Defiċjenza ta' Vitamina D3 Tirriżulta f'Disfunzjonijiet ta' Immunità B'Għeja Severa U Depressjoni f'Varjetà ta' Mard

ANNA DOROTHEA HÖCK

Uffiċċju tal-Mediċina Interna, Cologne, il-Ġermanja

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Astratt

Dejta immuni reċenti dwar defiċjenza ta 'vitamina D3 tgħin biex tifhem b'mod aktar ċar il-mard kroniku ta' għeja, bħal disturbi awtoimmuni, kanċer, u sindromu ta 'għeja kronika (CFS). Il-mogħdija tal-vitamina D3 hija attivata mill-istress u teħtieġ biżżejjed ħażniet ta' prekursur 25- idrossivitamina D3 għal funzjonijiet taċ-ċelluli u immuni xierqa. F'defiċjenza ta 'vitamina D3, is-sekrezzjoni tal-peptide antimikrobiku cathelicidin hija mnaqqsa, li twassal għal indeboliment awto/ksenofaġija. Bħala riżultat, il-fagoċitożi, iċ-ċitotossiċità, l-ipproċessar tal-antiġeni u l-preżentazzjoni tal-antiġeni jsiru disregolati. Barra minn hekk, defiċjenza tal-vitamina D3 taffettwa l-attivazzjoni tal-limfoċiti T u B, kif ukoll il-kwantità, il-maturazzjoni, u l-funzjoni taċ-ċelluli T killer naturali regolatorji u l-kontropartijiet tagħhom fl-imsaren, jiġifieri riċettur taċ-ċelluli T- , cluster ta 'differenzjazzjoni{{ 11}}limfoċiti intraepiteliali pożittivi. Konsegwentement, l-immunità intrinsika u adattiva ssir deregolata, b'effetti mikrobjali jikkontribwixxu aktar għal dan. Isegwu infezzjonijiet persistenti, infjammazzjoni kronika, u għeja. Is-sostituzzjoni tal-Vitamina D3 f'kundizzjonijiet bħal dawn tista' tgħin biex tipprevjeni jew ittejjeb kundizzjonijiet kroniċi bħal dawn, anke f'pazjenti bil-kanċer. Vitamina D3 u defiċjenza tal-kalċju jinstabu f'diversi mard, inklużi disturbi immuni (1-6) u f'kundizzjonijiet b'għeja kronika (7-15). Xi rapporti pożittivi ta 'trattament ta' vitamina D (11, 12, 15, 16), jindikaw konnessjoni possibbli bejn defiċjenza ta 'vitamina D3 u għeja kronika, eżawriment u depressjoni. Dan l-artikolu jirrevedi r-reattività immuni kif relatata mal-livelli ta 'vitamina D3, u d-deregolamentazzjoni tal-enerġija f'defiċjenza ta' vitamina D3.

Kliem ewlieni: Vitamina D3, Għeja, Depressjoni

Provvista Suffiċjenti ta 'Vitamina D3 hija Importanti għal Funzjonijiet Proper taċ-Ċelloli Umani u Reazzjoni għall-Istress

Wara l-attivazzjoni tad-dawl fil-ġilda u aktar proċessar enżimatiku, il-metabolit attiv 1,25-dihydroxy vitamina D3 [1,25(OH)2D3] tal-vitamina D3-prekursur, imsejjaħ ukoll calcitriol, huwa sintetizzat minn il-pro-ormon immedjat 25- hydroxycholecalciferol (25OHD3) mill-enzima cytochrome p450-hydroxylase27B1 (CYP27B1). Ir-reazzjoni hija medjata fil-kliewi minn parathormone u hija dipendenti fuq il-kalċju (17). Din il-mogħdija endokrinali sservi fir-regolazzjoni stretta tal-livelli tal-kalċju fis-serum (5, 6, 17). Madankollu, il-biċċa l-kbira taċ-ċelloli jikkonvertu wkoll 25OHD3 għal 1,25(OH)2D3 attiv, li jservi bħala fattur ta' traskrizzjoni para-, jew awtokrinu li jorbot ma' ħafna loci tal-ġeni (17-22). Barra minn hekk, 1,25(OH)2D3, b'mod epiġenetiku, jinfluwenza direttament is-sinjali taċ-ċelluli u l-funzjonijiet taċ-ċelluli (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 huwa regolatur importanti taċ-ċelluli u jinfluwenza l-iżvilupp taċ-ċelluli, id-divrenzjar, il-proliferazzjoni u l-kontroll taċ-ċiklu taċ-ċelluli (20, 21). Diversi tipi ta 'stress taċ-ċelluli jikkawżaw attivazzjoni tal-mogħdija tal-vitamina D u l-ġenerazzjoni ta' 1,25 (OH) 2D3 teħtieġ provvista suffiċjenti tal-prekursur 25OHD3 sabiex jiġi stabbilit rispons protettiv effettiv (17, 22). B'mod partikolari, il-funzjonijiet immuni huma dipendenti ħafna fuq 1,25(OH)2D3. Funzjonament adegwat taċ-ċelloli immuni jiddependi fuq il-mogħdija tal-vitamina D3 kif mibdija mill-espressjoni tar-riċettur tal-vitamina D (VDR) u l-enzima attivanti tal-vitamina D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Barra minn hekk, 1,25 (OH) 2D3 jimmedja l-induzzjoni ta 'kanali tal-jone tal-klorur u tal-kalċju li jaħdmu bil-vultaġġ, li jirregolaw is-sekrezzjoni ta' prodotti ċellulari, eż. trasmettituri u granuli immuni (23). L-interazzjoni kumplessa ta' l-effetti indotti tal-vitamina D3-li jwasslu għal effettività immuni u għal reazzjonijiet immuni bbilanċjati huma miġbura fil-qosor f'Figuri 1-3.

Ostakoli Epiteljali Fiżiċi u Funzjonali huma Mtejba minn 1,25 (OH) 2D3

Fl-ewwel stadju tad-difiża fil-barrieri dermali u mukożi, 1,25(OH)2D3 jirregola l-espressjoni tal-ġeni ta 'proteini ewlenin responsabbli għas-siġillar ta' junctions stretti epiteljali, jiġifieri claudins, u b'hekk jistabbilizza l-barrieri tal-ġilda u mukosali (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 itejjeb id-divrenzjar tal-keratin (33-34), jimmodula s-sinjalar tal-proteina kinażi attivata mill-mitoġenu fil-keratinoċiti billi jeżerċita effetti anti-infjammatorji u protettivi (35), u jirregola l-matrix metalloproteinase{{16} } (36). Ukoll 1,25(OH)2D3 jipproteġi kontra l-effetti tar-radjazzjoni (37), u kontra l-mewt taċ-ċelluli programmata f'keratinoċiti stressati (38). 1,25(OH)2D3 inaqqas ir-rispons ta' limfoċiti T attivati ​​mill-interleukin-2(IL{-2), u b'hekk inaqqas ir-reazzjonijiet infjammatorji lokali kkaġunati mill-istress (39).

Figura 1.Riplezzjoni ta 'Vitamina D3 tiżgura eliminazzjoni mikrobjali effettiva, iżda flimkien ma' anti-infjammazzjoni protettiva fil-pront u immunoregolazzjoni.

Influwenza ta' 1,25(OH)2D3 fuq Peptidi Antimikrobiċi (AMiPs)

AMiPs huma prodotti wara sfida mikrobjali minn ċelluli epiteljali, minn ċelluli naturali killer (NK), δ-T-limfoċiti, u wkoll minn limfoċiti B (28, 29, 40, 41) li jservu bħala ostakli bijokimiċi importanti. AMiPs jiddestabilizzaw il-membrani batterjali b'effetti katjoniċi u elettrostatiċi (28, 29, 40). Barra minn hekk, huma multifunzjonali u jorbtu ma' ċerti riċetturi tas-sinjalar taċ-ċelluli u mad-DNA (42-45). Huma jinteraġixxu ma 'ċelluli immuni, endoteljali u epiteljali (42, 46, 47), li jtejbu l-fagoċitożi, awto/ksenofaġija, ċitotossiċità ċellulari, kimoattrazzjoni ta' ċelluli immuni, induzzjoni ta 'ċelluli T tal-memorja, anġjoġenesi u fejqan tal-feriti (28, 29, {{{{ 18}}, 46, 47). AMiPs jippossjedu wkoll effetti immunoregolatorji billi jrażżnu ċitokini pro-infjammatorji, li jirregolaw l-espressjoni tar-riċettur li jixbhu n-nol (TLR), u billi jinnewtralizzaw l-endotossini (27, 28, 42, 46, 47). Fil-bnedmin, 1,25(OH)2D3 isaħħaħ b'mod sinifikanti l-espressjoni ta 'żewġ peptidi antimikrobiċi, imsejħa cathelicidin u defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Importanti, AMiPs jaġixxu b'mod sinerġiku ma '1,25(OH)2D3, ittejjeb il-funzjonijiet immuni intrinsiċi, kif ukoll infjammazzjoni li tirregola 'l isfel, u regolazzjoni immuni adattiva. F'kontro-miżura, it-tossini batteriċi jnaqqsu l-espressjoni ta 'cathelicidin (51). Interessanti, b'kuntrast mal-bnedmin, ġrieden nieqsa mill-espożizzjoni għax-xemx, jirregolaw l-espressjoni ta 'cathelicidin indipendentement minn 1,25 (OH) 2D3 (52). L-immunoglobulina sekretorja A (sIgA), barriera bijokimika oħra tal-ġilda u l-mukoża, hija sostnuta minn 1,25(OH)2D3 pjuttost indirettament billi tinduċi l-espressjoni ta’ riċettur kristallizzabbli ta’ framment ta’ immunoglobulina A (IgA Fc) fuq il-fagoċiti li jwassal għal rabta msaħħa ta’ sIgA ( 53-55). Barra minn hekk, 1,25(OH)2D3 jinduċi r-riċettur tal-chemokine CC motif-10 (CCR10) fiċ-ċelluli B umani, li jirriżulta f'differenzjazzjoni msaħħa taċ-ċelluli B għal ċelluli sekretorji IgA, b'potenzjal għal homing għall-imsaren ( 56, 57).

Auto/Xenophagy bħala Reostat Ċellulari Importanti u r-Relazzjoni tiegħu ma' 1,25(OH)2D3 u Cathelicidin

L-awtofaġija, infezzjoni msejħa wkoll immuno- jew ksenofaġija, hija essenzjali għall-funzjonament taċ-ċelluli u immuni (58-62). Materjal bil-ħsara (eż. ċellula jew tessut) jiġi degradat fi proċess f'diversi stadji, bil-prodotti tiegħu jintużaw għal adattament funzjonali, riċiklaġġ ta 'blokki tal-bini, u produzzjoni tal-enerġija (58, 60). L-awtofaġija taħdem bħal rheostat, li torbot kundizzjonijiet interni u esterni ma 'mogħdijiet regolatorji taċ-ċelluli (60, 63). Passi awtofaġiċi distinti (bidu/induzzjoni b'nukleazzjoni; titwil u għeluq tal-membrana doppja awtofagosomali; maturazzjoni u fużjoni mal-liżosoma), jiġġeneraw l-awto(fago) liżosoma, li jiddegrada jew jestrużi l-materjal inġerit b'effikaċja akbar mill-fagoliżoma ( 52, 58, 60, 62, 64). Tliet sistemi ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli jibdew awto/ksenofaġija. L-ewwelnett, l-inibizzjoni tal-mira tal-mammiferi ta' rapamycin (mTOR) - kumpless relatat ma' AuTophaGy-1 (ATG1); it-tieni, il-kumpless beclin1/class III phosphoinositol-3 kinase C3/proteina vacuolar issortjar proteina assoċjata (PI3KC3)/VPS34 (58, 65); u t-tielet, il-proteini relatati mal-AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 u ATG{7-ATG{3-ATG8/proteina assoċjata mal-mikrotubuli 1A/1B-katina ħafifa 3 (LC3) kumpless tal-proteini assoċjati mar-riċettur tal-aċidu gamma-aminobutyric (GABARAP) (59). Dawn is-sistemi tas-sinjali jirrispondu għall-istress billi jattivaw TLRs, jew riċetturi li jixbħu nucleotide-binding oligomerization domain (NOD), fattur nukleari-ĸB (NF-kB), u ċitokini pro-infjammatorji, bħal interferon-gamma (IFN- ) u tumur. necrosis factor-alpha (TNF- ), kif ukoll billi jgħolli l-kalċju intra- jew subċellulari b'attivazzjoni sussegwenti ta 'adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) (59, 63, 66, 67).

B'mod importanti f'autophagolysosomes, peptidi awto u mhux awtonomi huma magħquda ma' molekuli li jippreżentaw l-antiġen (58, 62), proċess li jikkontribwixxi sostanzjalment għall-kontroll immuni, attività anti-infjammatorja, memorja immuni (59, 62, 68-70 ), u induzzjoni ta 'ċelluli T awtotolleranti (58, 65). Iċ-ċelloli epiteljali timiċi u t-timoċiti jużaw awto/ksenofaġija effettiva għal għażla pożittiva u negattiva taċ-ċelluli T u B (71). Awtofaġija de-regolata ġiet irrappurtata li tirriżulta f'mard awtoimmuni (62, 64) u kanċer (63, 72). 1,25(OH)2D3 itejjeb l-awto/ksenofaġija f'livelli multipli, bħall-espressjoni tar-riċettur NOD2, ir-reklutaġġ ATG16L fis-sit tad-dħul tal-batterja (73), jew l-attivazzjoni PI3KC3, u b'hekk jappoġġja l-bidu, in-nukleazzjoni u t-titwil tal-membrana awtofagosomali ( 64). Madankollu, aktar minn hekk, effiċjenti fl-awto/ksenofaġija, hija l-kooperazzjoni kemm ta '1,25(OH)2D3 kif ukoll ta' cathelicidin (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Iż-żewġ aġenti jtejbu l-espressjoni tal-ġeni beclin-1 (66, 75, 76), u jippromwovu l-maturazzjoni tal-awtofagosomi, kif ukoll il-fużjoni lisosomali (26, 64, 74). Huma jżidu wkoll l-attività ta 'aċidità u protease fl-awtofagoliżosomi (66, 74). Interessanti, l-awtofaġija deranged tikkomprometti l-espressjoni ta 'cathelicidin, u tiżvela igganċjar bi-direzzjonali bejn cathelicidin u auto-xenophagy (64). L-awto/ksenofaġija tiddependi wkoll fuq mekkaniżmi ta' kontroll negattiv (77). Ir-regolaturi tal-kontroll negattivi jinkludu membri tal-makkinarju awtofaġiku innifsu bħal ATG16L1 u kumpless ATG5-ATG12, li jirriżulta fi produzzjoni mnaqqsa IL-1, IL{-18, u tip I IFN- (58, 62 , 77). 1,25 (OH) 2D3 jikkontribwixxi għall-kontroll negattiv billi jinibixxi sinjali pro-infjammatorji bħal NF-kB, TNF- , IFN- , u billi jippromwovi l-inibitur kinase P19INK4D dipendenti fuq iċ-ċiklin (64).

Figura 2.L-aktar importanti kooperattivi diretti u indiretti, u parzjalment, effetti immuni bidirezzjonali tal-passaġġ tal-vitamina D3. 25-OHD3 25- Hydoxyvitamin D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-diidrossivitamina D3; Riċettur tal-vitamina D VDR; mDC myeloid dendritic cell, NK T-cells Natural Killer T-cells.

Figura 3.It-tnaqqis tal-Vitamina D3-jirriżulta f'difett immuni innat sostanzjali, filwaqt li l-intolleranza immuni adattiva mistennija preżumibbilment hija modifikata b'mekkaniżmi ta' sovverżjoni immuni mikrobjali, ikkaratterizzati minn tolleranza immuni mmarkata, minkejja infjammazzjoni kronika smoldering. Ġerarkija ta 'passi ulterjuri ta' deregolamentazzjoni immuni se tirriżulta, li tilħaq il-qofol tagħha fil-problema ta 'defiċjenza kronika tal-kalċju b'aggravament tal-immunoregolazzjoni.

Endo- u Fagoċitosi huma Mtejba minn 1,25 (OH) 2D3 u Cathelicidin

1,25 (OH) 2D3 isaħħaħ l-endoċitożi permezz ta 'espressjoni tal-ġeni miżjuda ta' riċetturi ta 'assorbiment ta' antiġen, inklużi riċettur ta 'mannose u riċettur FC II (CD32) (74, 78). Il-fagoċitosi hija promossa minn titjib medjat ta' 1,25(OH)2D3-tal-maturazzjoni tal-makrofagi, produzzjoni liżosomali ta' fosfatasi tal-aċidu u superossidu tal-idroġenu (H2O2), u xenofaġija msaħħa (1, 5, 28, 50, 79). Għalkemm jippromwovi l-endoċitożi u l-fagoċitożi, 1,25 (OH) 2D3 inaqqas il-preżentazzjoni tal-antiġen, l-attivazzjoni taċ-ċelluli T, u t-tnixxija ta 'ċitokini pro-infjammatorji (80, 81). Il-kooperazzjoni ta '1,25 (OH) 2D3, cathelicidin u auto-xenophagy jottimizzaw in-newtralizzazzjoni tal-produzzjoni pro-infjammatorja ta' TNF- u nitric oxide indotta minn endotossini (42, 52, 75, 82).

1,25 (OH) 2D3 Induċi Ċelloli Dendritiċi Majelojdi li huma immunotolleranti u Ċelloli T Regolatorji

L-immunità innata u adattiva hija marbuta ma 'ċelluli dendritiċi (DCs) li orkestraw risponsi immuni adattivi u regolazzjoni anti-infjammatorja (56, 83, 84). Is-sottotipi DC l-aktar magħrufa huma ċelluli dendritiċi majelojdi (mDCs) u plasmacytoid (pDCs) (56, 83, 85). L-mDCs huma ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni (86) ​​u jġorru riċetturi tal-wiċċ li jorbtu l-antiġeni tal-grupp maġġuri tal-istokompatibilità (MHC) (83, 86, 87), kif ukoll riċetturi simili għall-MHCI, bħal bħala r-raggruppament tal-glikoproteini tal-membru tal-familja tal-proteina ta' differenzjazzjoni-1 (CD1d) (83). L-mDCs attivati ​​inixxu IL-12 (87, 88), u jinduċu popolazzjonijiet distinti taċ-ċelluli T bħal ċelluli Th1- għal ċelluli intraċellulari u Th17- għal patoġeni extraċellulari, u Th{{24} }}popolazzjonijiet b'ċelluli T regolatorji (Treg) għal patoġeni meqruda mhux kompletament (86, 87). Mingħajr attivazzjoni, mDCs huma dipendenti ħafna fuq 1,25 (OH) 2D3, li jinduċi tolleranza immuni sostanzjali (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). mDCS immaturi, għadhom mhux stimulati, u ċ-ċelloli prekursuri tagħhom jesprimu VDRs abbundanti, b'kuntrast ma 'mDCs stimulati. Għalhekk, mDCs aktar differenzjati, b'inqas espressjoni VDR, jippreservaw il-potenzjal difensiv meħtieġ tagħhom (56, 84, 88). Madankollu, anke fuq stimulazzjoni antiġenika, mDCs huma aktar tolleranti meta 1,25(OH)2D3 ikun preżenti (56, 84, 88, 89). It-tolleranza immunitarja indotta 1,25(OH)2D3-isseħħ permezz ta' regolazzjoni 'l isfel ta' molekuli pro-infjammatorji f'mDCs, bħal CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40, u l-CC motif chemokine ligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Barra minn hekk, molekuli immuni-inibituri huma regolati 'l fuq inkluż traskrizzjoni bħal immunoglobulina-3 (ILT3) u ligand tal-mewt programmat-1 (PDL-1) (56, 84). Bħala riżultat, l-mDCs inixxu inqas IL-12, iżda aktar IL-10 u fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni (TGF) (26, 56, 91), u b'hekk jippromwovu bidla minn Th17 u Th9 għal CD4 regolatorju flimkien ma' CD25 flimkien ma’ Tregs (3, 92, 93).

Tregs jesprimu riċetturi inibitorji miżjuda inklużi FOXP3 u antiġen limfoċitiku ċitotossiku-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Ta 'interess hija l-induzzjoni ta' tolleranza reċiproka osservata bejn DCs u Tregs (56, 96). Madankollu, l-induzzjoni ta' polarità Th2-sinifikanti minn 1,25(OH)2D3 ġiet ikkontestata reċentement (97). It-tolleranza taċ-ċelluli T 1,25(OH)2D3-indotta hija wkoll medjata minn azzjoni diretta fuq ċelluli T attivati ​​(26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 inaqqas l-attività proliferattiva taċ-ċelluli Th1 billi jnaqqas l-espressjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji bħal IL-2, IFN- , u TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 itejjeb ukoll is-sekrezzjoni taċ-ċelluli T ta' IL-4 u IL-13 (90) billi jinduċi l-istress u l-inibitur tat-traduzzjoni proteina cytidine cytidine-adenosine-adenosine-thymidine box motif (CCAAT )/ proteina omologa tal-proteina li tgħaqqad it-tisħiħ (EBP) (CHOP) (101, 102), u tinduċi fatturi importanti ta' traskrizzjoni Th2, bħal transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni-6, u proteina li torbot GATA, u CD 200 , molekula li tixbah lill-immunoglobulina fuq CD4 flimkien ma' limfoċiti T, li jinibixxi d-differenzazzjoni Th17 (103). It-tolleranza protettiva tal-mukuża hija wkoll indotta minn 1,25(OH)2D3 billi ttejjeb il-homing mukosali taċ-ċelloli dendritiċi immunoregolatorji (1, 28, 104-106). Stress u 1,25(OH)2D3-induzzjoni ta 'vitamina D-up-regulating protein (VDUP1) irażżan addizzjonalment limfoċiti pro-infjammatorji fil-lamina propria (107). B'kuntrast mal-mDCs, il-pDCs huma speċjalizzati għall-kontroll tal-virus permezz tas-sekrezzjoni tal-IFN (56, 84, 89). Huma jinduċu wkoll Tregs, iżda jidhru li huma indipendenti minn 1,25(OH)2D3 (56). pDCs jinduċu Tregs u tolleranza immuni adattiva f'diversi modi: i) permezz ta' regolazzjoni 'l fuq ta' ligand ko-stimulatorju induċibbli (ICOSL) bi jew mingħajr sekrezzjoni ta' indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) (84, 108), ii ) permezz ta' espressjoni rregolata 'l fuq ta' IL-27, IL-10, u TGF- 1-inibizzjoni medjata tal-polarizzazzjoni Th17 (84, 85), iii) permezz ta' sekrezzjoni tal-polypeptide intestinali vażoattiv (VIP) ) f'kundizzjonijiet bħal infjammazzjoni kronika u/jew awtoimmunità (109), u iv) minn thymic stromal lymphopoietin (TSLP) minn pDCs jew ċelluli epiteljali (84, 110). Tregs huma wkoll indotti mill-aċidu retinojku (84, 111).

Cathelicidin u ċelluli NK fl-Immunità Innata u Adattiva

Iċ-ċelloli NK huma attivati ​​b'kuntatt dirett DC/NK u jikkooperaw ma 'CD8 flimkien ma' ċelluli T ċitotossiċi (112, 113). Sinjali ta 'attivazzjoni ulterjuri b'mod bi-direzzjonali jistgħu jiġu riċevuti minn u jintbagħtu lil makrofaġi, lewkoċiti polimorfonukleari, limfoċiti T u B, ċelluli mast u epiteljali, jew bħala sinjali inibitorji minn Tregs (112, 114, 115, 116). Iċ-ċelloli NK inixxu peptidi antimikrobiċi bħal -defensin u cathelicidin (48, 115, 117) u jinduċu effetti anti-infjammatorji, immunoregolatorji (118), u immuno-memorja (112, 113, 115). Il-maturazzjoni u l-funzjoni tagħhom jiddependu mill-ambjent tas-sinjalar ambjentali (112-114, 118, 119). Madankollu, evalwazzjoni affidabbli in vivo tal-funzjonijiet taċ-ċelluli NK hija limitata minn kinetika taċ-ċelluli kumplessi u sinjali varjabbli mill-ambjent tal-madwar (114, 120, 121). Iċ-ċelloli effeturi NK 'eżawriti' ġew deskritti fi proċessi infettivi kroniċi (113). Minħabba dawn ir-relazzjonijiet kumplessi, l-effetti rrappurtati ta '1,25(OH)2D3 fuq ċelluli NK jibqgħu kontradittorji. Xi rapporti jiddeskrivu effetti inibitorji (122), b'attivazzjoni depressa taċ-ċelluli NK u ċitotossiċità fil-firien (123-125), tnaqqis fil-kimotassi taċ-ċelluli NK kontra l-eosinofili, u tnaqqis fis-sekrezzjoni ta' IL-8 indotta minn IL-15- ( 126). Oħrajn urew inibizzjoni tal-attivazzjoni taċ-ċelluli NK b'1,25(OH)2D3, iżda l-ebda inibizzjoni taċ-ċitotossiċità, b'inibizzjoni maqluba wara attivazzjoni immuni b'sekrezzjoni ta' IL-2 jew żieda ta' IL-2 eżoġena (127, 128) . B'kuntrast apparenti, ċitotossiċità msaħħa taċ-ċelluli NK ġiet osservata wara kura b'vitamina D3 attiva (calcitriol) f'pazjenti fuq l-emodijalisi (129). Iċ-ċitotossiċità NK mtejba lejn ċelluli tal-kanċer irriżulta minn żieda ta' cathelicidin indotta minn 1,25(OH)2D3- (46, 48). Effetti pożittivi indiretti fuq iċ-ċitotossiċità NK kienu medjati minn żieda kkaġunata minn 1,25(OH)2D3- tas-sintesi tal-glutathione (130, 131), u minn żieda kkaġunata minn 1,25(OH)2D3- ta 'extraċellulari livelli ta 'kalċju b'attività elevata ta' protein kinase C (PKC) u N alpha-benzyl-oxycarbonyl-L-lysine thiobenzyl ester (BLT) esterase (132). Barra minn hekk, id-divrenzjar u l-maturazzjoni taċ-ċelluli NK ġew miżjuda bl-espressjoni VDUP1, effett li jista 'jissaħħaħ aktar minn influss differenzjali tal-kalċju ċellulari (107, 133).

Ir-riċettur tal-Vitamina D u 1,25(OH)2D3 huma l-aktar importanti għaċ-ċelluli T NK Invarjanti

Iċ-ċelluli T NK jesprimu riċetturi speċifiċi għat-tip NK u T-cell (134, 135). Il-biċċa l-kbira taċ-ċelluli T NK jappartjenu għas-sottogrupp ta 'ċelluli T NK invarjanti, imsejħa wkoll ċelluli NK tal-klassi I (110, 136- 139), li jixbħu funzjonalment ta' Tregs aktar milli ċelluli NK (134, 135). Huma meqjusa bħala l-aktar essenzjali għall-bilanċ immuni ġenerali (134, 140, 141). It-terminu 'invarjanti' jirreferi għar-riċettur speċjali taċ-ċelluli T semi-invarjanti tagħhom (TCR), b'alfa invarjanti u katina beta ristretta (140). B'mod differenti miċ-ċelluli T konvenzjonali, huma kostituzzjonalment inixxu IL-4 u IFN- , u jkabbru s-sekrezzjoni malajr wara sfida immuni (134-136). IL-4 huwa importanti għall-attivazzjoni taċ-ċelluli B immuni (142) u jipprevjeni stimulazzjoni żejda immuni, infjammazzjoni kronika, u awtoimmunità (136). B'kuntrast, IFN- huwa importanti għat-tneħħija virali, aktar attivazzjoni immuni, difiża antimikrobika (143, 144), u maturazzjoni phagosome (52). Bħaċ-ċelluli NK, iċ-ċelluli T invarjanti NK jeżerċitaw attività kemm attivanti immuni kif ukoll immunoregolatorja, u jgħaqqdu funzjonijiet immuni intrinsiċi u adattivi permezz ta 'taħdit reċiproku u multi-dimensjonali (145-148). Huma jżidu r-risponsi taċ-ċelluli T ċitotossiċi CD8 flimkien ma 'l-induzzjoni ta' espressjoni CD70 fuq ċelluli dendritiċi (147). Iċ-ċelluli T NK invarjanti jikkonsistu f'diversi sottogruppi b'differenzi funzjonali (145, 146). L-għadd tagħhom jidher imnaqqas f'ċertu mard awtoimmuni (145, 146). Iċ-ċelluli T NK invarjanti huma konnessi sewwa mal-passaġġ tal-vitamina D (100, 136-139). L-iżvilupp u l-funzjoni ta 'prekursur taċ-ċelluli NK T invarjanti intra-timiċi doppji pożittivi jiddependu esklussivament fuq espressjoni VDR intra-timika u induzzjoni dipendenti fuq VDR tar-riċettur CD1d MHCI mhux klassiku (100, 136-139). CD1d huwa strutturalment assoċjat ma' 2-mikroglobulina, simili għar-riċettur MHCI (134, 140). Ir-riċettur CD1d jippreżenta awto-antiġeni, preferenzjali lipidi u glycolipids endoġeni (136, 138, 141). Iċ-ċelluli T NK invarjanti huma awtoreattivi, iżda mhux awtodistruttivi (134, 136-138).

Billi l-għażla agonista taċ-ċelluli T NK invarjanti titlesta fit-timus, il-maturazzjoni sħiħa titlesta fil-periferija fejn iċ-ċelluli T NK invarjanti jgħixu preferenzjali fil-fwied u l-milsa (140, 141, 143, 145). Matul il-passi speċifiċi ta 'differenzjazzjoni tagħhom, ċelluli T NK invarjanti jitilfu CD8, ħafna drabi wkoll CD4 ko-riċettur (100). Jibdew jesprimu riċetturi tan-nisel NK, bħall-attivazzjoni tar-riċettur tal-proteina integrali tal-membrana tat-tip II (NKG2D), membrital-familja Ly-49, u finalment il-markatur assoċjat maċ-ċelluli naturali killer (NK) NK1.1 (CD161) (138) u r-riċettur CD44 tal-memorja taċ-ċelluli T (137). Matul dawn il-passi ta 'maturazzjoni, jiġu akkwistati proprjetajiet immunoregolatorji bi protezzjoni kontra patoġeni, kanċer u awtoimmunità (145, 146). Interessanti, mhux biss 1,25 (OH) 2D3, iżda wkoll VDUP1 huwa meħtieġ għall-iżvilupp invarjanti taċ-ċelluli T NK (133). Studji fuq ġrieden b'VDR knocked-out żvelaw numri mnaqqsa ta' ċelluli T NK invarjanti u sekrezzjoni mnaqqsa ta' IFN- u Il-4 wara sfida ta' antiġen (100, 136, 149, 150). Il-maturazzjoni taċ-ċelluli kienet kompromessa, bl-inkapaċità li tirregola r-riċetturi CD44 plus u NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Il-ġrieden tat-tip selvaġġ defiċjenti tal-Vitamina D3-kienu mnaqqsa numri ta 'ċelluli T NK invarjanti minħabba żieda fl-apoptosi fit-timu, iżda wara li s-supplimentazzjoni tal-vitamina D3 kellha funzjoni ċellulari kważi normali (100, 106, 138, 150). Madankollu, is-sostituzzjoni ta '1,25 (OH) 2D3 ma rrestawratx kompletament in-numri ta' ċelluli T NK invarjanti, effett saħansitra trasferit lill-frieħ tagħhom, possibbilment minħabba bidliet epiġenetiċi indotti minn defiċjenza ta 'vitamina D3 (150). Kemm l-annimali b'defiċjenza tal-VDR kif ukoll tal-vitamina D kienu suxxettibbli li jiżviluppaw mard infjammatorju tal-musrana u enċefalomjelite indotta b'mod sperimentali (32, 100, 106, 149).

Iċ-Ċelloli TCR CD8 intra-epiteljali huma Ċelloli tal-Mukoża tal-musrana ekwivalenti għal ċelluli T NK Invarjanti u Essenzjali għall-Bilanċ Immuni Lokali

Fl-epitelju tal-musrana, instab li popolazzjoni taċ-ċelluli tixbaħ funzjonalment ċelluli T NK invarjanti (32, 100, 106, 136). Jiżviluppaw ukoll mill-istess ċellula prekursur NK T invarjanti intra-timiku. Bħal ċelluli T NK invarjanti, jiddependu fuq l-għażla ta 'agonist intra-timiku, huma awto-reattivi mingħajr awto-distruzzjoni, u juru fenotipi ta' ċelluli regolatorji jew tal-memorja (32, 100). B'kuntrast maċ-ċelluli T NK invarjanti, jesprimu katina CD8 plus omodimerika speċifika għall-imsaren fil-preżenza ta' IL-15 (152), u huma identifikati bħala TCR flimkien ma' CD8 flimkien ma' limfoċiti intraepiteliali (100, 106, 136) . Il-mukuża tal-imsaren ta 'annimali VDR-knockout fiha biss nofs ċelluli CD8 plus, u l-limfoċiti intraepiteliali CD4/CD8 huma totalment assenti, preżumibbilment minħabba homing imsaren fallut (3, 100, 106, 136).

Iċ-ċelluli B attivati ​​Express VDR, u l-Interazzjonijiet taċ-ċelluli B taċ-ċelluli B/NK invarjanti jimmodulaw ir-risponsi immuni

Iċ-ċelluli B attivati, bħal ċelluli T attivati, jesprimu VDR. Medjati mir-riċettur taċ-ċelluli B speċifiċi għall-antiġen tagħhom, il-limfoċiti B jippreżentaw ukoll antiġeni u jappoġġjaw il-fagoċitosi (153, 154). Fl-aħħarnett, ċelluli B attivati ​​inixxu cathelicidin, u bl-interazzjoni ma '1,25(OH)2D3 u cathelicidin, jikkontribwixxu għal difiża u bilanċ immuni ottimali (155, 156). 1,25 (OH) 2D3 jinibixxi direttament il-proliferazzjoni taċ-ċelluli B billi jistabbilizza l-inibitur tal-kinase p27 dipendenti fuq iċ-ċiklin (157). Jinibixxi wkoll id-divrenzjar taċ-ċelluli B tal-memorja 'wara l-bidla' u ċ-ċelluli tal-plażma u jnaqqas il-produzzjoni u s-sekrezzjoni ta' immunoglobulina, eż. billi jinibixxi s-sinjalar CD40 (56, 157, 158), partikolarment ta' IgE (158). 1,25(OH)2D3 jippromwovi l-apoptosi tal-limfoċiti B, is-sekrezzjoni ta' IL-10, u l-espressjoni ta' CCR10 (56, 157). Ta' importanza, ġew irrappurtati diversi tipi ta' interazzjonijiet taċ-ċelluli B/ċelluli T NK invarjanti. L-ewwelnett, ċelluli T NK invarjanti jappoġġjaw il-produzzjoni ta 'antikorpi taċ-ċelluli B u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli B tal-memorja, anke mingħajr għajnuna taċ-ċelluli T CD4- (159). It-tieni nett, ċelluli T NK invarjanti jnaqqsu l-proliferazzjoni u jippromwovu l-apoptożi ta' ċelluli B żona marġinali B (MZBs) li jesprimu CD1d- u IL-18- awto-reattivi tal-milsa li għandhom potenzjal awtoimmuni innat (160-163). It-tielet nett, ċelluli T NK invarjanti jtejbu l-proliferazzjoni ta 'ċelluli B follikulari immunoregolatorji (162), filwaqt li bil-maqlub, MZBs u DCs jattivaw ċelluli T NK invarjanti (164). Barra minn hekk, espressjoni għolja tal-wiċċ ta 'CD1d fuq ċelluli B immaturi tidher essenzjali għall-proliferazzjoni u d-divrenzjar ta' ċelluli T NK invarjanti (165). Pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku (SLE) għandhom difett ta' trasport subċellulari speċifiku għaċ-ċelluli B ta' CD1d li jikkawża ammonti mnaqqsa ta' CD1d tal-wiċċ. Huma għandhom ukoll numri mnaqqsa ta' ċelluli T NK invarjanti bi stimulazzjoni imnaqqsa ta' IL-2 u sekrezzjoni mnaqqsa ta' IFN- u TNF-, filwaqt li s-sekrezzjoni ta' IL{-10 tiżdied (165). Dan id-difett tat-trasport ma nstabx f'ċelloli immuni oħra. Difett intrinsiku invarjanti taċ-ċelluli NK T ġie eskluż f'dawn l-esperimenti. Għal raġunijiet mhux magħrufa, l-espressjoni normali tal-wiċċ CD1d fuq tipi oħra ta 'ċelluli, bħal timoċiti kortikali, żona tal-mantell tal-lymph node, u MZBs tal-milsa, u monoċiti ta' mistrieħ ma setgħux jikkumpensaw għal dan id-difett intrinsiku taċ-ċelluli B speċifiċi għal SLE (165). L-aktar interessanti, pazjenti b'SLE li rrispondew għat-trattament b'rituximab urew karatteristiċi CD1d restawrati f'ċelluli B CD1dhi immaturi u normalizzazzjoni ta 'numri, attivazzjoni u funzjoni ta' ċelluli T NK invarjanti (165).

Diskussjoni

Kif muri hawn, il-livelli tal-vitamina D3, il-metaboliżmu u l-immunoreattività fiżjoloġika huma relatati intimament. Livelli u attivitajiet insuffiċjenti ta 'D3 jistgħu jikkawżaw disregolazzjoni immuni, li jirriżultaw f'diversi mard, u jistgħu jinfluwenzaw b'mod negattiv il-kors ta' varjetà ta 'mard. Is-sintomi inizjali ta 'livelli baxxi ta' 25OHD3 huma għeja intermittenti u infezzjonijiet rikorrenti li jbattu staġjonalment jew wara l-vaganzi. B'mod insidjuż, is-sindromu ta 'għeja kronika jista' jiżviluppa maż-żmien, tipikament promoss minn kundizzjonijiet tal-ħajja stressanti u eżawrjenti, infezzjonijiet, korrimenti trawmatiċi jew tossiċi. Karatteristiċi tas-sindromu ta 'għeja kronika/myalgic

l-enċefalopatija (CFS/ME) huma għeja severa u diżattivanti, assenza ta’ deni minkejja telqa ġenerali li tixbaħ infezzjoni akuta, u aggravament ta’ diżabilitajiet funzjonali kkaġunat minn sforz, kif ukoll ħafna sintomi addizzjonali, b’mod partikolari uġigħ ġeneralizzat, disturbi fl-irqad, u skumdità gastrointestinali. Ħsara ovvja fl-organi hija nieqsa, filwaqt li jipprevalu sintomi depressivi reattivi. Il-bidla tas-sintomi għall-fibromyalgia (FMS) tidher li hija r-regola meta l-pazjenti jikbru fl-età. Tipikament, FMS hija korrelata ma 'disturbi skeletriċi kroniċi ta' attività infjammatorja baxxa u uġigħ newropatiku. Madankollu ħafna nies ma jakkwistawx CFS/ME jew FMS. Huma jsofru minn mard ċar li suppost ikun ikkawżat minn defiċjenza jew insuffiċjenza tal-vitamina D3. Normalment, l-għeja ta 'diżabbiltà takkumpanja mard infjammatorju kroniku u awtoimmuni, kif ukoll kanċer, filwaqt li għeja inqas severa hija ġeneralment irrappurtata minn pazjenti b'deġenerazzjoni kronika tat-tessut. Ġie osservat ukoll għeja kronika severa f'mard psikjatriku. Ħafna drabi, il-pazjenti jqisu l-għeja bħala l-aktar sintomi ta’ diżabilità fost is-sintomi l-oħra kollha tal-marda. Għalkemm qed joħorġu ħjiel li 25OHD3 baxx jista 'jikkawża għeja kronika, stil ta' ħajja u mġiba mibdula jispjegawha wkoll, b'mod partikolari fir-rigward ta 'pazjenti li jidhru depressivi jew eżawriti. Barra minn hekk, il-kejl tal-għeja kronika huwa suġġettiv ħafna.

Madankollu, id-dijanjosi ta 'dipressjoni jew eżawriment hija wkoll suġġettiva, b'mod partikolari meta d-dijanjosi differenzjali ta' CFS/FMS jew FMS ma titqiesx. B'kuntrast, f'mard infjammatorju kroniku, awtoimmuni jew malinn, it-tobba japprezzaw l-għeja bla dubju bħala li hija kkaġunata mill-mard. Sabiex jingħeleb il-preġudizzju tas-soltu kontra l-għeja kronika, għandu jitqies li l-infjammazzjoni tista 'mhux biss tinduċi għeja, iżda wkoll alterazzjoni tal-funzjoni mitokondrijali, awto/ksenofaġija, jew akkoppjar ta' eċċitazzjoni-metaboliżmu minħabba ħażniet ta 'kalċju subċellulari mnaqqsa (22, 166, 167). Fortunatament, numru dejjem jikber ta 'awturi jirrikonoxxu l-importanza tal-vitamina D fl-immunoregolazzjoni (168-180). Studji epidemjoloġiċi jirrappurtaw korrelazzjoni bejn livell insuffiċjenti ta’ 25OHD3 u diversi mard immuni, bħal infezzjonijiet pulmonari kroniċi (168-170), sklerożi multipla (171-174), SLE (175, 180), dijabete, u kardjovaskulari mard (22, 176), u kanċer (7, 177-179). Barra minn hekk, livelli baxxi ta '25OHD3 u immunoreattività elevata kontra l-virus Epstein-Barr instabu qabel il-bidu ta' sklerożi multipla (171), u nstabet up-regulation ta 'VDR u CYP27B1 f'leżjonijiet attivi (174). Livelli baxxi ta '25OHD3 kienu wkoll korrelati ma' rikorrenza ta 'leżjonijiet infjammatorji spinali (172), u sopravivenza mnaqqsa fil-kanċer tal-ovarji (179). Instabu varjazzjonijiet ġenetiċi fl-enzimi tal-passaġġ tal-vitamina D li jżidu r-riskju għal sklerożi multipla (173), u karċinoma tat-tirojde differenzjata (178). Livelli baxxi ta' 25OHD3 kienu wkoll prevalenti f'pazjenti b'FMS u CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). B'kuntrast ma' dawn l-istudji epidemjoloġiċi, studji ta' intervent għadhom rari u ta' daqs żgħir. Wara sena ta' kura b'2,000 IU (50 ug)/kulkalċiferol kuljum, markaturi infjammatorji u emostatiċi u attività tal-mard fl-SLE tjiebu (180).

Dan huwa l-prodott tagħna għal kontra l-għeja! Ikklikkja l-istampa għal aktar informazzjoni!

Doża ta' 800 IU (20 ug) cholecalciferol/jum applikata għal 2.5-10 xhur tejbet l-għeja f'pazjenti b'myasthenia gravis (10). Ir-riżultati tar-riabilitazzjoni tjiebu wara suppliment tal-vitamina D f'dawk b'mard multipli (16). 4,000 IU (100 μcg) cholecalciferol/jum għal sena naqqas l-infezzjonijiet rikorrenti tal-passaġġ respiratorju b'mod sinifikanti (169). B'mod importanti, studju pilota wera funzjoni ossidattiva mitokondrijali mtejba b'mod ċar wara n-normalizzazzjoni tal-livelli ta' 25OHD3 fi 12-il pazjent b'defiċjenza severa ta' vitamina D3-b'għeja kronika u mijopatija (166). Madankollu, studji ta 'intervent kbar u evidenza ċara għall-utilità tat-trattament tal-vitamina D3 għadhom neqsin. Kawża waħda ta 'riluttanza ovvja biex isiru studji intervent akbar tista' tkun id-dibattitu li għaddej u l-inċertezza ġenerali dwar id-dożi u l-effetti sekondarji possibbli tat-trattament tal-vitamina D3. Dijanjosi f'waqtha ta 'defiċjenza jew insuffiċjenza ta' vitamina D3 sottostanti u trattament adegwat, anke fl-istadju ta 'għeja kronika mhux spjegata, hija ġġustifikata. Il-kejl tal-livelli tad-demm tal-prekursur 25OHD3 huwa faċli u kost-effettiv. B'kuntrast, livell elevat tal-metabolit attiv 1,25(OH)2D3 ma jindikax biżżejjed vitamina D iżda jista 'jkun ħjiel importanti għal defiċjenza tal-kalċju, preżumibbilment assoċjata ma' awtoimmunità (2).

Is-suffiċjenza hija definita bħala livelli ta' 25OHD3 'l fuq minn 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Livelli ta' 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) jindikaw insuffiċjenza, dawk taħt l-10 ng/ml (25 nmol/l) defiċjenza ċara. It-terapija hija daqstant faċli. Cholecalciferol jista 'jiġi applikat oralment, u sostituzzjoni kontinwa ta' kuljum hija rakkomandata. Id-doża terapewtika tvarja minn 4,000 sa 10,000 IU (100-250 ug)/jum. Dożi ogħla ta' madwar 10,000 IU/jum, u minerali konkorrenti, jew sostituzzjoni oħra ta' kofattur huma ġġustifikati sabiex tingħeleb ir-reżistenza eventwali tal-vitamina D3, bħal f'defiċjenza tal-kalċju. B'kuntrast ma 'mediċini normalment rakkomandati għal mard infjammatorju kroniku, awtoimmuni jew malinn, cholecalciferol huwa rħas ħafna. Trattament bikri ta 'għeja kronika u infezzjonijiet rikorrenti jistgħu jipprevjenu CFS/ME sħiħa. L-elevazzjoni tal-livelli ta '25OHD3 fl-istadji bikrija tal-mard tista' ttejjeb il-kors, u tqassar iż-żmien meħtieġ għat-terapija ta 'induzzjoni, u b'hekk tnaqqas l-ispejjeż totali tat-trattament. Effetti sekondarji ta 'ħsara, ħafna drabi ta' theddida għall-ħajja, ta 'komposti bijoloġiċi, ċitostatiċi jew immunosoppressivi moderni jistgħu jiġu evitati jew għall-inqas imnaqqsa. L-inċidenza ta' rikaduta u r-reżistenza għat-trattament jistgħu jonqsu, kif ukoll il-piż tal-mard, u l-ispejjeż tat-terapija. Madankollu, l-utilità u l-kosteffettività tal-ko-trattament tal-vitamina D3 jeħtieġu aktar investigazzjoni minn studji kliniċi b'qawwa għolja u ddisinjati bir-reqqa.

Referenzi

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL, u Hewison M: Vitamina D fid-difiża tar-rispons immuni uman. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ, u Proal AD: Metaboliti tal-Vitamina D bħala markaturi kliniċi f'mard awtoimmuni u kroniku. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH u Cantorna MT: Mogħdijiet konverġenti jwasslu għal produzzjoni żejda ta' IL-17 fin-nuqqas ta' sinjalazzjoni ta' vitamina D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Mard coeliac tal-adulti: Il-preżentazzjonijiet rewmatiċi huma komuni. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamina D u s-sistema immuni: Perspettivi ġodda fuq tema antika. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF u Chen TC: Defiċjenza ta' Vitamina D: Problema dinjija b'konsegwenzi fuq is-saħħa. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N, and Bruera E: Rapport preliminari: Defiċjenza ta 'Vitamina D f'pazjenti bil-kanċer avvanzati b'sintomi ta' għeja jew anoreksja. Onkologu 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK, u Fischer PR: Insuffiċjenza tal-ħadid u ipovitaminożi D f'adolexxenti b'għeja kronika u intolleranza ortostatika. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M u Thurgood S: Livelli ta' idrossivitamina D fis-serum 25- fis-sindromu ta' għeja kronika: Stħarriġ retrospettiv. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I u Punga AR: Defiċjenza ta 'Vitamina D f'pazjenti b'myasthenia gravis u titjib fl-għeja wara supplimentazzjoni ta' vitamina D3: Studju pilota. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Reviżjoni ta 'uġigħ mijofascial u fatturi fibromyalgia li jippromwovu l-persistenza tagħhom. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Katjoni divalenti, ormoni, psyche, u soma: Erba 'rapporti ta' każijiet. Fi: Sindromu ta 'Għeja Kronika. Reviżjonijiet Kritiċi u Avvanzi Kliniċi. De Meileir K u Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. pp. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G, u Gates F: Densità tal-għadam u kompożizzjoni tal-ġisem f'nisa żgħażagħ b'għeja kronika. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S, u Lagerløv P: Stat ta 'Vitamina D f'pazjenti b'uġigħ muskuloskeletali, għeja, u uġigħ ta' ras: Studju deskrittiv trasversali fi prattika ġenerali multi-etnika fin-Norveġja. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Riżoluzzjoni ta' ipersomnja wara l-identifikazzjoni u t-trattament ta' defiċjenza ta' vitamina D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM u Holick MF: Vitamina D u riabilitazzjoni: Titjib tar-riżultati funzjonali. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS u Hewison M: Aġġornament fil-Vitamina D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ, u Seth T: Vitamina D u assorbiment tal-kalċju intestinali. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS, u Hewison M: Lura lejn il-futur: Ħarsa ġdida lejn il-vitamina D "antika" J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC u Jurutka PW. Riċettur tal-vitamina D nukleari: ligandi naturali, funzjoni ta 'struttura molekulari, u kontroll traskrizzjoni ta' ġeni vitali. Fi: Vitamina D. It-Tielet Edizzjoni. Feldman D, Pike JW u Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 137-170, 2011.

21 Morris HA u Anderson PH: Azzjonijiet awtokrini u parakrini tal-vitamina D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M u Cross HS: Mard kroniku relatat ma' vitamina D u insuffiċjenza tal-kalċju: Patofiżjoloġija molekulari u ċellulari. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT u Norman AW. Vitamina D sterol/VDR dinamika konformazzjonali u azzjonijiet nongenomic. Fi: Vitamina D. It-Tielet Edizzjoni. Feldman D, Pike JW u Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Inkarigi ġodda għal riċettur diġà okkupat. Endokrinoloġija 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW u Meyer MB: Ir-riċettur tal-vitamina D: Paradigma ġodda għar-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni b'1,25-Dihydoxyvitamin D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamina D u l-intrakrinoloġija tal-immunità intrinsika. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamina D u azzjonijiet molekulari fuq is-sistema immuni: Modulazzjoni ta 'innate u awtoimmunità. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Ir-rwol tal-vitamina D fl-immunità intrinsika: attività antimikrobika, stress ossidattiv, u funzjoni ta 'barriera. Fi: Vitamina D. It-Tielet Edizzjoni. Feldman D, Pike JW u Adams JS (eds.) New York, Academic Press, pp. 1811-1823, 2011.

29 Abjad JH. Vitamina D u immunità intrinsika. Fi: Vitamina D. It-Tielet Edizzjoni. Feldman D, Pike JW u Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N u Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} u -12 huma kritiċi għal Ca2 dipendenti fuq il-vitamina D flimkien mal-assorbiment bejn l-enteroċiti. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M, u Li YC: Rwol ġdid tar-riċettur tal-vitamina D fiż-żamma tal-integrità tal-barriera tal-mukuża intestinali. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamina D u funzjoni immuni tal-mukuża. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S u Zlotogorsky A: Kontrolli endokrinali tal-espressjoni tal-keratina. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN u Slominski AT: 20-Hydroxyvitamin D3, prodott tal-idrossilazzjoni tal-vitamina D3 minn cytochrome P450scc, jistimula d-divrenzjar tal-keratinocyte. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E, u Ravid A: Ir-rispons infjammatorju tal-keratinoċiti u l-modulazzjoni tiegħu mill-vitamina D: Ir-rwol tal-mogħdijiet tas-sinjalar MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A, and Koren R: Up-regulation of MMP- 9 productions by TNF in keratinocytes and its attenuation by vitamina D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R, u Ravid A: Il-Vitamina D tipproteġi l-keratinoċiti minn effetti ta 'ħsara tar-radjazzjoni jonizzanti. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R u Ravid A: Mewt taċ-ċelluli programmat ta 'keratinoċiti stressati u l-inibizzjoni tiegħu mill-vitamina D: Ir-rwol tal-mogħdijiet tas-sinjalar tal-mewt u s-sopravivenza. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A, u Ravid A: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 jaġixxi direttament fuq limfoċiti umani u jinterferixxi mar-rispons ċellulari għall-interleukin-2. Immunofarmakoloġija 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Il-mogħdija tal-peptide antimikrobjali tal-vitamina D u r-rwol tagħha fil-protezzjoni kontra l-infezzjoni. Microbiol Futur 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H, u Gudmundsson GH: Il-peptidi antimikrobiċi u kimotattiċi umani LL-37 u alpha-defensins huma espressi minn popolazzjonijiet speċifiċi ta' limfoċiti u monoċiti. Demm 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C, u Bals R: Il-peptide antimikrobiku LL-37 jimmodula r-rispons infjammatorju u tad-difiża tal-host tan-newtrofili umani. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH u Agerberth B: Peptidi antimikrobiċi importanti fl-immunità innata. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y u Agerberth B: Ir-rwol tal-peptide multifunzjonali LL-37 fid-difiża tal-ospitanti. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O, u Oppenheim JJ: Ir-rwol tal-peptidi u l-proteini antimikrobiċi tal-mammiferi fil-qawmien tad-difiżi innati tal-ospitanti u l-immunità adattiva. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Peptidi tad-difiża tal-Ospitanti_Pont bejn ir-risponsi immuni innati u adattivi. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ, u Hancock RE: Proprjetajiet immunomodulatorji ta 'defensins u cathelicidins. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD, u Gallo RL: Il-peptide ta 'difiża ospitanti cathelicidin huwa meħtieġ għas-soppressjoni tat-tkabbir tat-tumur medjata minn ċelluli NK. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR u Spector SA: L-induzzjoni tal-awtofaġija mill-vitamina D tinibixxi kemm il-Mycobacterium tuberculosis kif ukoll il-virus tal-immunodefiċjenza umana tat-tip 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F u Malaguarnera L: Vitamina D3: A immune-modulator utli. Immunoloġija 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM, u Nizet V: ClpX jikkontribwixxi għar-reżistenza u l-virulenza tal-peptidi tad-difiża intrinsika fenotipi ta' Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR, u Modlin RL: Vitamina D hija meħtieġa għall-attività antimikrobika medjata minn IFN- -tal-makrofaġi umani. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C u Winkler S: Modulazzjoni tal-espressjoni tar-riċetturi IgA, IgE, u IgG Fc fuq fagoċiti mononukleari umani b'1 ,25-dihydroxyvitamin D3, u ċitokini. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L, u Fanger MW: L-espressjoni ta' riċetturi għal IgA fuq monoċiti umani u ċelluli HL-60 ittrattati bil-kalċitriol. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF u Fanger MW: Funzjoni effettur medjata minn IgA taċ-ċelluli HL-60 wara trattament b'calcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kontroll tal-immunità adattiva minn agonisti tar-riċetturi tal-vitamina D. Fi: Vitamina D. It-Tielet Edizzjoni. Feldman D, Pike JW u Adams JS (eds.). New York, Academic Press, pp. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z, u Yoshie O: 1,25-dihydroxyvitamin D3 jinduċi espressjoni CCR10 f'ċelluli B umani li jiddifferenzjaw b'mod terminali. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V u Levine B: Awtofaġija, immunità, u adattamenti mikrobiċi. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autophagy bħala paradigma ta 'immunità intrinsika: Tespandi l-ambitu u r-repertorju ta' riċetturi ta 'rikonoxximent tal-mudell. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G u Levine B: Autophagy u r-rispons għall-istress integrat. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I u Codogno P: Autophagy fis-saħħa u l-mard. 1. Regolament u sinifikat tal-awtofaġija: Ħarsa ġenerali. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE u Lee HK: Awtofaġija fir-rikonoxximent innat tal-patoġeni u l-immunità adattiva. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B u Kroemer G: Autophagy fil-patoġenesi tal-marda. Ċellula 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S u Sun J: Vitamina D, riċettur tal-vitamina D, u makroawtofaġija fl-infjammazzjoni u l-infezzjoni. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW u Levine B: Awtofaġija fis-saħħa u l-mard tal-bniedem. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F u Jäättelä M: Vitamina D analog EB1089 triggers dramatic lysosomal changes and beclin 1- mewt taċ-ċelluli awtofaġika medjata. Id-Differenzjazzjoni tal-Mewt taċ-Ċelluli 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: proteina kinase attivata bl-AMP. Regolatur universali tal-awtofaġija. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S u Macleod KF: Autophagy: Mekkaniżmi ċellulari u molekulari. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W, u He YW: Makroawtofaġija fl-iżvilupp u l-funzjoni tal-limfoċiti T. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N, u Lafont F: Ubiquitylation u awtofaġija fil-kontroll ta 'infezzjonijiet batteriċi u risponsi relatati. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M u Klein L: Autophagy u edukazzjoni taċ-ċelluli T fit-timu: Kul lilek innifsek biex tkun taf lilek innifsek. Ċiklu taċ-Ċelloli 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D, u Golab J: mogħdijiet proteolitiċi involuti fil-modulazzjoni tal-livelli CD20. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S u Philpott DJ: Il-proteini Nod jgħaqqdu s-sensing tal-batterji u l-awtofaġija. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K, u Reiner NE: Analiżi kwantitattiva tal-fużjoni phagolysosome f'ċelloli intatti: Inibizzjoni minn lipoarabinomannan mikobatterjali u salvataġġ minn 1 ,25-Dihydroxyvitamin D{{3} }phosphoinositide 3- kinase pathway. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM, u Jo EK: Il-Vitamina D3 tinduċi awtofaġija f'monoċiti/makrofaġi umani permezz ta' cathelicidin. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 jgħaqqad l-awtofaġija, l-apoptożi u d-divrenzjar. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Regolament negattiv ta 'awtofaġija. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV, u Narayanan PR: Effett ta 'vitamina D3 fuq il-potenzjal fagoċitiku ta' makrofaġi b'mycobacterium tuberculosis ħaj u rispons limfoproliferattiv fit-tuberkulożi pulmonari. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y u Bar-Shavit Z: Indeboliment tad-differenzazzjoni makrofaġi derivata mill-mudullun f'defiċjenza ta' vitamina D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C, u Mathieu C: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inaqqas il-kapaċità infjammatorja u stimulatorja taċ-ċelluli T tal-makrofaġi permezz ta' mekkaniżmu dipendenti IL-10-. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N u Levy RB: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 jistimula l-fagoċitosi iżda irażżan l-espressjoni tal-antiġen HLA-DR u CD13 fil-fagoċiti mononukleari umani. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM, u Stephens DS: Peptidi antimikrobiċi u endotossina jinibixxu r-rilaxx ta 'ċitokini u ossidu nitriku iżda jamplifikaw ir-rispons tal-fqigħ respiratorju f'makrofaġi umani u murini. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V, u Banchereau J: Ċelloli dendritiċi u ċitokini f'mard infjammatorju u awtoimmuni tal-bniedem. Fattur tat-Tkabbir taċ-Ċitokini Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R u Hu J: Rwol taċ-ċelloli dendritiċi fl-induzzjoni ta 'ċelluli T regolatorji. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K u Nussenzweig M: Funzjoni taċ-ċelluli dendritiċi in vivo matul l-istat fiss: Rwol fit-tolleranza periferali. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S u Agarwal SS: Il-paradigma taċ-ċitokini Th1 u Th2. Ir-rilevanza tiegħu għall-awtoimmunità u l-allerġija. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, u Walter P. Is-sistema immuni adattiva. Fi: Bijoloġija Molekulari taċ-Ċellola. Anderson M u Granum S (eds.). New York, Garland Science, pp. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C, u Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) ixekkel il-maturazzjoni ta' ċelluli dendritiċi immaturi attivi għal kollox minn monoċiti. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS u Steinbrink K: Ċelloli dendritiċi toleroġeniċi fis-saħħa u l-mard: Ħabib u ghadu! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J, u Yong VW: Predominanza tal-polarizzazzjoni Th2 mill-vitamina D permezz ta' mekkaniżmu dipendenti STAT6-. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K, u Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 u Interleukin-2 jikkombinaw għal jinibixxi l-produzzjoni taċ-ċelluli T ta 'ċitokini infjammatorji u jippromwovi l-iżvilupp ta' ċelluli T regolatorji li jesprimu CTLA-4 u FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S u Lombardi G: Serje ta' mini-reviżjoni translazzjonali fuq ċelluli Th17: Induzzjoni tal-produzzjoni ta' interleukin-17 minn ċelluli T regolatorji. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W, u Pieber TR: Supplimentazzjoni ta 'Vitamina D u ċelluli T regolatorji f'suġġetti apparentement b'saħħithom: Trattament ta' Vitamina D għal mard awtoimmuni? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Ċelloli T regolatorji: diversi fenotipi integrali għall-omeostasi u s-soppressjoni immuni. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC, u Schultze JL: Ċelloli dendritiċi regolatorji: Hemm aktar minn sempliċi attivazzjoni immuni. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S, u Enk AH: Interazzjoni ta 'ċelluli T regolatorji ma' ċelluli li jippreżentaw l-antiġen fis-saħħa u l-mard. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , u Kolls JK: Vitamina D3 attenwa r-risponsi Th2 għal Aspergillus fumigatus immuntat minn CD4 flimkien ma 'ċelluli T minn pazjenti bil-fibrożi ċistika b'aspergillosi bronkopulmonari allerġika. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N u Geisler C: Il-Vitamina D tikkontrolla s-sinjalar tar-riċettur tal-antiġeni taċ-ċelluli T u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T umani. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O u Peterlik M: Effetti regolatorji ta' 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 fuq il-produzzjoni taċ-ċitokini tal-limfoċiti tad-demm periferali tal-bniedem. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Għaliex iċ-ċelluli T jesprimu r-riċettur tal-vitamina D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y u Dong C: Il-Vitamina D irażżan il-produzzjoni ta 'ċitokini Th17 billi tinduċi espressjoni ta' proteina omologa C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S u Youssef S: 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) ittejjeb l-awtoimmunità Th17 permezz modulazzjoni traskrizzjonali ta' interleukin- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A, u Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihydroxyvitamin D3 jippromwovi l-espressjoni CD200 minn ċelluli T periferali u residenti fil-passaġġ tan-nifs tal-bniedem . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D u Daynes RA: TLR ligands li jistimulaw il-metaboliżmu tal-vitamina D3 f'ċelluli dendritic murini attivati ​​jistgħu jiffunzjonaw bħala adjuvants mukosali effettivi għal vaċċini mogħtija taħt il-ġilda. Vaċċin 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM, u Chumakov KM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 issaħħaħ ir-risponsi immuni sistemiċi u mukosali għal vaċċin tal-poljovirus inattivat fil-ġrieden. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V, u Cantorna MT: Nuqqas ta 'homing taċ-ċelluli T, limfoċiti intraepiteljali CD4/CD8 mnaqqsa, u infjammazzjoni fl-imsaren tal-ġrieden KO tar-riċetturi tal-vitamina D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR, and Choi I: Diverse functions of VDUP1 in cell proliferation, differentiation, and diseases. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F u Grohmann U: L-użu ta 'għodda antika għat-tqabbid u t-tixrid tat-tolleranza immuni: IDO bħala induttur u amplifikatur tal-funzjonijiet regolatorji taċ-ċelluli T. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Jiġġenera ċelluli dendritiċi toleroġeniċi b'newropeptidi. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G u Rescigno M: Iċ-ċelloli dendritiċi jipproduċu TSLP li jillimitaw id-divrenzjar taċ-ċelloli Th17, irawmu l-iżvilupp Treg, u jipproteġu kontra l-kolite. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Molekuli ta' sinjalar ta' tolleranza. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F, u Münz C: funzjonijiet mhux ċitotossiċi taċ-ċelloli naturali killer: Restrizzjoni diretta tal-patoġenu u assistenza għall-immunità adattiva. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM u Ugolini S: Immunità innata jew adattiva? L-eżempju ta 'ċelluli qattiel naturali. Xjenza 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ, u Nutt SL: L-interazzjonijiet ta 'ċitokini multipli jikkontrollaw il-maturazzjoni taċ-ċelluli NK. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M u Cavaillon JM: Ċelloli naturali qattiel (NK) fl-immunità innata antibatterika: anġli jew xjaten? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L, u Vivier E: Natural-killer cells and dendritic cells: "l'union fait la force". Demm 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L, u Liberman UA: 1,25(OH)2D3 iżid iċ-ċitotossiċità u l-eżoċitożi fiċ-ċelloli qattiel attivati ​​mil-limfokini. Mol Cell Endocrinol 96 (1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M u Polić B: Regolament tal-funzjoni taċ-ċelluli immuni u d-differenzazzjoni mir-riċettur NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM u Khakoo SI: Interazzjonijiet KIR/HLA u immunità patoġenika. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Nistgħu verament inkunu nafu jekk xi ħaġa ta' stress iżidx jew inaqqasx l-attività taċ-ċelluli naturali killer? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L, u Ben-Eliyahu S: PGE(2) irażżan l-attività NK in vivo direttament u permezz ta’ ormoni adrenali: Effetti li ma jistgħux jiġu riflessi minn valutazzjoni ex vivo taċ-ċitotossiċità NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Rwol immunomodulatorju ta' 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ, u Borelli A: Attività tal-qattiela naturali fir-rickets privatjali sperimentali. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inibizzjoni taċ-ċellula qattiel naturali tal-bniedem u ċ-ċitotossiċità taċ-ċellula qattiel attivata b'limfokini u d-differenzazzjoni mill-vitamina D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C u Demignon J: Effett ta' calcitriol fuq iċ-ċitotossiċità tal-limfoċiti tad-demm periferali. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE u Lefebvre P: Modulazzjoni ta 'kemotassi ta' eosinophil indotta awtokrina taċ-ċelluli NK permezz ta 'kimotassi ta' eosinophil indotta minn interleukin-15 u vitamina D3: Crosstalk possibbli NKeosinophil permezz ta' IL-8 fil-patofiżjoloġija allerġika rinite. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F, u Durantez A: Regolamentazzjoni taċ-ċitotossiċità naturali killer minn 1,25- Dihydroxyvitamin D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T, u Uchino H: 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 issaħħaħ ir-regolazzjoni 'l fuq tar-riċettur ta' interleukin-2 (p55) mill-interleukin-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J u Solana R: Effett tal-kalċitriol fuq ċelluli naturali killer minn suġġetti hemodialyzed u normali. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P, u Darcy F: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 jirregola s-sintesi ta '-glutamyl transpeptidase u livelli ta' glutathione fl-astroċiti primarji tal-firien. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M, u Flores-Arce M: Is-supplimentazzjoni ta 'Vitamina D timmodula żingu tad-demm u tat-tessuti, glutathione tal-fwied, u parametri bijokimiċi tad-demm fil-firien dijabetiċi fuq dieta defiċjenti taż-żingu. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R, u Barja P: Effett ta' 1,25(OH)2-vitamina D(3) fuq l-attivazzjoni ta' ċelluli naturali killer: Rwol ta' protein kinase C u kalċju extraċellulari. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY, u Choi I: VDUP1 huwa meħtieġ għall-iżvilupp ta 'ċelloli naturali killer. Immunità 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Awtoreattività taċ-ċelluli NKT: Ċavetta ewlenija evoluzzjonarja tal-omeostasi immuni? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y, u Fowke KR: Ċelloli NKT invarjanti: Regolament u funzjoni waqt infezzjoni virali. PLOS Patoġeni 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mekkaniżmi sottostanti l-effett tal-vitamina D fuq is-sistema immuni. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B, u Gorski J: Dinamika ta 'żvilupp ta' wara l-għażla thymic DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S u Cantorna MT: Ir-riċettur tal-vitamina D huwa meħtieġ għall-iżvilupp taċ-ċelluli iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A, u Borggrefe T: Rwol essenzjali tas-subunità medjatur MED 1 fl-iżvilupp taċ-ċelluli T killer naturali invarjanti. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB u Teyton L: Il-bijoloġija taċ-ċelloli NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS, u Brenner MB: Invariant natural killer T-cells jirrikonoxxu lipid self-antigen indott minn sinjali ta 'periklu mikrobjali. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N, u Maizel AL: Rekwiżiti għall-induzzjoni ta’ regolazzjoni tal-ġeni medjata mill-vitamina D f’B- uman normali. limfoċiti. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM, u LeRoith T: Ċelloli T regolatorji f'infezzjonijiet ta' Arterivirus u Coronavirus: Huma jipproteġu kontra l-mard jew itejbuh? Viruses 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC, u Rowe M: Il-bidla minn infezzjoni moħbija għal produttiva fiċ-ċelluli B infettati bil-virus Epstein-Barr hija assoċjata ma 'sensitizzazzjoni għall-qtil taċ-ċelluli NK. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM, u Wiltrout RH: Il-personalità maqsuma taċ-ċelloli NKT f'mard malinn, awtoimmuni u allerġiku. Immunoterapija 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H, u Taniguchi M: Żvilupp u funzjoni ta’ ċelluli T naturali killer li jipproduċu TH{{ 3}} u TH17-ċitokini. Bijoloġija PLoS 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B, u Al-Shamkhani A: Ċelloli NKT invarjanti jippromwovu risponsi taċ-ċelluli T ċitotossiċi CD8 flimkien billi jinduċu espressjoni CD70 fuq ċelluli dendritiċi . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S u Monneaux F: It-trattament b'Rituximab jegħleb it-tnaqqis taċ-ċelloli regolatorji iNKT f'pazjenti b'artrite rewmatojde. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J, u Cantorna MT: Ir-regolamentazzjoni tal-Vitamina D tal-funzjoni immuni fl-imsaren: Għaliex iċ-ċelluli T għandhom riċetturi tal-vitamina D? Mol Aspetti Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S u Cantorna MT: Tnaqqis epiġenetiku fiċ-ċelloli iNKT wara defiċjenza ta' vitamina D fl-utru fil-ġrieden. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L u Joyce S: IL-15 jirregola l-omeostasi u l-maturazzjoni terminali ta’ Ċelloli NKT. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T, u Schluns K: Trans-preżentazzjoni ta 'IL-15 minn ċelluli epiteljali intestinali tmexxi l-iżvilupp ta' CD8 IELs. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W u Liu Y: Funzjonijiet ġodda ta 'ċelluli B1 murini: Abbiltajiet fagoċitiċi u mikroċidali attivi. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L, u Cao X: Ċelloli dendritiċi regolatorji jipprogrammaw ċelluli B biex jiddifferenzjaw f'ċelluli B regolatorji CD19hiFc IIbhi permezz ta 'IFN- u CD40L. Demm 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL, u Kearney JF: Il-peptide antimikrobiku relatat ma 'Cathelin jirregola b'mod differenzjat il-funzjoni taċ-ċelluli T u B. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K u Hancock RE: Intuwizzjonijiet ġodda dwar il-modulazzjoni tal-cathelicidin tal-immunità adattiva. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S u Lipsky PE: Effetti modulatorji ta' 1,25-Dihydroxyvitamin D3 fuq id-divrenzjar taċ-ċelluli B umani. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A u Worm M: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 tfixkel l-attivazzjoni NF-kB f'ċelluli B naïve tal-bniedem. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G and Abrignani S: Invariant NKT cells sustain risponsi speċifiċi taċ-ċelluli B u memorja. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A, u Karlsson MC: The inflammatory cytokine IL-18 induces self-reactive innate antibody responses regulated by natural killer T -ċelloli. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G u Dellabona P: Follicular helper NKT cells jinduċu rispons limitat taċ-ċelluli B u formazzjoni taċ-ċentru ġerminali fin-nuqqas ta’ CD4( plus ) Għajnuna taċ-ċelluli T. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ, u Singh RR: Regolament omeostatiku ta 'ċelluli B taż-żona marġinali minn ċelluli T naturali killer invarjanti. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ, u Singh RR: Ċelloli NKT invarjanti jinibixxu ċelluli B awtoreattivi b'mod dipendenti fuq il-kuntatt u CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F, u Faveeuw C: Rwol tal-limfoċiti B taż-żona marġinali fl-attivazzjoni taċ-ċelluli NKT invarjanti. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC, u Mauri C: Il-preżentazzjoni tal-lipidi-antiġen minn CD1d flimkien ma 'ċelluli B hija essenzjali għaż-żamma ta' ċelluli T naturali killer invarjanti. Immunità 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S, u Cheetham T: It-titjib tal-istatus ta 'vitamina D ta' adulti b'nuqqas ta 'vitamina D huwa assoċjat ma' funzjoni ossidattiva mitokondrijali mtejba fil-muskoli skeletriċi. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S and Dirksen RT: Sarcoplasmic reticulum-mitochondrial symbiosis: Bi-directional signaling in skeletal muscle. Exercic Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L, u Lindh JD: Vitamina D u infezzjonijiet fil-passaġġ respiratorju: Reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta 'provi kkontrollati randomised. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD, u Andersson J: Supplimentazzjoni ta’ vitamina D3 f’pazjenti b’infezzjonijiet frekwenti tal-apparat respiratorju: Studju ta’ intervent randomised u double-blind . BMJ Miftuħ 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE u Hawrylowicz CM: Vitamina D u mard tal-pulmun. Toraċi 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Decard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R, u Chan A: Vitamina D baxxa u immunoreattività elevata kontra l-virus Epstein-Barr qabel l-ewwel manifestazzjoni klinika ta’ multipli. sklerożi. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P, u Levy M: Livelli baxxi ta 'vitamina D fis-serum u mard infjammatorju rikorrenti tas-sinsla tad-dahar. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL, u Ascherio A: Vitamina D u sklerożi multipla: epidemjoloġija, immunoloġija u ġenetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S u Huitinga I: Espressjoni ta 'riċettur tal-vitamina D u enzimi metabolizzanti f'tessut tal-moħħ affettwat mill-isklerożi multipla. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ, u Duarte AL: 25-Livelli ta' Hydroxyvitamin D3 f'pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku u l-assoċjazzjoni tagħha ma' parametri kliniċi u testijiet tal-laboratorju. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S u Belz GG: Vitamina D għall-prevenzjoni tal-mard? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (bil-Ġermaniż)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS u Trump DL: Vitamina D u kanċer: Aspetti kliniċi. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K u Badenhoop K: Indeboliment attivazzjoni u assoċjazzjoni tal-vitamina D b'aplotipi CYP24A1 f'karċinoma tat-tirojde differenzjata. Tirojde 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A u Sypniewska G: 25 (OH) D3 f'pazjenti b'kanċer tal-ovarji u l-korrelazzjoni tiegħu mas-sopravivenza. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S u Helmii M: L-effett tas-supplimentazzjoni ta’ vitamina D fuq markaturi infjammatorji u emostatiċi u attività tal-mard f’pazjenti b’lupus eritematos sistemiku: Prova randomizzata kkontrollata bi plaċebo. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.