It-Taffija tas-Sintomi f'Pazjenti li jgħaddu minn Emodijalisi fit-Tul: Fokus Fuq Prurit assoċjat mal-Mard Kronika tal-Kliewi

Astratt

Minn mindu kisbet it-terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi, iż-żidiet fl-istennija tal-ħajja għal pazjenti b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju kienu limitati. Madankollu, il-pazjenti saru dejjem aktar leħinhom li, għalkemm il-mortalità u l-istennija tal-għomor huma importanti għalihom, il-kwalità tal-ħajja tagħhom, u partikolarment is-serħan tas-sintomi assoċjati mat-trattament tagħhom, huma f'ħafna każijiet aktar importanti. Il-maġġoranza tas-sintomi u l-effetti avversi assoċjati mad-dijaliżi bħalissa m'għandhom l-ebda trattament approvat f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti, bil-ftit trattamenti disponibbli użati off-label, ta' spiss mingħajr effikaċja ppruvata, iżda xorta potenzjalment iżidu aktar effetti avversi mal-piż tas-sintomi attwali tal-pazjent. . Dan l-artikolu se juri kif il-fehim tal-patofiżjoloġija ta 'sintomu wieħed, partikolarment ta' piż tad-dijalisi (ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku) irriżulta fid-disinn, l-iżvilupp u l-approvazzjoni regolatorja ta 'trattament għal dak is-sintomu. Il-mogħdija deskritta hawn tista 'tiġi applikata għal sintomi oħra assoċjati mad-dijalisi, li jfisser li jekk ma nistgħux inżidu s-snin fil-ħajja tal-pazjenti, nistgħu tal-inqas inżidu l-ħajja mas-snin li fadal tagħhom.

Kliem ewlieni

ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku, dijaliżi, difelikefalin, kwalità tal-ħajja, serħan is-sintomi.

Ikklikkja hawn biex tiksebil-benefiċċji Cistanche

Introduzzjoni

Dan l-artikolu se juri d-disinn, l-iżvilupp u l-approvazzjoni regolatorja ta’ trattament għal sintomu wieħed, partikolarment ta’ piż tad-dijalisi [ħakk kroniku assoċjat mal-mard tal-kliewi (CKD-aP)]. Dan inkiseb billi rrikonoxxiet l-importanza tal-ġestjoni tas-sintomi CKD-aP lill-pazjenti u l-fehim tal-patofiżjoloġija sottostanti tas-sintomi. Dan ippermetta l-iżvilupp ta 'trattament biex jimmira CKDaP, bl-użu ta' provi kliniċi ddisinjati speċifikament biex ikejlu l-impatt u t-titjib ta 'CKD-aP. Ir-riżultati rrappurtati mill-pazjent (PROs) intużaw fil-provi kollha, li ppermettew lir-regolaturi jivvalutaw il-valur ta 'dan it-trattament f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti u għalhekk irriżultaw f'approvazzjoni regolatorja—punt ewlieni fit-triq għall-aċċess tal-pazjent (Fig. 1) [1] .

Piż tas-sintomi u l-importanza tiegħu għall-pazjenti

Meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali, il-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa fiżika (QoL) f'pazjenti b'CKD [2] u f'dawk b'CKD fuq terapija ta 'sostituzzjoni tal-kliewi [3] hija sostanzjalment imnaqqsa; barra minn hekk, il-piż tas-sintomi huwa għoli [4, 5], b'sa nofs il-pazjenti jirrappurtaw mill-inqas sintomu wieħed bħala sever jew kbira [6]. Rikonoxximent dejjem jikber tal-ħtieġa li jittaffew is-sintomi f'pazjenti fuq id-dijalisi joffri opportunità biex dan jiġi indirizzat b'mod xjentifikament robust.

Dan in-nuqqas ta’ inkorporazzjoni tal-prijoritajiet tal-pazjenti fil-pjanijiet ta’ trattament irriżulta fl-iżvilupp tal-inizjattiva Standardized Outcomes in Nephrology (SONG) [7], li fiha r-riżultati tad-dijalisi kienu allinjati mal-ħtiġijiet tal-partijiet interessati kollha (inklużi pazjenti, persuni li jieħdu ħsiebhom, kliniċisti, riċerkaturi, u dawk li jfasslu l-politika), b'SONG-HD [8] u SONG-PD [9] jiffokaw speċifikament fuq riżultati ewlenin rilevanti għall-partijiet interessati tal-emodijalisi (HD) u tad-dijalisi peritoneali (PD), rispettivament. Sintomi identifikati minn SONG-HD bħala importanti jinkludu għeja (eżitu ewlieni), depressjoni, uġigħ, ansjetà, bugħawwieġ, ħakk, dardir, sindromu tar-riġlejn bla kwiet, anemija, funzjoni sesswali, u disturb fl-irqad; in-nuqqas ta' tgawdija tal-ikel, mobilità, ħin ħieles mid-dijalisi jew il-ħila li taħdem jew tivvjaġġa; kif ukoll funzjoni konjittiva mnaqqsa, l-impatt fuq il-familja/ħbieb, l-isptar u tħossok maħsul wara d-dijanjosi. Inizjattivi oħra, bħall-Inizjattiva tas-Saħħa tal-Kliewi [10], sħubija pubblika-privata bejn is-Soċjetà Amerikana tan-Nefroloġija u l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti, fittxew ukoll li jiżviluppaw qafas kunċettwali għal PROs ibbażati fuq is-sintomi, li jikkontribwixxu għall-iżvilupp. ta' PROs u PROs elettroniċi (ePROs) biex jevalwaw speċifikament is-sintomi fiżiċi relatati mat-trattament tal-HD [11].

Madankollu, il-biċċa l-kbira tas-sintomi assoċjati mad-dijalisi u l-effetti avversi bħalissa m'għandhom l-ebda trattament approvat f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti, li jirriżulta f'ħtieġa ċara mhux sodisfatta (Tabella 1). QoL relatat mas-saħħa f'pazjenti anzjani jew aktar fraġli saħansitra ġie rrappurtat li huwa simili f'pazjenti li jagħżlu li ma jidħlux fil-mogħdija tad-dijalisi, minħabba l-piż sinifikanti tas-sintomi assoċjati mad-dijalisi [12]. L-eċċezzjoni ċara għall-ħtieġa mhux sodisfatta għal trattamenti għall-effetti u s-sintomi avversi tad-dijalisi hija CKD-aP (u l-impatt assoċjat fuq disturbi fl-irqad), li għaliha reċentement ġie approvat trattament speċifiku [13].

Ħarsa ġenerali lejn CKD-aP (epidemjoloġija, etjoloġija, ħtieġa ta' trattament mhux sodisfatt)

CKD-aP hija kundizzjoni prevalenti u ta' dwejjaq għal pazjenti b'insuffiċjenza tal-kliewi li qed jagħmlu d-dijalisi [14]. Dejta reċenti mill-Istudju ta’ osservazzjoni internazzjonali dwar ir-riżultati tad-dijalisi u l-mudelli ta’ prattika (DOPPS) (fażijiet 4–6; 2009–18) sabet li 67 fil-mija tal-pazjenti bl-HD mistħarrġa rrappurtaw li ddejqu bil-ħakk, b’37 fil-mija jirrappurtaw sintomi moderati għal estremi. 15].

Il-ħakk bħala sintomu ta 'HD għandu etjoloġija sottostanti unika meta mqabbla mal-ħakk fil-popolazzjoni ġenerali, li jfisser li interventi komuni għall-ħakk, bħal moisturizers u kortikosterojdi topiċi [16], ħafna drabi huma ineffettivi f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-kliewi [17].

CKD-aP jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti l-QoL ta' pazjenti li jgħaddu minn HD u jista 'jinibixxi l-kapaċità tagħhom li jaħdmu jew iżommu ħajja soċjali attiva [14, 17]. Huwa assoċjat ukoll ma' riżultati kliniċi agħar, inkluż riskju akbar ta 'infezzjonijiet u rata ogħla ta' dħul fl-isptar u mortalità [15]. Madankollu, minkejja dawn l-aspetti negattivi, CKD-aP għadu mhux rikonoxxut mit-tobba [17].

CKD-aP ta’ spiss iseħħ flimkien ma’ sintomi fiżiċi u psiko-emozzjonali oħra esperjenzati minn pazjenti b’HD, inklużi kwalità fqira ta’ rqad, depressjoni, għeja u uġigħ [17–19], li flimkien jirrappreżentaw raggruppament ta’ sintomi importanti li huwa mmaniġġjat b’mod inadegwat fil-kliniċi. prattika [20].

Supplimenti Cistanche u pilloli Cistanche

Patofiżjoloġija ta 'CKD-ap-Ir-rwol ċentrali tal-mogħdija ta' l-opjojdi

Il-fehim tal-patofiżjoloġija ta 'CKD-aP kien l-ewwel pass essenzjali qabel ma setgħu jiġu żviluppati terapiji. Għalkemm il-patofiżjoloġija għadha mhix mifhuma bis-sħiħ, taħlita ta 'diversi mekkaniżmi tidher li tikkontribwixxi għall-okkorrenza tagħha (Fig. 2). Dawn jinkludu l-akkumulazzjoni ta 'tossini uremiċi fil-ġilda u l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-ħakk mhux istaminarġiku [21], bħala riżultat ta' newropatija periferali, disregolazzjoni tas-sistema immunitarja u/jew żbilanċ opjojdi, b'mikroinfjammazzjoni u xerosis sussegwenti [22-24].

L-eluċidazzjoni ta 'kull wieħed minn dawn il-mekkaniżmi pprovdiet mogħdija ta' trattament potenzjali biex ittaffi CKD-aP; madankollu, għal ħafna snin, trattamenti b'effikaċja suffiċjenti baqgħu elużivi. Pereżempju, l-akkumulazzjoni u d-depożizzjoni tat-tossini issa huma maħsuba li jikkawżaw CKD-aP f’sottosett biss ta’ pazjenti, minħabba li ż-żieda fl-effiċjenza tad-dijalisi (b’Kt/V li tirriżulta) u t-tnaqqis tal-kalċju fis-serum, l-ormon tal-paratirojde, jew il-fosfru kollha jtaffu l-ħakk f’każ biss. proporzjon żgħir ta' pazjenti [23].

Intwera li n-newropatija periferali tikkawża ħakk meta n-newroni morda jiġu attivati ​​b'mod indipendenti fil-preżenza ta' pruritoġeni, b'newropatija periferali prevalenti ħafna f'pazjenti bid-dijalisi [23]. Madankollu, provi kliniċi fuq skala kbira ta 'trattamenti li jnaqqsu l-uġigħ assoċjat man-newropatija periferali għad iridu juru effikaċja ċara f'CKD-aP, u għalkemm urew xi effikaċja fi provi fuq skala żgħira [25], jistgħu wkoll ikunu assoċjati ma' newropatija. effetti avversi [26].

Id-disregolazzjoni tas-sistema immuni tibqa 'modulatur potenzjali ta' CKD-aP, peress li livelli miżjuda ta 'eosinophils, mast cells, istamina, u tryptase kollha ġew irrappurtati; madankollu, l-anti-istaminiċi għandhom effikaċja limitata kontra l-ħakk [23]. Huwa rikonoxxut li l-infjammazzjoni għandha rwol ewlieni fis-sensitizzazzjoni tal-fibri tan-nervituri żgħar fil-ġilda li jġorru s-sensazzjoni ta’ ħakk fil-moħħ, li tipproduċi s-sintomu skomdu ta’ ħakk Barra minn hekk, huma osservati livelli għoljin ta’ markaturi ta’ infjammazzjoni sistemika f’pazjenti b’CKD-aP. , inklużi livelli għoljin ta 'ċelluli T u ċelluli bojod tad-demm, proteina C-reattiva, interleukins-6 u -2, u ferritin, flimkien ma' livelli baxxi ta 'albumina [27].

Rwol tar-riċetturi tal-opjojdi fil-Patoġenesi tal-ħakk

L-iżbilanċ fis-sistema endoġenika tal-opjojdi, ikkaratterizzat minn espressjoni eċċessiva ta 'sinjalazzjoni tar-riċetturi mu-opioid (MOR) u downregulation tas-sinjalar tar-riċettur kappa-opioid (KOR), ġie implikat fil-patoġenesi tal-ħakk f'CKD-aP [28]. Barra minn hekk, ġie osservat żbilanċ fl-espressjoni MOR u KOR fil-ġilda ta 'pazjenti b'CKD-aP meta mqabbla ma' dawk ħielsa mill-ħakk [29]. Diversi mediċini li jaġixxu fuq il-MOR u/jew KOR ġew evalwati għat-trattament ta 'CKD-aP, bħal naltrexone, loratadine, u nalbuphine; madankollu, fi provi kliniċi, dawn irrappurtaw l-aktar effikaċja limitata [30-34]. Hemm xi studji promettenti bl-agonist MOR parzjali u l-agonist KOR, nalfurafine hydrochloride, li f'dożi ogħla wrew tnaqqis sinifikanti fl-intensità tal-ħakk, kif imkejjel permezz tal-Worst Itch Numeric Rating Scale (WINRS) [34] u skala viżwali analoga [33] . Nalfurafine bħalissa huwa approvat għat-trattament ta 'CKD-aP fil-Ġappun u l-Korea t'Isfel.

Cistanche tubulosa

L-iżvilupp ta' difelikefalin

Difelikefalin huwa agonist KOR selettiv, periferament ristrett approvat reċentement fl-Istati Uniti u fl-Ewropa għat-trattament ta 'ħakk moderat għal sever f'pazjenti li jkunu għaddejjin minn HD [13, 35]. Difelikefalin ġie żviluppat bħala analogu ta 'peptide opjojdi endoġenu, Dynorphin A, li huwa magħruf li huwa newromodulatur tal-ħakk [36]. Simili għal Dynorphin A u agonisti KOR oħra, difelikefalin huwa maħsub li jtaffi l-ħakk billi jattiva KORs fuq newroni sensorji periferali u ċelloli immuni [36, 37]. Biex jiġi limitat il-potenzjal għal effetti psikotomimetiċi u disforiċi osservati ma' xi agonisti KOR oħra, l-istruttura kimika ta' difelikefalin intgħażlet biex tiżgura li ma kinitx sottostrat għat-trasportaturi tal-konsum tad-droga, u ma tkunx metabolizzata b'mod sinifikanti. Il-half-life ta' difelikefalin hija ta' 23–31 siegħa f'pazjenti li jkunu għaddejjin minn HD; Il-konċentrazzjonijiet ta' difelikefalin fil-plażma tnaqqsu b'70 fil-mija –80 fil-mija wara HD, b'difelikefalin ma jinstabx fil-plażma wara żewġ ċikli tad-dijalisi [38].

Il-valutazzjoni ta' CKD-aP

In-nefroloġisti huma familjari mal-kejl ta' varjabbli multipli segwiti matul iż-żmien sabiex ikunu jistgħu jikkwantifikaw b'mod preċiż il-progressjoni tal-marda. Pereżempju, għandna kejl tal-ħsara fil-kliewi permezz tal-proporzjon tal-albumina tal-awrina mal-krejatinina tal-awrina u kejl tal-insuffiċjenza tal-kliewi permezz tal-kejl tar-rata stmata ta 'filtrazzjoni glomerulari, u flimkien jintużaw biex jagħmlu stadju tal-mard tal-kliewi. Tali sistema ta 'stadji tippermetti l-użu xieraq ta' proċeduri dijanjostiċi u l-istituzzjoni ta 'trattamenti u tipprovdi pronjosi għall-progressjoni futura ta' mard tal-kliewi u avvenimenti kardjovaskulari f'dawn il-pazjenti. Bil-maqlub, is-sintomi ma ġewx suġġetti għal dan l-iskrutinju.

Minħabba li m'hemm l-ebda test għal katina ta 'sintomi, bħal krejatinina fis-serum jew test ta' l-awrina, għodda hija meħtieġa biex timmonitorja s-sintomu maż-żmien. L-impatt kliniku ta 'CKD-aP jista' jiġi kkwantifikat f'żewġ oqsma, is-severità tas-sintomu u l-impatt tas-sintomu fuq il-benessri tal-pazjent. Il-valutazzjoni tas-sintomi f'qafas bi-dimensjonali—severità u impatt—jagħmel tajjeb għall-eżami tar-rispons għat-terapija. Għalkemm ħafna PROs ppruvaw ikejlu s-severità ta 'CKD-aP, ftit ġew ittestjati b'mod rigoruż, u l-użu ta' għodda bħal din kien il-mekkaniżmu primarju għall-approvazzjoni regolatorja.

Għal pazjenti dijanjostikati b'CKD-aP, il-valutazzjoni tas-severità tal-ħakk għandha għalhekk tinkorpora evalwazzjoni kemm tal-livell tal-intensità tal-ħakk kif ukoll tal-impatt tal-ħakk fuq il-QoL tal-pazjent (Fig. 3).

Il-kwantifikazzjoni tal-intensità tal-ħakk u l-effett tal-ħakk fuq il-QOL tal-pazjent

Diversi skali PRO unidimensjonali u multidimensjonali validati huma disponibbli għall-valutazzjoni tal-intensità tal-ħakk u l-QoL relatat mal-ħakk f'pazjenti b'CKD-aP [39].

Pereżempju, il-kwestjonarju dwar is-Severità tal-Marda Assessjata (SADS) huwa vvalidat għall-valutazzjoni tal-impatt tas-severità tal-ħakk [40, 41]. Din hija għodda sempliċi u xierqa li tippermetti lill-pazjenti jivvalutaw lilhom infushom malajr ix-xebh ta' tliet deskrizzjonijiet mas-sintomi esperjenzati mill-pazjenti. Għalhekk, il-kwestjonarju SADS jippermetti lill-pazjenti jikklassifikaw lilhom infushom f'wieħed minn tliet "tipi" ta 'pazjent (A, B, jew C), skont il-preżenza ta' marki tal-grif fuq il-ġilda, l-impatt tal-ħakk fuq l-irqad, u l-preżenza ta ' aġitazzjoni/dwejjaq minħabba ħakk, li jvarja minn tip A (ħafif) sa tip Ċ (sever). Għalkemm din l-għodda ma ntużatx fl-istudji kliniċi tad-difelikefalin sal-lum, l-użu tagħha huwa propost fl-algoritmu tat-trattament; fi provi kliniċi, nistgħu niksbu rati ta’ tlestija relattivament għolja għal għodod QoL aktar kumplessi u b’ħafna mistoqsijiet li jistgħu wkoll jieħdu ħin sostanzjali u riżorsi biex jiġu analizzati, filwaqt li l-użu ta’ skali ta’ mistoqsija waħda (unidimensjonali) huma l-aktar faċli u effiċjenti fil-ħin. miżuri għall-valutazzjoni tal-intensità tal-ħakk irrapportata mill-pazjent fil-prattika klinika. L-użu tal-24-h WI-NRS ġie żviluppat ukoll bħala għodda utli ta' mistoqsija waħda biex tiġi evalwata malajr is-severità tal-ħakk. Il-WI-NRS tikkonsisti fi skala ta' 11-punti validata li tvarja minn 0 ("l-ebda ħakk") sa 10 ("l-agħar ħakk immaġinabbli"), u l-pazjenti jikklassifikaw l-intensità tal-agħar ħakk tagħhom matul il-{15} preċedenti }perjodu [40, 42, 43], b'titjib ta' 3-punt fuq l-iskala vvalidat bħala titjib sinifikanti [39].

Ibbażat fuq il-punteġġ WI-NRS u l-kategorija SADS, ħakk jista 'jiġi kategorizzat bħala "ħafif" jew "moderat għal sever" (punteġġ WI-NRS akbar minn jew ugwali għal 4; tip ta' pazjent SADS B jew Ċ). Dan jista 'jkun utli biex jitfasslu trajettorji ta' ħakk f'pazjenti individwali.

Estratt ta' Cistanche

Skali unidimensjonali validati xierqa oħra għall-kejl tal-intensità tal-ħakk li jistgħu jintużaw jinkludu l-iskala analoga viżwali (100-mm linja) u l-iskala tal-klassifikazzjoni verbali (4-skala tal-punti) [40, 42].

L-impatt tal-ħakk fuq il-QoL tal-pazjent jista 'jiġi evalwat ukoll billi jistaqsi lill-pazjent dwar kif il-ħakk jaffettwa l-irqad jew il-burdata tiegħu, permezz tal-użu ta' miżura PRO validata.

Diversi kwestjonarji PRO dermatoloġiċi validati disponibbli jistgħu jintużaw biex jivvalutaw l-impatt tal-ħakk fuq QoL (Tabella 2), inkluż l-Skindex-10 [40], 5-D itch [44], u l-Indiċi tal-Kwalità tal-Ħajja tad-Dermatoloġija [45]. Dawn l-istrumenti huma spiss utilizzati fir-riċerka klinika iżda jistgħu ma jkunux daqshekk konvenjenti biex jintużaw fil-prattika klinika minħabba t-tul, il-kumplessità u l-ħin tagħhom meħtieġa biex jitlestew u jevalwaw it-tweġibiet.

Il-kwestjonarji jistgħu ma jkunux adattati għal xi pazjenti (eż. individwi b'indeboliment sever tal-vista/konjizzjoni); minflok, dawn il-pazjenti jistgħu jiġu mistoqsi verbalment dwar kif il-ħakk jaffettwa l-QoL tagħhom. Madankollu, huwa importanti li wieħed jagħraf li kwestjonarji jistgħu ma jkunux metodu vijabbli biex tiġi vvalutata s-severità tal-marda u l-QoL fil-pazjenti kollha; l-ostakli tal-lingwa jew il-litteriżmu, kif ukoll in-nuqqas ta' interess tal-pazjent biex jimlew l-istħarriġ, kollha jistgħu jkollhom impatt fuq l-użu tal-PROs, għalkemm dan jista' jitjieb bl-użu tal-ePROs [11].

Fost it-terapiji biex jikkuraw is-sintomi f’pazjenti fuq HD, sa fejn nafu tagħna, difelikefalin għandu l-akbar programm ta’ żvilupp kliniku ta’ kwalunkwe agonist kappa għal CKD-aP f’HD, b’1306 pazjent li qed jirċievu trattament attiv fi provi ta’ Fażi 3, li minnhom 400 irċevew mill-inqas 1. sena ta' trattament kontinwu [13, 46, 47].

Madankollu, kienu l-fażijiet bikrija tal-programm ta 'żvilupp tad-droga li ffurmaw il-bażi għas-suċċess aktar tard tal-provi kliniċi. Ta’ importanza partikolari għad-difelikefalin kienet id-dimostrazzjoni tan-nuqqas tiegħu ta’ attività jew metaboliżmu mu-agonist u restrizzjoni periferali minima, bi studju sussegwenti ta’ valutazzjoni tal-abbuż li jikkonferma li għandu potenzjal baxx bħala droga ta’ abbuż [38] u għalhekk mhuwiex meqjus bħala mediċina kkontrollata. sustanza [13].

L-effikaċja u s-sigurtà ta' difelikefalin ġol-vini ġew evalwati minn żewġ provi ta' Fażi 3, randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, (KALM-1 u KALM{-2) [13, 47, 48], li rreġistraw total ta' 851 pazjenti adulti fuq HD bi ħakk moderat għal sever. F'kull waħda miż-żewġ provi, pazjenti rċevew difelikefalin ġol-vini {{10}}.5 ug/kg ta' piż tal-ġisem niexef jew plaċebo wara sessjonijiet HD tliet darbiet fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa. Kif ukoll miżuri kliniċi ta 'effikaċja, dawn il-provi utilizzaw miżuri PRO validati ta' severità tal-marda u QoL relatati mal-ħakk, li jippermettu kejl dirett tat-titjib tal-piż tas-sintomi CKD-aP f'din il-popolazzjoni speċifika ta 'pazjenti. Il-proporzjon ta' pazjenti li kisbu tnaqqis akbar minn jew ugwali għal 3-punt akbar mil-linja bażi fil-punteġġi WI-NRS ta' 24-h ta' kuljum kien akbar b'mod sinifikanti b'difelikefalin kontra plaċebo fit-12-il ġimgħa (KALM-1 : 49 fil-mija kontra 28 fil-mija, P < .001; KALM- 2: 54 fil-mija kontra 42 fil-mija, P=.02), kif ukoll f'kull ġimgħa matul l-istudju, b'titjib sinifikanti fil-ħakk -related QoL, irrapportat ukoll f'Ġimgħa 12 għal Skindex-10 u 5-D itch PROs (Fig. 4) [46, 47]. Analiżi ta’ sigurtà miġbura ta’ KALM-1 u KALM{-2 wriet li avvenimenti avversi frekwenti li jseħħu b’inċidenza ta’ Aktar minn jew ugwali għal 2 fil-mija b’difelikefalin u akbar minn jew ugwali għal 1 fil-mija ogħla milli fil-grupp tal-plaċebo inklużi: dijarea (9.0 fil-mija kontra 5.7 fil-mija bil-plaċebo), sturdament (6.8 fil-mija kontra 3.8 fil-mija), dardir (6.6 fil-mija kontra 4.5 fil-mija), disturbi fil-mixi, inklużi waqgħat (6.6 fil-mija kontra 5.4 fil-mija) u iperkalemija (4.7 fil-mija kontra 3.5 fil-mija). fil-mija ) [49].

Barra minn hekk, flimkien mat-titjib tas-severità tal-ħakk, it-trattament b’difelikefalin intwera li jtejjeb b’mod sinifikanti l-kwalità tal-irqad meta mqabbel mal-plaċebo (evalwat permezz tal-Kwestjonarju tal-Kwalità tal-Irqad u l-mistoqsija dwar id-diżabbiltà tal-irqad fuq skala ta’ ħakk), it-tnejn li huma ta’ piż ewlieni. sintomi għall-pazjenti [8, 50-52].

Fl-istudji KALM, il-pazjenti komplew b'xi mediċini eżistenti kontra l-ħakk. Għalkemm madwar terz tal-pazjenti ngħataw mediċini konkomitanti kontra l-ħakk, il-maġġoranza kienu qed jużaw anti-istaminiċi, li x'aktarx ma jkunux effettivi f'CKD-aP, minħabba li CKD-aP mhux maħsub li jinvolvi passaġġ istaminerġiku [21]. 1.2 fil-mija biss tal-pazjenti ngħataw gabapentin bħala mediċina kontra l-ħakk (għalkemm xi pazjenti ngħataw ukoll gabapentin għal kundizzjonijiet mhux relatati mal-ħakk). L-algoritmu tat-trattament għal CKD-aP (Fig. 3) għalhekk jipproponi li jinbeda trattament b'difelikefalin, bħala l-unika terapija approvata għal din il-kundizzjoni fl-Istati Uniti u fl-Ewropa kif ukoll l-unika trattament b'diversi provi kliniċi fuq skala kbira f'din il-popolazzjoni ta 'pazjenti. Madankollu, id-dejta dwar is-sigurtà mill-istudji kliniċi wriet li l-pazjenti jistgħu jkomplu mediċini konkomitanti kontra l-ħakk diġà preskritti jekk mixtieq.

Jekk il-pazjenti huma kontra-indikati għal difelikefalin, ma jkunx disponibbli, jew mard reżistenti huwa rrappurtat, l-użu ta’ gabapentin huwa ssuġġerit bħala trattament alternattiv jew addizzjonali, segwit minn terapiji oħra bħal fototerapija jew inibituri selettivi ta’ teħid mill-ġdid ta’ serotonin, li għandhom xi evidenza ta’ effikaċja fi provi kliniċi żgħar u mhux ikkontrollati [53].

REFERENZI

1. Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti. Gwida għall-industrija: miżuri ta 'eżitu rrappurtati mill-pazjent: użu fl-iżvilupp ta' prodotti mediċi biex isostni dikjarazzjonijiet tat-tikkettar.

2. Agarwal R. L-iżvilupp ta 'strument ta' valutazzjoni tas-sintomi ta 'CKD awto-amministrat. Nephrol Dial Transplant 2010;25:160– 6.

3. Mittal SK, Ahern L, Flaster E et al. Funzjoni fiżika u mentali awtovalutata ta 'pazjenti bl-emodijalisi. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1387–94.

4. van der Willik EM, Hemmelder MH, Bart HAJ et al. Il-kejl ta' rutina tal-piż tas-sintomi u l-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa f'pazjenti bid-dijalisi: l-ewwel riżultati mir-reġistru Olandiż tal-miżuri tar-riżultat irrapportati mill-pazjent. Clin Kidney J 2021;14:1535–44.

5. Lowney AC, Myles HT, Bristowe K, et al. Nifhmu x'jinfluwenza l-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa tal-pazjenti bl-emodijalisi: studju kollaborattiv fl-Ingilterra u l-Irlanda. J Immaniġġja tas-Sintomi tal-Uġigħ 2015;50:778–85.

6. Moskovitch JT, Mount PF, Davies MRP. Bidliet fil-piż tas-sintomi f'pazjenti bid-dijalisi ġew evalwati permezz ta' kwestjonarju ta' rappurtar tas-sintomi fil-klinika. J Palliat Care 2020;35:59–65.

7. Kumitat Eżekuttiv tal-KANŻA. Riżultati standardizzati fl-inizjattiva tan-nefroloġija.

8. Kumitat Eżekuttiv tal-KANŻA. SONG-HD.

9. Kumitat Eżekuttiv tal-KANŻA. GĦANJA-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K, et al. Lejn innovazzjoni ċċentrata fuq il-pazjent: qafas kunċettwali għal miżuri ta 'eżitu rrappurtati mill-pazjent għal apparati trasformattivi ta' sostituzzjoni tal-kliewi. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:1522–30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. Pérez-Morales R, Buades-Fuster JM, Esteve-Simó V et al. Riżultati elettroniċi rrappurtati mill-pazjent fin-nefroloġija: tiffoka fuq l-emodijalisi. J Clin Med 2022;11:861.

12. Verberne WR, van den Wittenboer ID, Voorend CGN et al. Kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u sintomi ta 'kura konservattiva versus dijalisi f'pazjenti b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: reviżjoni sistematika. Nephrol Dial Transplant 2021;36:1418–33.

13. Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti. Korsuva preskrizzjoni informazzjoni

14. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Mard kroniku tal-kliewi assoċjat ħakk: impatt fuq il-kwalità tal-ħajja u l-isfidi attwali tal-ġestjoni. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

15. Sukul N, Karaboyas A, Csomor PA et al. Ħakk irrapportat minnu nnifsu u riżultati kliniċi, relatati mad-dijaliżi u rrappurtati mill-pazjent f'pazjenti bl-emodijalisi. Kidney Med 2021;3: 42–53.

16. Nowak DA, Yeung J. Dijanjosi u trattament ta 'ħakk. Can Fam Physician 2017;63:918–24

17. Rayner HC, Larkina M, Wang M, et al. Paraguni internazzjonali ta 'prevalenza, għarfien, u trattament ta' ħakk f'nies fuq l-emodijalisi. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2000– 7.

18. Pisoni RL, Wikström B, Elder SJ et al. Prurite f'pazjenti bl-emodijalisi: riżultati internazzjonali mill-Istudju dwar ir-Riżultati tad-Dijaliżi u l-Prattika tal-Prattika (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006;21:3495–505.

19. Weiss M, Mettang T, Tschulena U et al. Kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa f'pazjenti bl-emodijalisi li jsofru minn ħakk kroniku: riżultati minn GEHIS (Studju dwar il-Ħak tal-Emodijalisi tal-Epidemjoloġija Ġermaniża). Qual Life Res 2016;25:3097–106.

20. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, Burton JO, et al. Approċċ ġdid għal raggruppamenti ta 'sintomi spjaċevoli madwar il-ħakk f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi u fuq terapija tad-dijalisi. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022;31:63–71

21. Reddy VB, Iuga AO, Shimada SG et al.Il-ħakk evokat mill-cowhage huwa medjat minn protease cysteine ​​ġdida: ligand ta 'riċetturi attivati ​​mill-protease. J Neurosci 2008;28:4331–5.

22. Lanot A, Kottler D, Béchade C. [Mard kroniku tal-kliewi assoċjat mal-Pruritus]. Nephrol Ther 2021;17:488–95.

23. Verduzco HA, Shirazian S. ħakk assoċjat ma 'CKD: għarfien ġdid dwar id-dijanjosi, il-patoġenesi u l-ġestjoni. Kidney Int Rep 2020;5:1387–402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM et al. Mogħdijiet periferali separati għall-ħakk fil-bniedem. J Neurophysiol 2008;100:2062–9.

25. Aquino TMO, Luchangco KAC, Sanchez EV et al. Studju kkontrollat ​​randomised ta '6 fil-mija formulazzjoni topika ta' gabapentin għal ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku. Int J Dermatol 2020;59:955–61.

26. Agarwal P, Garg V, Karagaiah P, et al. Ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku. Tossini 2021;13:527.

27. Shirazian S, Aina O, Park Y et al. Mard kroniku tal-kliewi assoċjat ħakk: impatt fuq il-kwalità tal-ħajja u l-isfidi attwali tal-ġestjoni. Int J Nephrol Renovasc Dis 2017;10:11–26.

28. Mettang T, Kremer AE. Ħakk uremiku. Kidney Int 2015;87:685–91.

29. Wieczorek A, Krajewski P, Kozioł-Gałczy ´nska M et al. Riċetturi opjojdi espressjoni fil-ġilda ta 'pazjenti bl-emodijalisi li jbatu minn ħakk uremiku. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:2368–72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. Studju komparattiv dwar l-effetti ta 'naltrexone u loratadine fuq ħakk uremiku. Dermatoloġija 2004;208:326–30.

31. Pauli-Magnus C, Mikus G, Alscher DM et al. Naltrexone ma jtaffix il-ħakk uremiku: riżultati ta' studju crossover randomised, double-blind, ikkontrollat ​​bi plaċebo. J Am Soc Nephrol 2000;11:514–9.

32. Peer G, Kivity S, Agami O et al. Prova crossover randomised ta 'naltrexone fil-ħakk uremiku. Lancet 1996;348:1552–4.

33. Kumagai H, Ebata T, Takamori K et al. Effett ta' agonist ġdid tar-riċettur kappa, nalfurafine hydrochloride, fuq ħakk sever f'337 pazjent bl-emodijalisi: studju ta' fażi III, randomised, double-blind, ikkontrollat ​​bil-plaċebo. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1251–7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW, et al. Prova multiċentrika, randomised, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo ta' pilloli nalbuphine ER għal ħakk uremiku. Am J Nephrol 2017;46:450–8.

35. Kompendju tal-Mediċini Elettroniċi. Kapruvia sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott.

36. Kardon AP, Polgár E, Hachisuka J et al. Dynorphin jaġixxi bħala newromodulatur biex jinibixxi ħakk fil-qrun dorsali tas-sinsla tad-dahar. Neuron 2014;82:573–86.

37. Cowan A, Kehner GB, Inan S. Timmira tal-ħakk b'ligandi selettivi għal riċetturi tal-opjojdi κ. Handb Exp Pharmacol 2015;226:291–314.

38. Shram MJ, Spencer RH, Qian J, et al. Evalwazzjoni tal-potenzjal ta' abbuż ta' difelikefalin, agonist selettiv tar-riċettur kappa-opjojdi, f'utenti rikreattivi ta' polidroga. Clin Transl Sci 2022;15:535–47.

39. Vernon MK, Swett LL, Speck RM et al. Validazzjoni psikometrika u limiti ta' bidla sinifikanti tal-Agħar Skala Numerika ta' Klassifikazzjoni tal-Intensità ta' Ħakk għall-valutazzjoni tal-ħakk f'pazjenti bi ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku. J Riżultati tar-Rep tal-Pazjent 2021;5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. Studju lonġitudinali tal-ħakk uremiku f'pazjenti bl-emodijalisi. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

41. Manenti L, Leuci E. Tħoss ħakk? Gwida lejn id-dijanjosi u l-kejl ta' ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku f'pazjenti bid-dijalisi. Clin Kidney J 2021;14:i8–15.

42. Phan NQ, Blome C, Fritz F et al. Valutazzjoni tal-intensità tal-ħakk: studju prospettiv dwar il-validità u l-affidabbiltà tal-iskala analoga viżwali, l-iskala tal-klassifikazzjoni numerika u l-iskala tal-klassifikazzjoni verbali f'471 pazjent bi ħakk kroniku. Acta Derm Venereol 2012;92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C et al. Bidla klinikament sinifikanti fil-punteġġi tal-intensità tal-ħakk: evalwazzjoni f'pazjenti bi ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku. J Am Acad Dermatol 2021;84:1132–4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V et al. L-iskala tal-5-D ħakk: miżura ġdida ta' ħakk. Br J Dermatol 2010;162:587–93.

45. Basra MK, Fenech R, Gatt RM et al. L-Indiċi tal-Kwalità tal-Ħajja tad-Dermatoloġija 1994-2007: reviżjoni komprensiva tad-dejta tal-validazzjoni u r-riżultati kliniċi. Br J Dermatol 2008;159:997– 1035.

46. ​​Fishbane S, Wen W, Munera C, et al. Sigurtà u effikaċja fit-tul ta' difelikefalin f'pazjenti bi ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku: analiżi minn KALM-1 u KALM-2. Am J Kidney Dis 2021;77:593–4.

47. Wooldridge TD, Mccafferty K, Schoemig M et al. Effikaċja u sigurtà ta' difelikefalin għal ħakk assoċjat ma' CKD minn moderat għal sever: studju globali ta' fażi 3 f'pazjenti bl-emodijalisi (KALM-2). J Am Soc Nephrol 2020;31:22–3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C, et al. Prova ta' fażi 3 ta' difelikefalin f'pazjenti bl-emodijalisi bi ħakk. N Engl J Med 2019;382:222–32.

49. Cara Therapeutics Inc. Injezzjoni ta' KORSUVA (difelikefalin) għall-użu ġol-vini. Punti ewlenin tal-Informazzjoni dwar il-Preskrizzjoni.

50. Ahdoot RS, Kalantar-Zadeh K, McCafferty K et al. Titjib fil-kwalità ta 'l-irqad mit-tnaqqis ta' l-intensità tal-ħakk f'pazjenti bi ħakk moderat għal sever li jkunu għaddejjin mill-emodijalisi. Kungress Dinji dwar Ħakk. Virtwali 2021.

51. Weiner DE, Walpen S, Schaufler T et al. It-tnaqqis tal-ħakk b'difelikefalin jikkorrelata ma' kwalità mtejba tal-irqad f'pazjenti bl-emodijalisi bi ħakk. Soċjetà Amerikana tan-Nefroloġija 2021 Virtwali, 2021;

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ et al. Prova kkontrollata randomised ta' difelikefalin għal ħakk kroniku f'pazjenti bl-emodijalisi. Kidney Int Rep 2020;5:600–10.

53. Lipman ZM, Paramasivam V, Yosipovitch G et al. Ġestjoni klinika tal-ħakk assoċjat mal-mard tal-kliewi kroniku: għażliet ta 'trattament attwali u approċċi futuri. Clin Kidney J 2021;14:i16–22.

54. Jhamb M, Weisbord SD, Steel JL et al. Għeja f'pazjenti li qed jirċievu dijaliżi ta 'manteniment: reviżjoni ta' definizzjonijiet, miżuri, u fatturi li jikkontribwixxu. Am J Kidney Dis 2008;52:353– 65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS et al. Trattament ta 'sintomi depressivi attwali f'pazjenti bid-dijalisi: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Gen Hosp Psychiatry 2020;67: 26–34.

56. Raina R, Krishnappa V, Gupta M. Ġestjoni ta 'uġigħ f'pazjenti b'mard tal-kliewi fl-istadju finali: reviżjoni qasira. Hemodial Int 2018;22:290–6.

57. Ishida JH, McCulloch CE, Steinman MA, et al. Użu ta' gabapentin u pregabalin u assoċjazzjoni ma' riżultati avversi fost pazjenti bl-emodijalisi. J Am Soc Nephrol 2018;29:1970–8.

58. Davison SN. Il-prevalenza u l-ġestjoni ta 'uġigħ kroniku f'mard renali fl-aħħar stadju. J Palliat Med 2007;10:1277– 87.

59. Cohen SD, Cukor D, Kimmel PL. Ansjetà f'pazjenti kkurati bl-emodijalisi. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:2250–5.

60. Mujais SK. Bugħawwieġ fil-muskoli waqt l-emodijalisi. Int J Artif Organs 1994;17:570–2.

61. Lynch KE, Feldman HI, Berlin JA et al. Effetti ta 'L-carnitine fuq pressjoni baxxa relatata mad-dijalisi u bugħawwieġ fil-muskoli: meta-analiżi. Am J Kidney Dis 2008;52:962–71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS et al. Pazjenti tad-dijalisi bis-sindromu tar-riġlejn bla kwiet: nistgħu ntaffu t-tbatija tagħhom? Cureus 2020;12:e10053.

63. O'Connor NR, Corcoran AM. Mard tal-kliewi fl-aħħar stadju: ġestjoni tas-sintomi u ippjanar bil-quddiem tal-kura. Am Fam Physician 2012;85:705–10.

64. Novak M, Shapiro CM, Mendelssohn D et al. Dijanjosi u ġestjoni ta 'nuqqas ta' rqad f'pazjenti bid-dijalisi. Semin Dial 2006;19:25–31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Investigators INR. Studju lonġitudinali tal-ħakk uremiku f'pazjenti bl-emodijalisi. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1410–9.

Rajiv Agarwal 1, James Burton 2, Maurizio Gallieni 3, Kamyar Kalantar-Zadeh 4, Gert Mayer 5, Carol Pollock 6, u Jacek C. Szepietowski 7.

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center u Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Dipartiment tax-Xjenzi Kardjovaskulari, Sptarijiet Universitarji ta' Leicester NHS Trust, Leicester, UK,

3 Dipartiment tax-Xjenzi Bijomediċi u Kliniċi "Luigi Sacco", Università Di Milano, Milano, l-Italja,

4 Diviżjoni tan-Nefroloġija, Pressjoni Għolja u Trapjant tal-Kliewi, Università ta’ Kalifornja, Irvine, CA, USA,

5 Dipartiment tal-Mediċina Interna IV (Nefroloġija u Pressjoni Għolja), Università Medika ta’ Innsbruck, Innsbruck, l-Awstrija,

6 Laboratorju tar-Riċerka Renal, Kolling Institute, Università ta' Sydney, Royal North Shore Hospital, St Leonards, Sydney, Awstralja.

7 Dipartiment tad-Dermatoloġija, Veneroloġija u Allergoloġija, Università Medika, Wroclaw, il-Polonja.