħu li torbot it-traskrizzjoni huwa pjuttost skars [34].

Fl-2019, ippubblikajna studju li juri li t-tliet SNPs A1 imsemmija hawn fuq mhumiex assoċjati ma 'ebda suxxettibbiltà lejn PD fil-popolazzjoni Slovakka, kif muri bil-mezzi ta' statistika frekwenti u tagħlim tal-magni [37]. Limitazzjoni ewlenija ta 'dak l-istudju setgħet kienet in-numru relattivament baxx ta' parteċipanti kemm fil-koorti PD (150) kif ukoll fil-kontroll (120).

Għalhekk, l-għan ta' dan l-istudju kien doppju, kif ġej: (1) biex tiġi elucidata kwalunkwe assoċjazzjoni possibbli ta' rs11240569, rs708727, u rs823156 fi grupp akbar ta' pazjenti b'PD (150 + 358) u probandi ta' kontroll ({{5} }}), u (2) biex tissekwenza r-reġjun promotur ta 'A1 f'sotto-koorti ta' kampjuni PD biex tidentifika kwalunkwe SNPs possibbli fir-reġjun promotur u biex teżamina l-assoċjazzjoni possibbli tagħhom mal-PD.

2. Riżultati

2.1. Sekwenzar tar-Reġjun Promotur SLC41A1

L-analiżi tas-sekwenzjar u tas-sekwenzi Sanger twettqet f'sotto-koorti ta' 96 pazjent PD (kollha miċ-Ċentru PD f'Martin). Ġie studjat framment tar-reġjun promotur A1, li jkopri mill-pożizzjoni 205,814,626 sa 205,812,988 fuq il-kromożoma wieħed. Is-sekwenza tal-framment intgħażlet skont id-database tal-Genecopoeia [www.genecopoeia.com/ product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} }promotur&prod_id=HPRM53412 (aċċessat fit-2 ta' Mejju 2018)].

L-organizzazzjoni tal-ġeni ta 'A1 u s-sekwenzi promotur/regolatorji tagħha hija murija fil-Figura 1. Is-sekwenzjar ippermetta l-identifikazzjoni tal-erba' SNPs li ġejjin fir-reġjun promotur A1: rs9438393, rs56152218, rs61822602, u rs144056411 (Figura). Sussegwentement, użajna l-istrateġija RFLP biex neżaminaw rs9438393 (restrizzjoni b'Hpy166II), rs56152218 (restrizzjoni b'NIaIII), u rs61822602 (restrizzjoni b'BmrI) f'sottogrupp ta 'kampjuni ta' kontroll 100. L-SNP rs144056491 ma kienx eżaminat fil-grupp ta 'kontroll minħabba n-nuqqas ta' enzima ta 'restrizzjoni xierqa.

ConSite [38] (Tabella 2), għodda bbażata fuq il-web biex jinstabu elementi regolatorji cis f'sekwenzi ġenomiċi, ġiet impjegata biex teżamina jekk il-varjant (minuri) allele għal kull wieħed mill-erba' SNPs imsemmija hawn fuq bidlitx il-profil li torbot TF tal- A1 promotur billi tirrendi sit ġdid ta' rbit ta' TF jew billi tħassar dak eżistenti. Bħala input, użajna sekwenzi twal ta '33 bp, waħda bl-allel ta' referenza (maġġuri) u l-oħra bl-allel varjant (minuri) għal kull SNP, rispettivament.

F'rs144056491, li jinsab fis-sit ta' rbit tal-fattur ta' traskrizzjoni p50, kemm l-allela maġġuri (C) kif ukoll l-allela minuri (-, CC, CCC) preżumibbilment jippermettu l-irbit ta 'dan il-fattur ta' traskrizzjoni (Figura 1). Il-preżenza tal-allel maġġuri (A) f'rs9438393 tista' tippermetti l-irbit tal-fattur ta' traskrizzjoni FREAC-4 (Tabella 2, Figura 1). Madankollu, jekk l-allel minuri (G) ikun preżenti, allura s-sit ta' rbit FREAC-4 m'għadux rikonoxxut mis-softwer ta' tbassir li jorbot TF. Fl-istess SNP, l-allel minuri putativament jippermetti l-irbit ta 'SP1, li mhuwiex il-każ fil-preżenza ta' l-allel maġġuri (Tabella 2, Figura 1).

L-allel maġġuri (T) f'rs56152218 putattiv jippermetti t-twaħħil ta 'Gata2, iżda skont it-tbassir, dan mhux se jkun il-każ fil-preżenza tal-allel minuri (C). Min-naħa l-oħra, YY1 jista 'jorbot il-varjant C-allelic minuri, iżda mhux il-varjant T-allelic maġġuri (Tabella 2, Figura 1). Skont it-tbassir in silico, SNP rs61822602 ma jinsab fi ħdan l-ebda sekwenza li torbot TF (Tabella 2, Figura 1).

Figura 1. Organizzazzjoni tal-ġeni ta 'A1 inkluż 50UTR upstream maġenb. Skont Ensembl Traskrizzjoni: SLC41A1-201 ENST00000367137.4, dan il-ġene jinsab fuq il-kromożoma 1 u jikkonsisti fi 11-il eson. Exon 1 jirrappreżenta 50UTR (reġjun mhux tradott), u exon 2 fih parti minn dan 50UTR. 3 0UTR huwa inkluż fl-exon 11. Fl-istudju preċedenti tagħna, studjajna tliet SNPs (varjanti ta 'nukleotide wieħed), jiġifieri rs11240569, rs708727, u rs823156 f'A1 [37]. F'dan ix-xogħol, analiznajna sekwenza (1638 bp fit-tul) li tinsab 'il fuq minn dan il-ġene.

Din is-sekwenza tkopri s-sekwenza 50upstream u, parzjalment, l-eson 1. Skont il-brawżer tal-ġenoma tal-UCSC [39], is-sekwenza hija reġjun regolatorju rappreżentat minn gżejjer CpG (rettangolu aħdar). Firma li tixbah lil promotur (EH38E1415811) u firma li tixbah il-promotur (EH38E14112) (rettangolu aħmar u oranġjo, rispettivament) ġew deskritti f'dan ir-reġjun.

Aħna identifikajna erba 'SNPs (rs144056491, rs61822602, rs56152218, u rs9438393) f'din is-sekwenza. F'rs144056491, tfittxija fis-sekwenza ta' referenza u mbagħad fis-sekwenza bil-varjant irriżulta fl-identifikazzjoni ta' sit ta' rbit għall-fattur ta' traskrizzjoni p50. F'rs9438393, it-tfittxija rriżultat fl-identifikazzjoni ta' sit li jorbot għall-fattur ta' traskrizzjoni FREAC-4 (l-allel A). Madankollu, l-ebda sit ta 'rbit ma ġie skopert fis-sekwenza varjant (G allele). Fl-istess SNP, l-allel G jippermetti l-irbit ta 'SP1. F'rs56152218, l-allel T dominanti jippermetti l-irbit ta' Gata2, u l-allel minuri dak ta' YY1.

For more information:1950477648nn@gmail.com